Efficacité de la transfusion de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical pour le traitement de l'AKI sévère : un protocole pour un essai contrôlé randomisé
Nov 23, 2023
ABSTRAIT
IntroductionL'insuffisance rénale aiguë (IRA) est un problème clinique courant et grave associé à une mortalité élevée, de longs séjours à l'hôpital et une consommation élevée de ressources de santé. Environ un quart des survivants de l’AKI développeront une maladie rénale chronique. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont des cellules souches multipotentes possédant des propriétés anti-apoptotiques, immunomodulatrices, antioxydantes et proangiogéniques. Par conséquent, les CSM ont été considérées comme une nouvelle thérapie potentielle pour le traitement de l’AKI. Plusieurs essais cliniques ont été réalisés, mais les résultats ont été incohérents. Cet essai visait à déterminer si les CSM pouvaient améliorer la récupération rénale et la mortalité chez les patients atteints d'IRA sévère.Méthodes et analyseCent sujets souffrant d'AKI sévère participeront à cet essai clinique en aveugle, randomisé, contrôlé par placebo et en parallèle. Les participants seront assignés au hasard pour recevoir deux doses de MSC ou de placebo (solution saline) les jours 0 et 7. Les biomarqueurs urinaires des lésions rénales et de la réparation seront mesurés à l'aide de kits ELISA disponibles dans le commerce. Les principaux critères de jugement sont les modifications des niveaux de fonction rénale au cours des 28 premiers jours suivant la perfusion de MSC.Éthique et diffusionL'étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'hôpital général chinois PLA. Les résultats de l’étude seront diffusés via les canaux publics et scientifiques.Numéro d'enregistrement de l'essaiNCT04194671.
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INTRODUCTION
L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est un problème de santé publique mondial caractérisé par une perte soudaine de la fonction rénale, qui a un impact important sur la morbidité et la mortalité.1–3 Une créatinine sérique plus élevée est associée à un risque accru de mortalité chez les patients atteints d’IRA. Les patients atteints d'IRA sévère, c'est-à-dire ceux dont la créati9 de base a doublé dans les 48 heures ou dont le débit urinaire est inférieur à 0,5 ml/kg/heure pendant plus de 12 heures, sont plus susceptibles de mourir. que les patients présentant une AKI légère.4–6 Divers facteurs, tels que la chirurgie, l’hypoxie, les médicaments, la septicémie, l’inflammation, les traumatismes mécaniques, les interventions par cathéter,7 l’instabilité hémodynamique et les procédures post-transplantation, peuvent provoquer une AKI.8 L’AKI est principalement causée par une lésion d'ischémie-reperfusion (IRI), une infection et des médicaments, l'IRA peut évoluer vers une maladie rénale chronique (IRC) ou même une insuffisance rénale terminale.9 10 Environ 25 % des survivants de l'IRA développeront une IRC. 11 Les effets des traitements contre l'IRA, y compris les traitements symptomatiques et de soutien, restent insuffisants. Par conséquent, il est important de développer une stratégie thérapeutique efficace pour traiter l’AKI sévère.
La pathogenèse de l'AKI comprend une lésion tubulaire aiguë, la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), l'activation de la réponse inflammatoire, l'apoptose des cellules épithéliales tubulaires, l'infiltration de cellules inflammatoires et la libération importante de cytokines proinflammatoires.12–16 Par conséquent, réduire la réponse immunitaire et améliorer le tissu rénal. les dommages sont une approche thérapeutique potentielle pour l’AKI.
