Évolution et progrès des vaccins à ARNm dans le traitement du mélanome : perspectives d'avenir

Abstrait: Les vaccins à ARNm codant pour les antigènes tumoraux peuvent être capables de sensibiliser le système immunitaire de l'hôte contre les cellules cancéreuses, améliorant la présentation de l'antigène et la réponse immunitaire. Depuis l'éclatement de la pandémie de COVID-19, l'intérêt pour les vaccins à ARNm s'est accéléré, car la vaccination contre le virus servait de mesure pour limiter la propagation de la maladie. Étant donné que l'immunothérapie a été la pierre angulaire du traitement du mélanome au cours des dernières décennies, une amélioration supplémentaire de l'immunité innée par des vaccins à ARNm ciblés pourrait être la prochaine réalisation essentielle dans le traitement du mélanome. Les données précliniques provenant de modèles murins de cancer ont déjà fourni des preuves de la capacité des vaccins à ARNm à induire des réponses immunitaires de l'hôte contre le cancer. De plus, des réponses immunitaires spécifiques ont été observées chez des patients atteints de mélanome recevant des vaccins à ARNm, tandis que le récent essai KEYNOTE-942 pourrait établir l'incorporation du vaccin à ARNm-4157/V940 dans l'algorithme de traitement du mélanome, en combinaison avec des inhibition des points de contrôle. Au fur et à mesure que les données existantes sont testées et examinées plus avant, les chercheurs sont déjà de plus en plus enthousiasmés par cette nouvelle voie prometteuse dans le traitement du cancer

Mots clés: ARNm; vaccins; mélanome; cancer; immunothérapie

avantages du supplément de cistanche-Antitumoral

1. Introduction

Depuis que l'ARNm a été découvert et reconnu comme un médiateur de transcription génique indispensable et puissant [1], l'induction artificielle de l'expression de protéines dans des cultures cellulaires et des modèles murins a été largement appliquée dans la recherche sur le cancer [2–4]. Au cours de la décennie 1990-2000, plusieurs tentatives de développement de vaccins anticancéreux à base d'ARNm ont été faites à un niveau préclinique, en utilisant l'expression induite d'antigènes cancéreux établis tels que l'antigène carcinoembryonnaire (CEA) et la glycoprotéine 100 (gp100). [5–7]. Néanmoins, les vaccins à base d'ARNm n'avaient pas été largement intégrés dans la pratique clinique jusqu'à l'éclatement de la pandémie de COVID-19, principalement en raison du manque de moyens scientifiques et techniques adéquats pour rassurer leur effet immunogène ainsi que leur stabilité [8 ,9]. Au cours des dernières décennies, l'expertise concernant la production de vaccins à ARNm a progressivement augmenté, leur permettant finalement de devenir la principale étape de protection contre la récente pandémie [8,9]. En effet, au cours des années 2020-2021, les vaccins à ARNm Pfifizer et Moderna ont été étudiés dans le cadre d'essais cliniques, ont été officiellement approuvés et administrés au public dans le but de limiter la propagation du virus et de réduire la gravité de ses manifestations cliniques chez les personnes infectées. individus [10–12]. Dans ce contexte, l'intérêt scientifique pour les vaccins à ARNm en tant que traitement antinéoplasique a été ravivé. Les vaccins à ARNm interviennent dans la présentation des antigènes, car ils sont incorporés par les cellules dendritiques, qui expriment par conséquent les antigènes cancéreux codés par le vaccin à leur surface, induisant ainsi l'activation des cellules CD8 plus cytotoxiques ainsi que des cellules auxiliaires CD4 plus tout en augmentant la libération de médiateurs inflammatoires [13] . Par conséquent, ils représentent un moyen prometteur de fournir des informations génétiques aux cellules immunitaires sans interférer avec la structure de l'ADN nucléaire ni affecter l'expression des protéines cellulaires de manière permanente, car l'ARNm ne pénètre pas dans le noyau cellulaire, ce qui pourrait induire des mutations dangereuses [8,9,14 ,15]. De plus, l'ARNm peut être transféré sans vecteurs viraux ou plasmidiques, est naturellement dissous par la cellule hôte et est moins coûteux à produire par rapport aux thérapeutiques liées à l'ADN, permettant une administration encore plus sûre et une production à grande échelle [8,9,13, 16,17]. Les vaccins à ARNm peuvent être administrés ex vivo ; les cellules présentatrices d'antigène, telles que les cellules dendritiques, sont isolées du patient, incubées avec le vaccin à ARNm afin d'induire l'expression d'antigènes codés par l'ARNm, et enfin réintroduites dans l'hôte. Une approche alternative consiste en l'administration directe du vaccin à ARNm au patient et nécessite une structure vaccinale sécurisée, rendue possible par l'intégration de complexes cationiques stabilisants tels que la protamine (une protéine alcaline de type résine) et de polymères tels que la polyéthylèneimine [8,9 ,18]. Des avancées technologiques plus récentes ont conduit au développement de nanoparticules lipidiques utilisées comme vecteurs d'ARNm, transportant en toute sécurité l'ARNm dans le cytoplasme, car elles sont à la fois stables et sujettes à l'endocytose, sans interférer avec la fonction de l'ARNm chargé [8,9,18]. Au cours des dernières décennies, le processus de production de vaccins à ARNm a été largement étudié et affiné. La transcription de la molécule d'ARNm impliquée est réalisée in vitro, à partir de la séquence d'ADN codant pour l'antigène ciblé, celui-ci étant incorporé dans un plasmide linéarisé [8,9,18]. Après avoir échappé à la dégradation par les RNases extracellulaires (enzymes décomposant l'ARNm), une fraction de l'ARNm administré pénètre dans le cytoplasme de la cellule ciblée par endocytose, pour être traduite en protéines par la machinerie ribosomique. La protéine résultante peut être soit libérée de manière extracellulaire, soit transportée et exposée sur la surface extracellulaire, attachée aux protéines de classe I ou II du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) [8,9,18]. Comme déjà mentionné, la stabilité est la clé d'une vaccination efficace par ARNm, étant donné la nature fragile de l'ARNm et la vaste présence de RNases extracellulaires. La création d'un vaccin à ARNm robuste peut être réalisée par l'incorporation de 50 et 30 régions non traduites, qui englobent la zone codante, empêchant sa dégradation. Le coiffage par méthylation de la zone 50 et la fixation d'une queue poly (A) (une séquence de plusieurs adénosine monophosphates) à la zone 30 sont tous deux utilisés pour stabiliser davantage la séquence d'ARNm [8,9,18]. Les traitements à base d'ARNm ont un large potentiel ; ils peuvent être appliqués contre les tumeurs malignes, les maladies infectieuses et les allergies. En oncologie, le but de la vaccination par ARNm, quel que soit le mode d'administration ou les séquences codées, est d'amplifier la surveillance immunitaire et de renforcer l'activité du système immunitaire de l'hôte contre les cellules cancéreuses [8,9,16,18]. Les protéines cibles codées par les séquences d'ARNm vaccinales étudiées dans le domaine de l'oncologie appartiennent à l'une des trois principales catégories suivantes : 1. Les néoantigènes ou formes protéiques mutées exclusivement exprimées par la tumeur, en raison d'altérations de l'ADN, d'épissages alternatifs d'ARNm ou de modifications post-transcriptionnelles. Ils sont caractérisés par une immunogénicité élevée et spécifique de la tumeur et peuvent être associés au type de tumeur ou même être des antigènes personnalisés et spécifiques au patient [19]. 2. Les antigènes associés aux tumeurs, qui peuvent être trouvés sur les tissus normaux, leur expression s'écartant quantitativement ou structurellement des modèles normaux, tels que MAGE-A3 (numéro de famille MAGE A3), NY-ESO-1 (New York esophageal squamous cell carcinoma 1), tyrosinase, TPTE (transmembrane phosphatase with tensin homology) et gp100 [20]. 3. Médiateurs inflammatoires, soit des chimiokines excrétées de manière extracellulaire comme l'IL-12 (interleukine-12) et le GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages), soit exprimées sur une surface cellulaire comme le TLR4 (péage -like 4) [21]. L'isolement des protéines et des séquences d'ARNm ci-dessus et la reconnaissance des néoantigènes les plus immunogènes et des altérations d'ADN correspondantes ont permis la création de matrices d'ADN appropriées pouvant être utilisées dans la production de divers vaccins à ARNm, qui peuvent être appliqués à divers types de tumeurs malignes [8,9,16,18,21]. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont des anticorps monoclonaux ciblant des récepteurs spécifiques à la surface des cellules immunitaires ou malignes, inhibant la désactivation des lymphocytes T cytotoxiques hôtes qui peuvent être induits par les cellules tumorales. Ces agents (p. ex., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) ont révolutionné la thérapeutique du cancer depuis 2010, augmentant les probabilités de traitement de divers néoplasmes, induisant des réponses objectives durables et prolongeant considérablement la survie des patients [22]. Plus important encore, l'immunothérapie est devenue le principal traitement pour les patients atteints de néoplasmes non chimiosensibles tels que le mélanome, offrant des options de traitement tolérables et efficaces [22]. Cependant, une fuite immunitaire peut toujours se produire; comme le montrent les données des essais cliniques, 50 % et 64 % des patients atteints de mélanome, même sous la puissante combinaison d'ipilimumab et de nivolumab, connaîtront une progression de la maladie à 1 et 5 ans après le début du traitement, respectivement [23]. Les mécanismes de résistance sous-jacents à l'immunothérapie peuvent être résumés comme suit :

