Neutrophiles dans Mycobacterium Tuberculosis

Abstrait:

Mycobacterium tuberculosis (M. tb) continue d'être l'une des principales causes de mortalité dans les pays en développement. Le vaccin BCG pour promouvoir l'immunité contre M. tb est largement utilisé dans les pays en développement et uniquement dans des circonstances spécifiques aux États-Unis. Cependant, la littérature actuelle rapporte des données équivoques sur l'efficacité du vaccin BCG. Essentiels dans leur rôle dans la réponse immunitaire innée, les neutrophiles sont l'un des premiers intervenants aux agents pathogènes infectieux tels que M. tb. Les neutrophiles favorisent une clairance efficace de M. tb par des processus tels que la phagocytose et la sécrétion de granules destructeurs. Au cours de la réponse immunitaire adaptative, les neutrophiles modulent la communication avec les lymphocytes pour favoriser une forte réponse pro-inflammatoire et pour assurer le confinement de M. tb par la production de granulomes. Dans cette revue, nous visons à mettre en évidence et à résumer le rôle des neutrophiles au cours d'une infection à M. tb. De plus, les auteurs soulignent la nécessité de mener davantage d'études sur une vaccination efficace contre M. tb.

La relation entre la tuberculose et l'immunité est complexe. Chez les personnes en bonne santé, Mycobacterium tuberculosis (TB) interagit avec le système immunitaire de la personne mais est généralement contenu harmonieusement dans les poumons. La tuberculose ne peut infecter et causer la maladie que lorsque le système immunitaire est affaibli. Par conséquent, le système immunitaire de l'organisme joue un rôle vital dans le contrôle de la tuberculose.

Les personnes dont le système immunitaire est affaibli sont plus sensibles à la tuberculose. En d'autres termes, le système immunitaire du patient est faible et incontrôlable pour la tuberculose. Ces personnes comprennent celles qui sont infectées par le VIH, celles qui suivent un traitement immunosuppresseur ou celles qui souffrent de malnutrition. De plus, les personnes âgées et celles qui n'ont pas été vaccinées contre la tuberculose sont également plus sensibles à l'infection tuberculeuse.

Une fois infecté, le système immunitaire du patient se remet en marche. La réponse immunitaire peut aider à contrôler et à tuer la tuberculose, mais une infection chronique à long terme peut entraîner de la fatigue et des dommages au système immunitaire, ce qui peut entraîner une exacerbation de la maladie et de mauvais résultats.

En conclusion, la relation entre la tuberculose et l'immunité est interdépendante. Les gens ont besoin d'un système immunitaire sain pour prévenir l'infection tuberculeuse et contrôler la tuberculose, mais ils ont également besoin de l'aide du système immunitaire pour traiter l'infection. Par conséquent, le renforcement du système immunitaire est d'une grande importance pour la prévention et le traitement de la tuberculose. De ce point de vue, nous devons faire attention à l'amélioration de l'immunité dans notre vie quotidienne. Cistanche a un effet significatif sur l'amélioration de l'immunité. La cendre de viande contient une variété de composants biologiquement actifs, tels que les polysaccharides, les champignons Erji, le Huangli, etc. Ces ingrédients peuvent stimuler diverses cellules du système immunitaire et augmenter leur activité immunitaire.

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Mots clés:

neutrophiles; tuberculose; infection; Mycobacterium tuberculosis; système immunitaire.

1. Introduction

À l'échelle mondiale, Mycobacterium tuberculosis (M. tb) infecte plus de 10 millions de personnes par an. En tant que 13e cause de décès et deuxième tueur infectieux en 2021, M. tb porte un lourd fardeau malgré la découverte du bacille en 1882 et l'utilisation du vaccin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) à partir de 1921 [1,2 ]. M. tb entraîne une élimination asymptomatique de l'agent pathogène, une infection clinique de gravité variable ou une infection tuberculeuse latente (ITBL), cette dernière étant plus courante. L'infection tuberculeuse clinique peut provoquer des symptômes de malaise, de toux, de douleur thoracique, d'hémoptysie et de fièvre, alors que l'ITL est généralement asymptomatique [3]. L'ITL survient lorsque le corps se protège en limitant la réplication, la propagation et l'apport d'oxygène de l'agent pathogène [4].