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) ont été utilisées dans les thérapies cellulaires pour de nombreuses maladies humaines.17 Les effets thérapeutiques des CSM sont dus aux effets paracrines. Il a été proposé que les CSM aient des propriétés immunomodulatrices, anti-inflammatoires, antioxydantes, anti-apoptotiques et réparatrices.18 19 Les CSM atténuent de manière significative l'IRI aiguë dans un modèle animal.20–25 Par conséquent, l'application clinique des CSM pour le traitement de l'AKI est prometteuse. 17
Plusieurs études cliniques ont été menées (tableau 1).26–29 Les résultats des essais cliniques sur le traitement par MSC pour l'IRA après une chirurgie cardiaque suggèrent que le traitement par MSC prévenait la détérioration de la fonction rénale après une opération cardiaque, réduisait le séjour à l'hôpital et la nécessité d'une réadmission et amélioré les résultats à long terme de la fonction rénale.26 28 Cependant, un autre essai clinique a démontré que la transfusion allogénique de CSM après une chirurgie cardiaque ne diminuait pas le temps nécessaire à la récupération de la fonction rénale.27 Étant donné qu'on ne sait toujours pas si les CSM peuvent améliorer la fonction rénale des patients atteints d'AKI et parce que l'AKI sévère a une mortalité élevée, ces résultats nous ont incité à concevoir un essai clinique randomisé (ECR) pour tester l'innocuité et l'efficacité du traitement MSC pour l'AKI.
MÉTHODES ET ANALYSE Conception de l'étude
Nous avons conçu un essai clinique parallèle, randomisé et contrôlé par placebo, en aveugle, auprès de patients atteints d'IRA sévère ; nous assignerons au hasard les patients pour recevoir soit des MSC à une dose de 1×106 cellules/kg, soit un placebo aux jours 0 et 7. Le nombre total de cellules ne dépassera pas 1×108 par personne . Cette étude monocentrique sera menée dans le département de néphrologie, le premier centre médical, Hôpital général chinois PLA, Institut chinois PLA de néphrologie, Pékin, Chine. Un aperçu de l'étude est présenté dans la figure 1. Tout changement méthodologique dans la conception de l'étude ou la taille de l'échantillon, susceptible d'affecter les résultats de sécurité ou d'efficacité des patients, sera validé par le comité d'éthique avant sa mise en œuvre.
Participants à l'étude
Les participants qui répondent aux critères suivants seront inclus : (1) AKI sévère, défini comme une augmentation de plus de deux fois du taux de créatinine sérique par rapport au taux de créatinine de base dans les 48 heures et/ou un débit urinaire constant.<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
Figure 1 Organigramme de l'efficacité de la transfusion uc-MSC pour les patients atteints d'AKI sévère. AKI, lésion rénale aiguë ; uc MSC, cellule souche mésenchymateuse du cordon ombilical.
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 mg/jour de prednisone ou l'équivalent au cours des 30 derniers jours ; (18) numération plaquettaire<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
Éthique et consentement éclairé
L'essai actuel a été approuvé par le comité d'éthique de l'hôpital général chinois PLA en avril 2019 (numéro de dossier : S2019-067-01). Cette étude est enregistrée sur Clini calTrials.gov. Le consentement éclairé (voir fichier supplémentaire en ligne 1) reçu avant l'inclusion dans l'étude par le médecin enquêteur est requis pour ce type d'étude selon la loi chinoise. Des précautions seront prises pour assurer la confidentialité des informations des participants pendant et après l'étude clinique
Randomisation et assignation secrète
La présente étude sera un ECR parallèle en aveugle avec des patients. Les sujets seront numérotés par ordre chronologique. Une séquence de nombres aléatoires générée par SPSS V.21.0 avant le début de l'étude sera utilisée pour la randomisation des patients. Ces numéros générés seront stockés dans des enveloppes scellées opaques numérotées séquentiellement, et une fois générée, la liste restera inchangée. Des administrateurs de médicaments indépendants stockeront les enveloppes, qui seront cachées aux participants et aux prestataires de soins jusqu'à l'analyse des données. Les patients seront randomisés 1:1 soit dans le groupe de traitement MSC, soit dans le groupe témoin placebo selon le nombre aléatoire qui leur a été attribué.