1. Expression réduite des molécules cibles, telles que PD-L1 (programmed death-ligand 1) par les cellules cancéreuses, interférant avec l'efficacité des anticorps anti-PD-1 (programmed cell death protein 1). Les agents anti-PD-1, tels que le nivolumab et le pembrolizumab, sont conçus pour inhiber l'interaction immunosuppressive entre les cellules immunitaires et malignes, qui est médiée par le lien entre la PD-1, exprimée par les lymphocytes T, et la PD -L1, exprimé par les cellules malignes. Par conséquent, une faible expression de PD-L1 a été considérée comme indiquant une résistance primaire [24,25].

herbe de cistanche-Antitumoral

2. Faible charge néo-antigène des cellules malignes. Les néoantigènes sont des antigènes néoplasiques spécifiques, dérivant d'altérations génétiques portées par la tumeur ; plus la charge mutationnelle tumorale est élevée, plus la variété d'antigènes altérés présentés à la surface des cellules cancéreuses est grande. Ces antigènes cancéreux modifiés sont reconnus comme étrangers par le système immunitaire de l'hôte, améliorant l'infiltration immunitaire et la cytotoxicité. Les tumeurs porteuses de néoantigènes limités peuvent dépasser la surveillance immunitaire et être moins sensibles aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire [26,27].