Les plus grands dangers du LBTI résident dans la réactivation de la tuberculose active et la propagation silencieuse subséquente [5]. Un état immunodéprimé peut induire une liquéfaction du cas dans le granulome et une réplication bactérienne, favorisant ainsi la formation de cavités et la propagation intrapulmonaire de M. tb [6]. Il existe un risque accru de réactivation de M. tb chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli, comme celles atteintes du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et du diabète sucré (DM) [7,8]. Il convient de noter que la quantité de neutrophiles présents est diminuée dans ces infections chroniques [9,10]. Les neutrophiles constituent la plus grande quantité de globules blancs dans le corps humain et sont des éléments importants du système de défense de l'organisme contre M. tb. Dans le processus d'inflammation aiguë, les neutrophiles remplissent plusieurs fonctions spécialisées, notamment la chimiotaxie, la phagocytose, la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et la production de pièges extracellulaires de neutrophiles [11].

Cependant, le rôle des neutrophiles dans l'infection tuberculeuse active par rapport au LBTI est très controversé et contradictoire. La cytokine IL-17 est particulièrement importante pour le recrutement des neutrophiles dans les poumons. Les souris avec signalisation IL-17R assommée ont montré un retard significatif dans le recrutement des neutrophiles dans l'espace alvéolaire, suivi d'une diminution de la survie contre la provocation bactérienne [12]. Récemment, il a été démontré qu'un nouveau vaccin appelé M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) protège les souris contre la provocation par M. tb, via une réponse médiée par les neutrophiles de cellules Th1 et Th17 spécifiques [13]. Il a été démontré qu'un autre vaccin contenant des adjuvants à base de nanoémulsion (NE) administrés avec des antigènes immunodominants spécifiques de M. tb (vaccin NE-TB) induisait de puissantes réponses des lymphocytes T IL -17 muqueux. Ici, nous soulignons le rôle critique et nuancé des neutrophiles dans l'infection à M. tb pour souligner la nécessité de poursuivre les recherches sur ces cellules immunitaires dans des vaccins supplémentaires.

2. Pathogenèse de la tuberculose

L'infection à M. tb se produit par inhalation de noyaux de gouttelettes aérosolisées contenant des bacilles viables qui voyagent dans les voies respiratoires avant de se localiser finalement dans les alvéoles pulmonaires [14]. Les noyaux de gouttelettes chargés de mycobactéries peuvent rester en suspension dans l'air pendant plusieurs heures après qu'un patient atteint de tuberculose pulmonaire active tousse, éternue, parle ou chante [4,15]. Après s'être installée dans les alvéoles pulmonaires, M. tb peut se répliquer de manière intracellulaire et voyager dans tout le corps par le biais du sang et de la lymphe pour infecter d'autres systèmes organiques. Dans les 2 à 8 semaines suivant l'infection initiale, des cellules immunitaires spécialisées agissent pour phagocyter les bacilles pathogènes. Si les défenses de l'hôte ne sont pas capables d'éliminer complètement les bacilles, mais contiennent les bacilles de sorte que des symptômes cliniques minimes se manifestent, alors un patient est classé comme ayant une LTBI [5,16]. Si les cellules immunitaires ne parviennent pas à éliminer ou à contenir les bacilles, cela permet la croissance et l'induction de symptômes cliniques. Moins de 10 % des personnes infectées développent une tuberculose primaire ou active accompagnée de symptômes cliniques [5].

Les granulomes, la structure pathologique la plus étroitement associée à la tuberculose, servent de réservoir d'infection [16]. M. tb peut résider dans ces structures pendant des décennies et évoluer vers une tuberculose active à tout moment [17]. En plus d'utiliser les granulomes comme abri protecteur, les mycobactéries disposent d'une variété d'autres méthodes pour échapper aux défenses du système immunitaire. Ceux-ci incluent l'inhibition de la maturation et de l'acidification des phagolysosomes et l'inhibition de l'apoptose et de l'autophagie [18,19]. Une fois l'agent pathogène internalisé dans un phagosome, le système de sécrétion ESX-1 joue un rôle majeur dans la pathogenèse de l'infection tuberculeuse active en facilitant la délivrance de produits bactériens dans le cytoplasme des macrophages [20].