Intervention
Le recrutement des participants aura lieu dans le service de néphrologie de l'hôpital général chinois PLA. Les enquêteurs expliqueront en détail le protocole de l'étude aux participants potentiels. Si le patient décide de participer à cette étude, il lui sera demandé de signer un formulaire de consentement. L'efficacité et la sécurité des MSC seront comparées entre le groupe de traitement et le groupe témoin. Le groupe témoin ne recevra que 1 00 mL de solution saline normale, tandis que le groupe de traitement recevra des MSC+100 mL de solution saline normale. Les patients des deux groupes recevront un traitement conventionnel tel que recommandé par le médecin traitant selon le guide de pratique clinique KDIGO pour l'AKI, y compris l'élimination des causes réversibles, le maintien d'un environnement interne stable, le soutien nutritionnel, le traitement anti-infectieux, la prévention et traitement des complications, réhydratation et thérapie de remplacement rénal (RRT). Passage 4 MSC du cordon ombilical (uc-MSC) seront utilisés. Ces MSC seront fabriqués par une entreprise certifiée Good Manufacturing Practice en Chine (Regend Therapeutics). Les patients du groupe de traitement recevront deux perfusions intraveineuses à une dose de 1 × 106 cellules/kg aux jours 0 et 7. La dose maximale de CSM par personne ne dépassera pas 1 × 108 cellules. La durée de la perfusion sera supérieure à 30 minutes. Pendant la perfusion, les signes vitaux seront surveillés en permanence. Le moment du traitement sera le plus tôt possible, et idéalement dans les 72 heures suivant un diagnostic clinique d'IRA sévère. Nous attribuerons d'autres médicaments utilisés en continu pour traiter des maladies concomitantes, et leur volume et leur dosage resteront inchangés tout au long de l'intervention thérapeutique. L'administration des médicaments sera enregistrée dans un formulaire de rapport de cas (CRF). Les critères d'arrêt des interventions attribuées pour un participant à l'essai donné étaient les suivants : (1) événements indésirables graves (EIG) ; (2) de graves écarts se sont produits dans la mise en œuvre et (3) la suspension des essais par la China Food and Drug Administration pour une raison quelconque.
Aveuglant
Des poches de perfusion opaques similaires avec des marques différentes et des lignes de perfusion noires seront utilisées pour les deux groupes pour garantir des apparences identiques. Les administrateurs indépendants de médicaments qui reçoivent des informations de groupe sur la base du nombre aléatoire informeront l'infirmière chargée du dosage et les enquêteurs responsables du recrutement des participants de la répartition des groupes. Ensuite, le mélange de médicaments sera préparé et les sacs seront étiquetés A ou B par l'infirmière chargée du dosage dans une pièce séparée. Les participants ne connaîtront pas l'allocation d'intervention et les analystes statistiques. Les enquêteurs et l’équipe clinique qui s’occupe du patient (médecins, infirmières, etc.) ne sont pas aveugles. Les conditions de levée de l'aveugle ne sont autorisées qu'en cas d'urgence médicale.
Résultats de l'étude
Le résultat principal est la différence de la fonction rénale (créatinine) entre les deux groupes (groupe de traitement MSC vs groupe témoin placebo) dans les 28 jours suivant la réception d'un traitement MSC/placebo. Ces mesures de laboratoire ont été analysées au Laboratoire central de chimie clinique de l’hôpital général chinois PLA.
Les critères d'évaluation secondaires sont les suivants : 1. Survie globale dans les 28 jours suivant la réception du traitement MSC/placebo. 2. Survie globale dans les 3 mois suivant le traitement MSC/placebo. 3. Dépendance au RRT dans les 3 mois suivant le traitement MSC/placebo. 4. Récupération rénale complète dans les 3 mois suivant le traitement par MSC/placebo (la récupération complète fait référence à la survie, sans RRT, et la créatinine sérique (SCR) a diminué à pas plus de 1,5 fois le niveau de base. La créatinine de base a été définie comme le valeur de créatinine sérique la plus basse au cours des 3 mois précédant l'inclusion ; si les données ne sont pas disponibles, la valeur de base de la créatinine sérique a été estimée à l'aide de l'équation MDRD en supposant que le DFGe était de 75 mL/min*1,73 m2.). 5. Récupération rénale partielle dans les 3 mois suivant le traitement par MSC (la récupération partielle fait référence à la survie, sans RRT et SCR 1,5 fois supérieur au niveau de base de créatinine). 6. Durée du séjour en soins intensifs et en hospitalisation chez les survivants et ceux décédés dans les 3 mois après avoir reçu un traitement MSC. 7. Événements indésirables dans les 3 mois suivant la réception du traitement MSC.
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