3. Immunosuppression. Il a été constaté que les cellules cancéreuses, mais aussi les cellules dérivées de la myéloïde, les cellules du stroma tumoral et les CD4 plus les lymphocytes T régulateurs, peuvent entraîner l'inactivation des cellules immunitaires en favorisant l'excrétion de cytokines suppressives telles que l'IL-10 (interleukine{{ 4}}) et d'autres médiateurs chimiques tels que le TGF-bêta (facteur de croissance tumoral bêta), qui inhibent l'infiltration et l'amplification des cellules immunitaires et la production de cytokines inflammatoires [28–30]. Dans ce contexte, la vaccination par ARNm aspire à devenir un complément précieux aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, inversant les voies de résistance (Figure 1). Les antigènes cruciaux pour la stimulation du système immunitaire (y compris les néo-antigènes spécifiques au patient ou au type de tumeur et les antigènes associés à la tumeur) codés par les vaccins à ARNm peuvent être exprimés sur la surface cellulaire des cellules présentatrices d'antigène, facilitant la reconnaissance des nids tumoraux par le système immunitaire de l'hôte. système, quelle que soit la production tumorale innée de néoantigènes ou l'expression de PD-L1 [8,9,16]. En parallèle, les vaccins à ARNm codant pour des molécules associées à l'activation immunitaire, telles que l'IL-12, l'IFN (interféron-alpha), le GM-CSF et le TLR4, pourraient être en mesure de contrebalancer la suppression immunitaire induite par les cellules cancéreuses en restaurant l'activité des cellules immunitaires et la production de médiateurs inflammatoires [8,9,16]. En effet, dans une expérience récemment publiée, un vaccin à ARNm codant pour l'IL-12 à chaîne unique (fusion des sous-unités IL-12p40 et IL12p35), l'IFN-, le GM-CSF et l'IL{{39 }}sushi (fusion d'IL-15 au domaine sushi du récepteur IL-15), a réussi à surmonter la résistance au traitement anti-PD-1 dans un modèle murin d'adénocarcinome du côlon, induisant une tumeur diminution et prolongation de la survie des souris traitées [31]. Par la suite, la co-administration de vaccins à ARNm et d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires est devenue une future stratégie thérapeutique intrigante [8,9,16]. L'immunothérapie ciblée a été appliquée avec succès au mélanome, une tumeur ayant une relation bien établie avec le système immunitaire [32]. Cependant, le mélanome métastatique reste une maladie mortelle pour une partie importante des patients, imposant la nécessité de poursuivre les recherches pour un traitement décisif. La vaccination par ARNm immunogène pourrait devenir la prochaine étape importante vers cet objectif. Dans la présente revue, nous tentons de décrire les données précliniques et cliniques récentes concernant les vaccins à ARNm dans le traitement du mélanome, ainsi que les perspectives d'avenir et les applications potentielles.

Figure 1. Représentation schématique de l'interaction du vaccin ARNm avec le système immunitaire, visant à améliorer l'immunothérapie au point de contrôle immunitaire. TMB : charge mutationnelle tumorale, ICI : inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

2. Preuve préclinique

Les vaccins à ARNm ont été évalués dans des modèles précliniques de cancer murin dans diverses expériences (tableau 1). Il a été démontré que la stabilisation par des nanoparticules de phosphate de calcium lipidique (LCP) améliore l'efficacité d'un vaccin à ARNm codant pour la gp100 et la protéine 2 liée à la tyrosinase (TRP-2) qui a été administré à des modèles de mélanome murin B16F10 immunocompétents. La vaccination induit un rétrécissement tumoral important, tout en prolongeant la survie des souris traitées [33].

Tableau 1. Vaccins à ARNm dans le traitement du mélanome : données précliniques.

En 2018, Wang et al. [34] ont rapporté une transfection in vitro réussie de cellules dendritiques par un vaccin à base de LCP contenant de l'ARNm codant pour la protéine 2 liée à la tyrosinase (TRP-2) et de l'ARN silencieux (siRNA) ciblant l'expression de PD-L1. Le TRP-2 est une protéine médiant la synthèse de mélanine dans les mélanocytes et il a été rapporté qu'il confère une résistance aux cellules de mélanome contre les agents endommageant l'ADN lorsqu'il est surexprimé [38]. Lorsque les modèles de mélanome murin ont été directement vaccinés, la génération de lymphocytes CD8 plus T dans les ganglions lymphatiques, la masse tumorale et la rate a augmenté par rapport aux animaux non traités. La réaction spécifique des lymphocytes T au TRP -2 a été améliorée, tandis que l'expression de PD-L1 (mort programmée - ligand 1) a été efficacement renversée. La croissance tumorale a été significativement retardée chez les animaux traités, ainsi que la croissance des ganglions lymphatiques cancéreux. Fait intéressant, la vaccination par la combinaison d'ARNm et d'ARNsi codant pour le TRP -2- s'est avérée retarder davantage la croissance tumorale par rapport à la co-administration d'un vaccin à ARNm TRP-2 et d'un anti-PD{{22} } (protéine de mort cellulaire programmée 1) anticorps monoclonal. Il a également été noté que les formations de LCP semblaient favoriser la maturation des cellules dendritiques, via une libération accrue de calcium intracellulaire. Un autre vaccin à ARNm à base de LCP, codant également pour le TRP -2, a réussi à infiltrer les cellules présentatrices d'antigène (APC) par phagocytose, induisant une activation vigoureuse des lymphocytes T et favorisant la signalisation et l'inflammation médiées par le récepteur de type péage 4 (TLR4). libération de cytokines lorsqu'elles sont injectées par voie sous-cutanée dans des modèles murins de mélanome. En conséquence, la croissance tumorale a été considérablement retardée chez les souris vaccinées par rapport aux témoins non traités [35]. Il a été démontré que l'injection intratumorale d'un vaccin combiné contenant des oligodésoxynucléotides CpG synthétiques modifiés au phosphorothioate (CpG-ODN) améliore la réponse immunitaire et l'ARNm codant pour des néoantigènes spécifiques du mélanome dans des modèles murins syngéniques, inhibant la croissance du mélanome tout en favorisant l'infiltration immunitaire tumorale par CD4 plus et CD8 plus les lymphocytes [36]. Dans une expérience récemment publiée, l'ARNm codant pour le TRP -2 et l'ovalbumine, une protéine de blanc d'œuf dont il a été démontré qu'elle améliore la reconnaissance des néoantigènes par les lymphocytes cytotoxiques [39], délivrée aux ganglions lymphatiques de modèles murins de mélanome syngénique, a réussi à favoriser une réponse cellulaire cytotoxique par les lymphocytes CD8 plus T. En parallèle, en association avec un inhibiteur anti-PD-1, des réponses complètes ont été observées chez 40 % des souris traitées. Il a été démontré que la vaccination entraînait une mémoire immunitaire à long terme lors de tentatives de rechallenge, où la croissance tumorale métastatique était inhibée chez les animaux vaccinés [37].

cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire

3. Preuve clinique

Des vaccins à ARNm ont été administrés à des patients atteints de mélanome avancé dans le cadre de plusieurs essais cliniques de phase I/II (Tableau 2). Dès 2006, un vaccin constitué de cellules dendritiques autologues dérivées de monocytes, chargées ex vivo d'ARNm tumoral autologue, a été injecté par voie intranodale ou intradermique chez 22 patients atteints de mélanome malin. Une réaction immunitaire spécifique au vaccin, caractérisée par l'expansion des lymphocytes T et la production d'interféron, a en effet été observée chez neuf patients sur 19, évalués par les tests de prolifération des cellules T/interféron-ELISPOT, ainsi que chez 8/18 évaluables par réaction d'hypersensibilité retardée. [40]. L'administration intradermique ou intranodale a induit une réponse immunitaire chez 70 % (7/10) et 25 % (3/12) des patients traités, respectivement [40]. Plus tard [41], des réponses immunitaires spécifiques des lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus contre les néo-antigènes codés par l'ARNm du vaccin ont été rapportées chez neuf des répondeurs ; les lymphocytes T des patients isolés après la vaccination ont pu produire divers clones de lymphocytes T réagissant spécifiquement aux cellules dendritiques, tandis qu'une grande variété de récepteurs de lymphocytes T reflétant le spectre néo-antigène du vaccin ont été notés. L'administration intradermique directe d'ARNm stabilisés à la protamine codant pour les antigènes de mélanome (Melan-A, Tyrosinase, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin) à 21 patients atteints de mélanome métastatique [42] a été bien tolérée, n'induisant aucun effet indésirable de grade 3 ou supérieur. De manière marquée, la circulation des cellules suppressives régulatrices et myéloïdes était limitée chez les patients vaccinés. Une réaction immunitaire spécifique des lymphocytes T contre les antigènes vaccinaux a été notée chez deux des quatre patients évaluables, et une réponse complète a été observée chez un des sept patients atteints d'une maladie mesurable.

Tableau 2. Vaccins à ARNm dans le traitement du mélanome : Données cliniques.

Le vaccin à ARNm TriMix, consistant en un ARNm codant pour le ligand CD40 (protéine de surface des cellules T auxiliaires, médiant une réaction spécifique à l'antigène), un récepteur de type péage constitutivement actif (antigène de surface cellulaire hématopoïétique et non hématopoïétique médiant la reconnaissance des antigènes exogènes et endogènes), et Le CD70 (antigène de point de contrôle immunitaire des tumeurs) a été testé dans divers essais. Dans une étude pilote [43], des cellules dendritiques électroporées TriMix autologues ont été transfectées par un ARNm codant pour l'antigène associé au mélanome (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase ou gp100), conjugué à un signal HLA de classe II. Des cellules dendritiques transfectées ont été administrées en toute sécurité à 35 patients atteints de mélanome inopérable de stade III/IV, mais aucune réponse objective selon les critères RECIST n'a été observée. Après administration supplémentaire d'IFN- -2b, 1/17 patients évaluables ont présenté une réponse partielle, tandis que 5/17 ont présenté une maladie stable. Des biopsies cutanées réalisées chez 21 patients après une quatrième injection de TriMix-DCs ont montré une infiltration de lymphocytes T spécifiques des néoantigènes vaccinaux chez 12 d'entre eux. Notamment, il a été démontré que la vaccination autologue avec des TriMix-DC décongelées avec des antigènes associés au mélanome (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase, gp100) induisait l'expansion des lymphocytes T dirigés contre les néoantigènes vaccinaux, présents à la fois dans les échantillons de sang périphérique de 11 /14 et dans les biopsies cutanées chez 12/14 des patients traités évaluables [44]. Parmi 14 patients évaluables, deux réponses objectives complètes et une réponse partielle ont été notées, avec 4 autres patients sur 14 montrant une stabilisation de la maladie. La SSP et la SG variaient de 1,8 à 51 mois et de 6,4 à 51 mois, respectivement ; mais aucune association robuste entre le résultat clinique et la réponse immunologique n'a été observée dans l'étude [44]. Il a été rapporté que la vaccination TriMix induisait des réponses immunitaires évaluables chez 4/10 patients atteints de mélanome à un stade avancé recevant un régime à forte dose, et chez 3/9 patients recevant un régime à faible dose, dans ASCO 2019 [47].