3. Rôle des neutrophiles dans la réponse immunitaire

Les neutrophiles sont produits dans la moelle osseuse à partir de cellules souches hématopoïétiques qui suivent la différenciation de la lignée myéloïde. Leur différenciation est contrôlée par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). Les neutrophiles sont retenus dans la moelle osseuse par la liaison de CXCL12, un ligand exprimé par les cellules ostéoblastes, à CXCR4, un récepteur des neutrophiles. Le G-CSF régule négativement CXCL12 et CXCR4. À mesure que les neutrophiles approchent de la maturation, CXCR4 est régulé négativement tandis que CXCR2 et TLR4 sont régulés positivement. Les TLR conservés jouent un rôle clé dans la reconnaissance et la résistance de l'hôte à M. tb, l'expression de TLR4 et TLR2 dans les neutrophiles étant significativement augmentée chez les patients tuberculeux [21]. Pour sortir de la moelle osseuse, les cellules endothéliales du système vasculaire expriment le ligand CXCL8 pour se lier à CXCR2 pour une mobilisation dans la circulation sanguine [22]. CXCL8 est également sécrété par les macrophages activés lors de l'infection à M. tb, ce qui est essentiel pour le recrutement des neutrophiles [23]. L'expression des neutrophiles CXCR2 est également augmentée chez les patients tuberculeux et, ensemble, ces facteurs servent à réguler positivement la mobilisation des neutrophiles dans l'infection à M. tb [24].

Les neutrophiles sont les granulocytes les plus abondants, comprenant 50 à 70 % de tous les leucocytes en circulation, et les premiers intervenants du système immunitaire inné en cas d'infection. L'augmentation de l'interleukine -1 circulante (IL-1), libérée par les macrophages lors d'une infection à M. tb et d'autres états inflammatoires, peut stimuler la production de neutrophiles via l'axe IL-17-G-CSF [25]. Les neutrophiles possèdent deux mécanismes principaux de clairance des agents pathogènes : la phagocytose pour la destruction intracellulaire de l'agent pathogène et la dégranulation pour la destruction extracellulaire [26]. Les neutrophiles utilisent la NADPH oxydase pour produire des espèces réactives de l'oxygène (ROS) à l'intérieur de leur phagosome pour la destruction des agents pathogènes, ainsi que des ROS extracellulaires en réponse aux agonistes solubles [27]. La dégranulation suit une libération étroitement contrôlée de 4 grands types de granules : primaires ou azurophiles, secondaires ou spécifiques, tertiaires ou gélatinase et sécrétoires.

Les granules primaires contiennent de la myéloperoxydase (MPO), de la cathepsine G, de l'élastase, de la protéinase 3 et de la défensine, responsables de l'éradication des agents pathogènes. Les défensines présentent une activité anti-mycobactérienne et ont été étudiées comme une option thérapeutique alternative pour le traitement de la tuberculose [28]. Les granules secondaires contiennent de la lactoferrine, responsable de la séquestration du fer, du cuivre et des protéines pour réduire la croissance des agents pathogènes. Les granules tertiaires contiennent des protéines de gélatinase, telles que la métalloprotéinase matricielle-8 (MMP-8), capables d'un large éventail de fonctions, y compris l'activation de l'IL-1B. Enfin, les grains de sécrétion contiennent de l'albumine et des cytokines [29,30]. Tan et al. ont démontré comment la phagocytose des neutrophiles apoptotiques par les macrophages au cours d'une infection active à M. tb entraînait la destruction de M. tb intracellulaire par le trafic du contenu des granules. Cette découverte représente un pont de défense entre les neutrophiles et les macrophages en réponse à une infection intracellulaire par M. tb [31].

Les neutrophiles sont également capables de participer à la réponse immunitaire adaptative. Ils peuvent contribuer à l'activation et à la survie des cellules B par la production de facteurs d'activation des cellules B de cytokines (BAFF) et d'un ligand induisant la prolifération (APRIL). Les neutrophiles peuvent également servir de modulateurs anti- et pro-inflammatoires pour les lymphocytes T. L'arginase-1, présente dans les granules primaires, ainsi que la libération de ROS, peut diminuer l'activation et la prolifération des lymphocytes T. Ils peuvent également servir de cellules présentatrices d'antigène en régulant à la hausse leurs niveaux de CMH-II lors de la stimulation IFN-gamma, ainsi que des molécules costimulatrices, pour induire la différenciation Th1 et Th17 [29,30]. Les cellules Th1 sécrètent de l'IFN-gamma qui régule à la hausse la réponse des macrophages pour contrôler l'infection à M. tb, tandis que les cellules Th17 induisent une inflammation neutrophile et des lésions tissulaires, servant de médiateur de la pathologie de M. tb [32]. Les neutrophiles jouent un rôle crucial dans l'activation et l'expression des réponses immunitaires adaptatives.