Superman herbes cistanche-Antitumoral

Le même vaccin TriMix-DC-MEL, basé sur l'ARNm codant pour quatre antigènes associés au mélanome (tyrosinase, gp100, MAGE-A3 et MAGE-C2), a également été associé à l'administration d'ipilimumab dans 30 cas avancés patients atteints de mélanome [46]. Les taux de survie globale et sans progression à cinq ans rapportés étaient de 28 % et 18 % respectivement. L'évaluation de la réponse immunitaire par la récupération des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et l'évaluation de l'enrichissement en antigène vaccinal du mélanome étaient réalisables pour 15/30 patients (4/15, 4/15 et 2/15 avec CR, PR et SD, respectivement). Une réponse immunitaire au vaccin a été notée chez 12 patients sur 15 et était significativement associée à des réponses cliniques objectives, étant plus robuste chez les patients présentant des réponses partielles et complètes par rapport aux patients présentant une maladie stable ou évolutive. Notamment, la survie globale s'est avérée être liée au pourcentage d'activation des lymphocytes CD8 plus T chez les répondeurs immunitaires [46]. La vaccination avec des cellules dendritiques autologues chargées d'ARNm codant pour des antigènes spécifiques du mélanome (MAGE-A1, -A3, -C2, tyrosinase, MelanA/MART-1 ou gp100) et une séquence de ciblage HLA de classe II, a ont également été évalués chez 30 patients réséqués atteints d'un mélanome de stade III/IV [45]. La médiane de survie sans rechute signalée était de près de deux ans (22 mois ; IC à 95 % : 12 à 32 mois). Au moment de la publication, douze patients étaient décédés et le taux de survie global à quatre ans était de 70 %. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte. Dans une tentative d'élargir le spectre des néo-antigènes associés au mélanome appliqué aux vaccins à ARNm, Ping et al. [48] ​​ont comparé 471 échantillons de tissus de mélanome à 812 échantillons de peau normale. Un total de cinq antigènes tumoraux potentiellement ciblables ont été identifiés (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); une expression élevée de l'antigène était associée à une OS et à une SSM prolongées, ainsi qu'à une infiltration tumorale plus élevée par les cellules présentatrices d'antigène. L'expression robuste de ces cinq antigènes par les cellules cancéreuses était associée à une infiltration immunitaire tumorale plus robuste et à une amélioration de la survie globale des patients, tandis que des niveaux d'expression plus faibles et une durée de survie plus courte étaient associés à des mélanomes immunogéniquement "froids". De telles études observationnelles pourraient contribuer à la reconnaissance d'antigènes hautement immunogènes, qui pourraient servir de base à la construction de nouveaux vaccins à ARNm. Actuellement, la vaccination par ARNm est en cours d'évaluation dans six essais cliniques sur le mélanome, qui présentent déjà des résultats prometteurs [49, 50]. KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], un essai ouvert de phase IIb en cours, a déjà montré des résultats particulièrement encourageants concernant le traitement adjuvant. Dans cette étude, une combinaison d'un vaccin à ARNm personnalisé codant pour 20 néoantigènes mutés différents et de l'inhibiteur anti-PD-1 pembrolizumab a été administrée à des patients atteints d'un mélanome de stade III/IV complètement réséqué, par rapport à un traitement par pembrolizumab en monothérapie. Selon un récent communiqué de presse de la société productrice [51], les patients recevant un traitement adjuvant par pembrolizumab associé au vaccin ARNm-4157/V940 semblent avoir un risque de rechute de la maladie ou de décès de 44 % inférieur à celui des patients sous traitement pembrolizumab en monothérapie (HR=0.56, IC à 95 %, 0.31–1.08 ; valeur de p unilatérale=0.0266). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés à un taux de 14,4 % et 10 %, respectivement dans le bras pembrolizumab en association et en monothérapie [51]. Réfléchissant à l'enthousiasme des chercheurs concernant les premiers résultats de KEYNOTE-942, le professeur Georgina Long du Melanoma Institute of Australia a déclaré que cet essai pourrait générer un "moment de pénicilline" en ce qui concerne le traitement du mélanome [52]. En outre, un essai de phase III est également prévu afin d'être lancé comme prochaine étape [53]. L'innocuité et la tolérabilité du vaccin à ARNm BNT111, qui code quatre antigènes de mélanome : NY-ESO-1, tyrosinase, MAGE-A3 et TPTE, sont en cours d'évaluation dans un essai de phase I (NCT02410733). Ce même vaccin est co-administré avec un autre inhibiteur de la PD-1, le cemiplimab, dans un essai comparatif de phase II à trois bras (NCT04526899) ​​[50]. Les chercheurs tenteront de comparer la monothérapie avec le vaccin BNT111 ou le cémiplimab à l'association des deux agents, comme traitement de deuxième ligne contre le mélanome réfractaire aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et non résécable [50]. Un essai de phase I du Memorial Sloan Kettering Cancer Center évalue actuellement l'administration de cellules dendritiques humaines autologues de type Langerhans, électroporées avec un vaccin à ARNm codant pour le TRP -2, à des patients atteints de mélanome de stade IIB à IV, après un traitement chirurgical approprié (NCT01456104) [50]. Un vaccin autologue à ARNm basé sur gp100, tyrosinase, PRAME, MAGE-A3, IDO et d'autres mutations tumorales, chargé sur des cellules dendritiques, doit être administré à des patients atteints de mélanome uvéal, en association avec un traitement conventionnel, dans un essai de phase I ( NCT04335890) [33]. Par ailleurs, un essai ouvert de phase I (NCT05264974) [50], dont le recrutement des patients est prévu pour 2023, vise à explorer la tolérance d'un vaccin à nanoparticules d'ARNm de tumeur autologue chez des patients atteints d'un mélanome de stade IIIB à IV, après une rechute de la maladie malgré un traitement adjuvant. immunothérapie. L'étude devrait être achevée en 2027 [50].

4. Conclusions et perspectives d'avenir

avantages du supplément de cistanche-comment renforcer le système immunitaire

Cliquez ici pour voir les produits Cistanche Enhance Immunity

【Demandez plus】 E-mail :cindy.xue@wecistanche.com / Whats App : 0086 18599088692 / Wechat : 18599088692

Pendant la pandémie de COVID-19, les vaccins à ARNm ont été rigoureusement étudiés, révélant le potentiel de cette technologie de pointe pour innover dans le traitement du mélanome. Les expériences sur des modèles animaux et les essais cliniques ont montré des résultats prometteurs, établissant une base solide pour une recherche plus systématique dans les années à venir. L'essai KEYNOTE-942 en particulier, associant un vaccin à ARNm à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, aspire à réaliser la prochaine percée décisive dans le traitement du mélanome. Les critères d'évaluation importants pour les futures recherches en laboratoire et cliniques portant sur les traitements anticancéreux à base d'ARNm comprendraient idéalement :

1. Identification de protéines hautement immunogènes, soit des chimiokines, soit des antigènes tumoraux, qui permettront une stimulation plus efficace et spécifique du système immunitaire, sans affecter les cellules normales.

2. Développement de l'expertise en matière de connaissances et d'infrastructures pour produire des vaccins à ARNm plus stables capables d'échapper à la dégradation précoce, d'être administrés en toute sécurité, d'être produits en temps opportun et d'être distribués à grande échelle.

3. Tolérabilité des combinaisons possibles de la vaccination par ARNm avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et même une chimiothérapie ou une radiothérapie ; mais aussi leur efficacité en termes de réponse objective, de prévention de la rechute ou de la progression de la maladie, de la survie globale et de la qualité de vie des patients.