La localisation des neutrophiles dans les tissus est importante pour leur fonction. Un mécanisme par lequel les neutrophiles sont localisés est le vieillissement. À mesure que les neutrophiles vieillissent, ils expriment une plus grande abondance de CXCR4. Chez l'homme, il existe un grand pool de neutrophiles âgés dans la lumière vasculaire et l'espace interstitiel des poumons, que l'on pense être retenus par le mécanisme dépendant du CXCR4- [22]. De même, d'autres sous-populations de neutrophiles trouvent leur chemin vers des régions spécifiques du corps, telles que CCR7 et l'intégrine LFA -1 exprimant des neutrophiles dirigés vers les ganglions lymphatiques [22].

Fait intéressant, une sous-population de neutrophiles, le phénotype CD49dhi CXCR4hi VEGFR1, est attirée par le tissu hypoxique et peut représenter un mécanisme par lequel les neutrophiles sont attirés par le granulome hypoxique de la tuberculose [22,25,33]. Bien que les neutrophiles aient été initialement rejetés comme ayant un rôle dans la tuberculose chronique en raison de leur courte durée de vie, les preuves suggèrent qu'ils jouent un rôle clé dans la formation de granulomes dans la tuberculose chronique [33,34]. Il est prouvé que la durée de vie des neutrophiles est augmentée dans des conditions hypoxiques, et potentialise même les conditions hypoxiques en tant que boucle de rétroaction positive via leur consommation d'oxygène [25]. Un résumé du rôle des neutrophiles est représenté ci-dessous dans la figure 1. D'autres preuves du rôle des neutrophiles dans l'infection tuberculeuse aiguë et chronique seront présentées plus en détail dans les prochaines sections.

Il existe des preuves que les neutrophiles peuvent être spécifiquement amorcés par le microbiote et les agents pathogènes [22,26]. Les neutrophiles sont fortement activés par l'infection à M. tb. Ils constituent le principal type de cellules immunitaires dans les cavités des patients atteints de tuberculose pulmonaire, associés à la destruction de la matrice extracellulaire médiée par les MMP8- et à la formation de cavités. En plus de contribuer à la pathogenèse de la tuberculose, MMP8 est également associée à la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET). Les NET sont libérées par un processus appelé NETosis sous la forme d'une combinaison d'ADN, d'histones et de protéases granulaires antimicrobiennes libérées pour piéger M. tb et seront discutées plus en détail ultérieurement [35,36].

4. Neutrophiles et pièges extracellulaires

Lors de la stimulation par des états physiologiques, des modèles moléculaires associés à des dommages ou des modèles moléculaires associés à des pathogènes microbiens, les neutrophiles subissent une NETosis pour libérer des NET. Les NET sont un conglomérat de brins d'ADN décondensés, d'histones et de peptides et protéines antimicrobiens, y compris des constituants granulaires tels que la myéloperoxydase et l'élastase. Les NET fonctionnent pour favoriser la clairance des agents pathogènes en favorisant la phagocytose par les macrophages, piégent les agents pathogènes extracellulaires pour prévenir la propagation de l'infection et ont été impliqués dans les troubles inflammatoires aigus et chroniques et la pathogenèse microbienne, à savoir la pathogenèse de M. tb [26,34,36].

La formation des NET commence par la production d'oxydants par les neutrophiles qui conduit à la dégranulation de l'enveloppe nucléaire et à la libération d'ADN dans la cellule. Deux enzymes sont responsables de la régulation de la dégranulation et de la recondensation de l'ADN, la peptidyl arginine déiminase de type IV (PAD4) et l'élastase des neutrophiles. PAD4 facilite la conversion des chaînes latérales d'arginine chargées positivement en chaînes latérales neutres sur les histones par le processus de citrullination. La citrullination décondense la chromatine pour faciliter la libération de l'ADN. L'ADN sert alors d'échafaudage chargé négativement pour que les composants NET, tels que les histones et les protéases, se lient via une charge électrostatique. Alors qu'on pensait initialement qu'elles nécessitaient une lyse pour la NETosis, des études ont montré que les NET pouvaient être libérées par transport vésiculaire [29].

M. tb est capable de stimuler la synthèse de NET [35]. François et al. ont démontré que la protéine SAT-6, sécrétée par M. tb au début de l'infection, induit la production de NETs [37]. De plus, Dang et al. ont identifié un facteur extracellulaire de M. tb, la sphingomyélinase Rvo888, qui est capable d'induire la formation de NET et d'augmenter la capacité de colonisation de M. smegmatis recombinant dans les poumons de souris [38]. Van de Meer et al. ont révélé que les patients atteints de tuberculose active présentaient des taux plasmatiques élevés de nucléosomes et d'élastase, biomarqueurs de la formation de TNE, par rapport aux participants en bonne santé [39]. Des taux sériques élevés d'histone H3 citrullinée, un autre biomarqueur NET, sont associés à la cavitation pulmonaire et à de mauvais résultats thérapeutiques [40].

En tant que telle, la production de NET peut servir de méthode pour surveiller la gravité de la tuberculose, car la gravité de l'infection tuberculeuse est positivement corrélée avec les niveaux plasmatiques de NET des patients tuberculeux [41]. Brayan et al. ont constaté que les TNE induites par M. tb contenaient Hsp72, une protéine qui peut déclencher la libération de cytokines par les macrophages, et pourrait jouer un rôle dans l'interaction entre les neutrophiles et les macrophages pendant la phase aiguë de l'infection à M. tb [42]. Moreira Teixeira et al. ont révélé que la signalisation de l'interféron de type 1 (IFN-1) induit une NETose pulmonaire et favorise la croissance mycobactérienne [40]. Ils ont également montré que la NETosis induite par l'IFN -1- est associée à la gravité de l'infection chez les souris sensibles à la tuberculose.

Les preuves montrent que bien que M. tb ait induit la formation de NET et capturé avec succès M. tb, les NET et les neutrophiles étaient incapables de tuer M. tb. Il est suggéré que les NET peuvent capturer M. tb en raison de l'attraction électrostatique de la couche externe chargée négativement et dense aux électrons de M. TB vers la structure NET chargée positivement [34]. Il a été suggéré que les NET fournissent une base pour la réplication de M. tb qui favorise la croissance de la cavitation. Comme le granulome dans la tuberculose est un environnement hypoxique, il est important de comprendre le rôle de la NETosis une fois la formation du granulome terminée. Ong et al. ont constaté que dans des conditions hypoxiques, la formation de NET, l'apoptose des neutrophiles et la nécrose des neutrophiles étaient toutes inhibées, tandis que la sécrétion de composants NET tels que MMP9 et l'élastase était augmentée. Alors que les TNE jouent un rôle dans la cavitation et la sévérité de l'infection, ils semblent jouer un rôle moins important au stade granulome de l'infection [33].

Récemment, Su et al. ont révélé qu'une sous-population de neutrophiles appelée granulocytes de faible densité (LDG) liés à la tuberculose libère des niveaux anormalement élevés de TNE. Le niveau élevé de NET produit pendant l'infection à M. tb a déclenché un passage des granulocytes de densité normale (NDG) à davantage de LDG, alors que l'inhibition de la libération de NET a empêché leur conversion. De plus, ils ont montré que la réduction de la production de ROS diminuait également de manière significative la conversion des NDG en LDG [43]. Cela fournit la preuve que M. tb peut induire un passage des NDG aux LDG via la voie des ROS, augmentant ainsi la production de NET. Deng et al. ont en outre révélé que les LDG sont associés à la gravité de l'infection tuberculeuse [44]. Rao et al. ont constaté que les LDG peuvent inhiber la production d'interféron gamma dans les cellules T, diminuant à la fois l'efficacité du test T-SPOT TB utilisé pour la détection de M. tb et modulant la réponse des macrophages [45]. Le rôle exact que jouent les LDG dans l'infection tuberculeuse nécessite une enquête plus approfondie.

5. Neutrophiles au stade aigu de M. tb

Les neutrophiles sont le principal type cellulaire au cours des infections tuberculeuses actives, et les premiers phagocytes sont recrutés du système vasculaire pulmonaire vers l'interstitium pulmonaire par chimiotaxie initiée par les macrophages alvéolaires [46,47]. Comme mentionné précédemment, la cytokine IL-17 est connue pour recruter des neutrophiles dans les voies respiratoires [48,49]. Des mécanismes tels que la phagocytose, la dégranulation, la formation de ROS et la libération de NET sont utilisés par les neutrophiles pour combattre M. tb. Les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules tueuses naturelles, les fibroblastes, les lymphocytes T CD4 et les lymphocytes T CD8 cytotoxiques sont également recrutés sur le site de l'infection via la sécrétion de cytokines, conduisant à un confinement supplémentaire de la bactérie [47].