4. Bénéfice clinique des vaccinations à base d'ARNm dans le cadre d'un traitement métastatique, adjuvant et néoadjuvant, ainsi que dans le traitement de première ou de deuxième ligne et au-delà.

Comme les questions ci-dessus restent sans réponse, les médecins praticiens doivent être conscients des études de recrutement afin d'informer les patients, en leur offrant la possibilité d'être inscrits et de recevoir des médicaments basés sur la technologie actuelle.

Les références

1. Brenner, S.; Jacob, F.; Meselson, M. Un intermédiaire instable transportant des informations des gènes aux ribosomes pour la synthèse des protéines. Nature 1961, 190, 576–581. [Référence croisée] [PubMed]

2. Wolff, JA ; Malone, RW ; Williams, P.; Chong, W.; Acsadi, G.; Jani, A.; Felgner, PL Transfert direct de gène dans le muscle de la souris in vivo. Sciences 1990, 247 Pt 1, 1465–1468. [Référence croisée]

3. Baklaushev, vice-président ; Kilpeläinen, A.; Petkov, S.; Abakumov, MA; Grinenko, NF; Yusubalieva, directeur général ; Latanova, AA; Gubsky, IL ; Zabozlaev, FG; Starodubova, ES ; et coll. L'expression de la luciférase permet l'imagerie par bioluminescence mais impose des limites au modèle de souris orthotopique (4T1) du cancer du sein. Sci. Rep. 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. Jenkins, DE ; Hornig, YS ; Oei, Y.; Dusich, J.; Purchio, T. Lignées cellulaires bioluminescentes de cancer du sein humain qui permettent une détection in vivo rapide et sensible des tumeurs mammaires et des métastases multiples chez les souris immunodéficientes. Cancer du sein Rés. 2005, 7, R444–R454. [Référence croisée] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio, AF; Wright, M.; Sumerel, L.; brochet, MJ; Johanning, F.; Benjamin, R.; Lu, D.; Curiel, DT Caractérisation d'un vecteur vaccinal polynucléotidique à ARN messager. Cancer Rés. 1995, 55, 1397–1400.

6. Zhou, WZ; Hoon, DS ; Huang, Sask.; Fujii, S.; Hashimoto, K.; Morishita, R.; Kaneda, Y. Vaccin contre le mélanome à ARN : Induction de l'immunité antitumorale par immunisation à l'ARNm de la glycoprotéine humaine 100. Hum. Gène Ther. 1999, 10, 2719-2724. [Référence croisée]

7. Boczkowski, D. ; Nair, Sask.; Snyder, D.; Gilboa, E. Les cellules dendritiques pulsées avec de l'ARN sont de puissantes cellules présentatrices d'antigène in vitro et in vivo. J. Exp. Méd. 1996, 184, 465-472. [Référence croisée]

8. Sahin, U. ; Kariko, K.; Türeci, Ö. Thérapeutique à base d'ARNm - Développement d'une nouvelle classe de médicaments. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 759–780. [Référence croisée]

9. Pardi, N. ; Hogan, MJ; Porteur, FW ; Weissman, D. vaccins à ARNm—Une nouvelle ère en vaccinologie. Nat. Rev. Drug Discov. 2018, 17, 261–279. [Référence croisée]

10. Polack, FP ; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, éd. ; Zerbini, C.; et coll. Sécurité et efficacité du vaccin BNT162b2 ARNm COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [Référence croisée]

11. Shroff, RT ; Chalasani, P.; Seuil.; Pennington, D.; Bizarre, G. ; Schoenle, MV; Peyton, KL; Uhrlaub, JL; Ripperger, TJ ; Jergovic, M.; et coll. Réponses immunitaires à deux et trois doses du vaccin à ARNm BNT162b2 chez des adultes atteints de tumeurs solides. Nat. Méd. 2021, 27, 2002–2011. [Référence croisée]

12. Jackson, LA ; Anderson, EJ; Rouphaël, NG ; Roberts, CP ; Makhene, M.; Coler, RN ; McCullough, député ; Chappell, JD; Denison, M. ; Stevens, LJ; et coll. Rapport préliminaire sur un vaccin à ARNm contre le SRAS-CoV2d. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1920-1931. [Référence croisée]

13. Iavarone, C. ; O'hagan, DT ; Yu, D.; Delahaye, NF ; Ulmer, JB Mécanisme d'action des vaccins à base d'ARNm. Expert Rev. Vaccins 2017, 16, 871–881. [Référence croisée]

14. Tomba'cz, I. ; Weissman, D.; Pardi, N. Vaccination avec ARN messager : Une alternative prometteuse à la vaccination par ADN. Méthodes Mol. Biol. 2021, 2197, 13–31.

15. Miao, L. ; Zhang, Y.; Huang, L. vaccin à ARNm pour l'immunothérapie contre le cancer. Mol. Cancer 2021, 20, 41. [CrossRef]

16. Barbier, AJ; Jiang, AY; Zhang, P.; Wooster, R.; Anderson, DG Les progrès cliniques des vaccins à ARNm et des immunothérapies. Nat. Biotechnol. 2022, 40, 840–854. [Référence croisée] [PubMed]

17. Van Nuffel, AM ; Wilgenhof, S.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Surmonter la restriction HLA dans les essais cliniques : surveillance immunitaire de la thérapie DC chargée d'ARNm. Oncoimmunologie 2012, 1, 1392–1394. [Référence croisée]

18. Xu, S.; Yang, K.; Li, R.; Zhang, L. mRNA Vaccine Era-Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582. [Référence croisée] [PubMed]

19. Xie, N.; Shen, G.; Gao, W.; Huang, Z.; Huang, C.; Fu, L. Neoantigens : cibles prometteuses pour le traitement du cancer. Transduct de signal. Cible Ther. 2023, 8, 9. [Référence]

20. Liu, CC ; Yang, H.; Zhang, R.; Zhao, JJ; Hao, DJ Les antigènes associés aux tumeurs et leurs applications anticancéreuses. EUR. J. Cancer Care 2017, 26, e12446. [Référence croisée] [PubMed]

21. Cosentino, M. ; Marino, F. Comprendre la pharmacologie des vaccins à ARNm COVID-19 : jouer aux dés avec le pic ? Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S. ; Yuan, R.; Engleman, EG Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Cancer: Impact clinique et mécanismes de réponse et de résistance. Anne. Rév. Pathol. 2021, 16, 223–249. [Référence croisée] [PubMed]

23. Larkin, J.; Chiarion-Sileni, V.; Gonzalez, R.; Grob, JJ; Rutkowski, P.; Laos, CD ; Cowey, CL; Schadendorf, D.; Wagstaff, J.; Dummer, R.; et coll. Survie à cinq ans avec nivolumab et ipilimumab combinés dans le mélanome avancé. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 1535-1546. [Référence croisée] [PubMed]

24. Patel, SP ; Kurzrock, R. Expression PD-L1 en tant que biomarqueur prédictif dans l'immunothérapie contre le cancer. Mol. Cancer Ther. 2015, 14, 847–856. [Référence croisée]

25. Fundytus, A. ; Booth, CM ; Tannock, IF Jusqu'où pouvez-vous descendre ? Expression de PD-L1 en tant que biomarqueur dans les essais d'immunothérapie contre le cancer. Anne. Oncol. 2021, 32, 833–836. [CrossRef] 26. Jardim, DL ; Goodman, A.; de Melo Gagliato, D.; Kurzrock, R. Les défis de la charge mutationnelle tumorale en tant que biomarqueur d'immunothérapie. Cellule cancéreuse 2021, 39, 154–173. [Référence croisée]

27. Chan, TA ; Yarchoan, M.; Jaffee, E.; Swanton, C.; Quezada, SA ; Stenzinger, A.; Peters, S. Développement de la charge de mutation tumorale en tant que biomarqueur d'immunothérapie : Utilité pour la clinique d'oncologie. Anne. Oncol. 2019, 30, 44–56. [Référence croisée]

28. Long, H. ; Jia, Q.; Wang, L.; Fang, W.; Wang, Z.; Jiang, T.; Zhou, F.; Jin, Z.; Huang, J.; Zhou, L.; et coll. Les cellules myéloïdes différenciées des précurseurs érythroïdes induites par la tumeur médient l'immunosuppression et réduisent l'efficacité du traitement anti-PD-1/PD-L1. Cellule cancéreuse 2022, 40, 674–693.e7. [Référence croisée]

29. Garcia Garcia, juge en chef ; Huang, Y.; Fuentes, NR; Turner, MC ; Monberg, ME; Lin, D.; Nguyen, ND ; Fujimoto, TN ; Zhao, J.; Lee, JJ; et coll. Stromal HIF2 Régule La Suppression Immunitaire Dans Le Microenvironnement Du Cancer Du Pancréas. Gastroentérologie 2022, 162, 2018–2031. [Référence croisée]

30. Wu, Y. ; Yi, M.; Niu, M.; Mei, Q. ; Wu, K. Cellules suppressives dérivées de myéloïdes : une cible émergente pour l'immunothérapie anticancéreuse. Mol. Cancer 2022, 21, 184. [CrossRef]

31. Bernardo, M.; Tolstykh, T.; Zhang, YA ; Bangari, DS ; Cao, H.; Salut, KA ; Lee, JS; Malkova, NV ; Malley, K.; Marquez, E.; et coll. Un modèle expérimental de résistance anti-PD-1 présente une activation des voies TGFß et Notch et est sensible à l'immunothérapie locale par ARNm. Oncoimmunology 2021, 10, 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. Tucci, M.; Passarelli, A.; Mannavola, F.; Felici, C.; Stucci, LS; Cives, M.; Silvestris, F. Évasion du système immunitaire comme caractéristique de la progression du mélanome : le rôle des cellules dendritiques. Devant. Oncol. 2019, 9, 1148. [Référence croisée] [PubMed]

33. Oberli, MA; Reichmuth, AM; Dorkin, JR; Mitchell, MJ; Fenton, OS ; Jaklenec, A.; Anderson, DG ; Langer, R.; Blankschtein, D. Livraison d'ARNm assistée par nanoparticules lipidiques pour une immunothérapie puissante contre le cancer. Nano Lett. 2017, 17, 1326-1335. [Référence croisée] [PubMed]

34. Wang, Y. ; Zhang, L.; Xu, Z.; Miao, L.; Huang, L. Le vaccin à ARNm avec blocage du point de contrôle spécifique à l'antigène induit une réponse immunitaire améliorée contre le mélanome établi. Mol. Là. 2018, 26, 420–434. [Référence croisée]

35. Zhang, H. ; Vous, X. ; Wang, X.; Cui, L.; Wang, Z.; Xu, F.; Li, M.; Yang, Z.; Liu, J.; Huang, P.; et coll. L'administration d'un vaccin à ARNm avec un matériau de type lipidique potentialise l'efficacité antitumorale grâce à la signalisation du récepteur de type Toll 4. Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis 2021, 118, e2005191118. [Référence croisée]

36. Li, Q. ; Ren, J.; Liu, W.; Jiang, G.; Hu, R. L'oligodésoxynucléotide CpG développé pour activer les réponses immunitaires des primates favorise les effets antitumoraux en combinaison avec un vaccin contre le cancer à ARNm à base de néoantigène. Drogues Dés. Dév. Là. 2021, 15, 3953–3963. [Référence croisée]

37. Chen, J. ; Oui, Z. ; Huang, C.; Qiu, M.; Chanson, D. ; Li, Y.; Xu, Q. L'administration ciblant les ganglions lymphatiques médiés par des nanoparticules lipidiques d'un vaccin contre le cancer à ARNm provoque une réponse robuste des lymphocytes CD8 plus T. Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis 2022, 119, e2207841119. [Référence croisée] [PubMed]