Les neutrophiles sont un élément essentiel de la réponse à une infection tuberculeuse précoce, comme l'ont établi de nombreuses études animales. Par exemple, Sugawara et al. ont découvert que la neutrophilie induite par les lipopolysaccharides (LPS) empêchait l'infection précoce par M. tb chez les rats. Si la neutrophilie était induite 10 jours après l'infection aérienne par M. tb, les neutrophiles n'étaient pas capables d'empêcher le développement de l'infection [50]. Cela met en évidence que la présence de neutrophiles semble avoir un impact significatif dans la lutte contre l'infection.

Une autre étude de Pedrosa et al. ont constaté que l'épuisement des neutrophiles au cours de la première semaine d'infection exacerbe la prolifération de M. tb chez la souris, en particulier dans le foie, la rate et les poumons. Plutôt que d'éliminer directement M. tb, il a été suggéré que la nature protectrice du neutrophile était médiée par un mécanisme non phagocytaire, éventuellement immunomodulateur, qui affectait la production d'IFN-gamma [51]. Yang et al. ont mené une étude sur les neutrophiles dans l'infection mycobactérienne en utilisant une lignée transgénique de poisson zèbre avec des neutrophiles marqués par fluorescence. Initialement, on a découvert que les neutrophiles étaient recrutés dans les granulomes par des signaux provenant de macrophages infectés et mourants. Ensuite, les neutrophiles phagocytaient les macrophages infectés et tuaient leurs mycobactéries phagocytées via des mécanismes oxydatifs [52]. Cette étude montre non seulement le rôle des neutrophiles dans l'infection mycobactérienne aiguë, mais corrobore également la suggestion de Petrosa et al. que ces cellules immunitaires participent indirectement à l'élimination des mycobactéries.

6. Neutrophiles dans les phases latentes de l'infection à M. tb

Le rôle complet des neutrophiles dans le développement et le maintien de l'infection à M. tb n'a pas été bien caractérisé, en comparaison avec d'autres types de cellules immunitaires telles que les macrophages et les cellules CD4 plus T. Les neutrophiles jouent un rôle complexe tout au long des différentes phases de l'infection à M. tb, allant de la protection à la pathologie. La formation de granulomes, avec son environnement appauvri en oxygène, est une caractéristique déterminante de la tuberculose [4]. Plus précisément, Barry et al. définissent un granulome comme une structure organisée composée de neutrophiles, de lymphocytes, de macrophages et parfois de fibroblastes, souvent à centre nécrotique [53]. Les granulomes peuvent être présents à la fois dans les infections tuberculeuses actives et latentes. La formation d'un granulome seul est insuffisant pour éradiquer l'infection. Au lieu de cela, le bon fonctionnement d'un granulome détermine le résultat de l'infection [54]. En ce qui concerne l'ITL, les granulomes servent de réservoir pour la réactivation. L'hypoxie initie l'angiogenèse nécessaire à la formation des granulomes [33]. Nous examinons ici des études récentes concernant le rôle des neutrophiles dans ces granulomes hypoxiques.

Comme discuté précédemment, les neutrophiles sont des éléments essentiels du système immunitaire. Il est reconnu que les neutrophiles sont présents dans les granulomes et contribuent à leur formation [46]. La phagocytose neutrophile est importante contre M. tb pour produire une réponse pro-inflammatoire et recruter plus de cellules immunitaires. Par conséquent, l'élimination rapide des neutrophiles usés est tout aussi importante. Ils doivent être régulés par l'apoptose et la compensation par les macrophages pour éviter la lyse nécrotique des tissus environnants [55]. Il a été constaté que les neutrophiles contribuent au milieu des cytokines dans les granulomes et expriment des cytokines dans plus de microenvironnements de granulomes que les cellules T [56]. Ainsi, cela met en évidence le rôle important des neutrophiles en tant que cellules immunorégulatrices dans la LTBI. L'opinion générale est que les neutrophiles jouent un rôle protecteur dans les granulomes précoces en éliminant M. tb, mais un rôle pathologique dans les granulomes tardifs en endommageant les tissus environnants.