38. Chu, W. ; Pak, BJ; Bani, MR ; Kapoor, M.; Lu, SJ; Tamir, A.; Kerbel, RS ; Ben-David, Y. Protéine 2 liée à la tyrosinase en tant que médiateur de la résistance spécifique du mélanome au cis-diamminedichloroplatinum (II): implications thérapeutiques. Oncogène 2000, 19, 395–402. [Référence croisée]

39. Lui, M. ; Huang, L.; Hou, X.; Zhong, C.; Bachir, ZA ; Lan, M.; Chen, R.; Gao, F. Administration efficace d'ovalbumine à l'aide d'une nouvelle plate-forme micellaire multifonctionnelle pour l'immunothérapie ciblée du mélanome. Int. J.Pharm. 2019, 560, 1–10. [Référence croisée]

40. Kyte, JA ; Mu, L.; Aamdal, S.; Kvalheim, G.; Dueland, S.; Hauser, M.; Gullestad, HP; Ryder, T.; Lislerud, K.; Hammerstad, H.; et coll. Essai de phase I/II de traitement du mélanome avec des cellules dendritiques transfectées avec de l'ARNm tumoral autologue. Cancer Gène Ther. 2006, 13, 905–918. [Référence croisée]

41. Kyte, JA ; Kvalheim, G.; Lislerud, K.; Thor Straten, P.; Dueland, S.; Aamdal, S.; Gaudernack, réponses des cellules G. T chez les patients atteints de mélanome après vaccination avec des cellules dendritiques transfectées par l'ARNm de la tumeur. Cancer Immunol. Immunautre. 2007, 56, 659–675. [Référence croisée]

42. Weide, B. ; Pascolo, S.; Scheel, B.; Derhovanessian, E.; Pflflugfelder, A.; Eigentler, TK; Pawelec, G.; Hoerr, je.; Rammensee, HG; Garbe, C. Injection directe d'ARNm protégé par la protamine : Résultats d'un essai de vaccination de phase 1/2 chez des patients atteints de mélanome métastatique. J. Immunother. 2009, 32, 498–507. [Référence croisée] [PubMed]

43. Wilgenhof, S.; Van Nuffel, AM ; Corthals, J.; Heirman, C.; Tuyaerts, S.; Benteyn, D.; De Coninck, A.; Van Riet, I.; Verfaillie, G.; Vandeloo, J.; et coll. Vaccination thérapeutique avec un vaccin autologue sur cellules dendritiques électroporées à ARNm chez les patients atteints de mélanome avancé. J. Immunother. 2011, 34, 448–456. [Référence croisée] [PubMed]

44. Benteyn, D. ; Van Nuffel, AM ; Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Herman, C.; Neyns, B.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Caractérisation des réponses des lymphocytes T CD8 plus dans le sang périphérique et les sites d'injection cutanée des patients atteints de mélanome traités avec des cellules dendritiques autologues électroporées par ARNm (TriMixDC-MEL). Biomed Res Int. 2013, 2013, 976383. [Référence croisée]

45. Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Van Nuffel, AM ; Benteyn, D.; Heirman, C.; Bonehill, A.; Thielemans, K.; Neyns, B. Résultat clinique à long terme des patients atteints de mélanome traités par thérapie cellulaire dendritique électroporée par ARN messager après résection complète des métastases. Cancer Immunol. Immunautre. 2015, 64, 381–388. [Référence croisée] [PubMed]

46. ​​De Keersmaecker, B. ; Claerhout, S.; Carrasco, J.; Bar, je.; Corthals, J.; Wilgenhof, S.; Neyns, B.; Thielemans, K. TriMix et vaccination par électroporation de cellules dendritiques par ARNm d'antigène tumoral plus ipilimumab : lien entre l'activation des lymphocytes T et les réponses cliniques dans le mélanome avancé. J. Immunother. Cancer 2020, 8, e000329. [Référence croisée]

47. Arance Fernández, AM ; Baurain, J.-F. ; Vulsteke, C.; Rutten, A.; Soria, A.; Carrasco, J.; Neyns, B.; De Keersmaecker, B.; Van Assche, T.; Lindmark, B. Une étude de phase I (E011-MEL) sur l'immunothérapie par ARNm à base de TriMix (ECI-006) chez des patients atteints de mélanome réséqué : analyse de l'innocuité et de l'immunogénicité. J.Clin. Oncol. 2019, 37, 2641. [Référence croisée]

48. Ping, H. ; Yu, W.; Gong, X.; Tong, X.; Lin, C.; Chen, Z.; Cai, C.; Guo, K.; Ke, H. Analyse des antigènes tumoraux du mélanome et des sous-types immunitaires pour le développement d'un vaccin à ARNm. Enquête Nouveaux médicaments 2022, 40, 1173–1184. [Référence croisée]

49. Lorentzen, CL; Haanen, JB; Moi aussi.; Svane, IM Progrès cliniques et essais en cours sur les vaccins à ARNm pour le traitement du cancer. Lancette Oncol. 2022, 23, e450–e458. [Référence croisée]

50. ClinicalTrials.gov. Disponible en ligne : https://www.clinicaltrials.gov/ (consulté le 10 janvier 2023).

51. Moderna et Merck annoncent l'ARNm-4157/V940, un vaccin anticancéreux expérimental personnalisé à base d'ARNm, en association avec KEYTRUDA® (Pembrolizumab), qui a atteint le critère principal d'efficacité dans l'essai de phase 2b KEYNOTE-942. Disponible en ligne : https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna cancer-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-effificacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (consulté le 13 décembre 2022).

52. Percée dans les vaccins à ARNm contre le mélanome. Disponible en ligne : https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (consulté le 10 janvier 2023).

53. Vaccin à ARNm Plus KEYTRUDA® Améliorer la survie au mélanome. Disponible en ligne : https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (consulté le 10 janvier 2023).