La réponse des neutrophiles à l'hypoxie dans les granulomes a été davantage étudiée ces dernières années. Ong et al. ont montré que l'environnement hypoxique des granulomes exacerbe l'immunopathologie dépendante des neutrophiles dans l'infection tuberculeuse. En réponse à des conditions hypoxiques, il a été constaté que les neutrophiles augmentaient la sécrétion d'enzymes telles que les neutrophiles MMP-8, MMP-9 et l'élastase pour entraîner la destruction de la matrice [33]. Cela confirme en outre une étude antérieure qui a révélé que l'hypoxie augmente l'expression de la collagénase des neutrophiles pour détruire le tissu pulmonaire [57]. On a constaté que l'hypoxie augmentait la durée de vie des neutrophiles, les espèces azotées réactives, la sécrétion de protéases et la destruction du collagène et de l'élastine. En revanche, l'hypoxie diminue l'apoptose [58–60]. Ceci est préjudiciable en prolongeant la réponse inflammatoire produite par les neutrophiles, ce qui peut encore aggraver les lésions tissulaires [61].

Des études sur des animaux et sur du sang total suggèrent une corrélation positive entre la gravité de la tuberculose et l'abondance des neutrophiles. Par exemple, la déplétion des neutrophiles dans les modèles de souris a réduit la pathologie pulmonaire et la charge bactérienne au cours de l'infection tuberculeuse [62,63]. Les sites d'entrée de M. tb, la progression de l'infection et la charge infectieuse peuvent entraîner différents effets des neutrophiles. L'abondance de neutrophiles augmente dans les poumons à mesure que la tuberculose progresse et entraîne une pathologie plus grave chez les cobayes, les souris et les modèles de macaques [56, 64, 65]. Cette découverte est également étayée par des échantillons de sang total [66]. En revanche, des études ont également montré un rôle protecteur des neutrophiles lors d'une infection à M. tb, en particulier dans le sang. Les neutrophiles ont limité la croissance de M. tb dans le sang total humain ex vivo [67]. Dans l'ensemble, les neutrophiles jouent un rôle dans la progression de l'infection tuberculeuse, le pronostic dépendant de la viabilité des neutrophiles, de la gravité de l'infection et de la localisation de l'infection (pulmonaire ou systémique). Le phénomène du « cheval de Troie », où les mycobactéries utilisent les neutrophiles à leur avantage, que ce soit comme nutriments ou comme abri, a été envisagé [62, 64, 68, 69].

Cela peut être le cas plus fréquemment dans les infections plus graves, en particulier lorsque les neutrophiles n'ont pas été correctement éliminés par les macrophages. En somme, les neutrophiles sont une partie importante de la réponse immunitaire à M. tb. Au début de l'infection, la phagocytose rapide, la dégranulation et les ROS agissent pour combattre l'agent pathogène. Une infection ultérieure, due à une hypoxie et/ou à une élimination insuffisante, est corrélée à de mauvais résultats d'infection et à une pathologie plus grave. Étant donné que les neutrophiles sont le type de cellules immunitaires prédominant présent chez les patients atteints de tuberculose active et sont présents dans l'ITL, il est essentiel de comprendre leurs rôles et leur évolution tout au long de l'infection pour développer des traitements actuels contre M. tb. Le rôle des neutrophiles pendant l'activité et l'ITL est résumé dans la figure 2 ci-dessous.

7. Utiliser les neutrophiles pour de bon : développement de vaccins

L'éradication efficace de M. tb a échoué. Actuellement, le vaccin bacille CalmetteGuérin (BCG) est le seul vaccin antituberculeux homologué. Le BCG est un vaccin vivant atténué couramment utilisé pour prévenir la méningite tuberculeuse chez les enfants des pays en développement. Aux États-Unis, le vaccin n'est administré que dans des circonstances spécifiques, telles que les enfants qui ont un test cutané à la tuberculine (TCT) négatif et qui sont continuellement exposés à des adultes qui ne sont pas traités ou sont traités de manière inefficace contre l'infection tuberculeuse ou qui ont une résistance à l'isoniazide et à la rifampicine. . En outre, les agents de santé dans les milieux où un pourcentage élevé de patients tuberculeux sont infectés par des souches de M. tb résistantes à l'isoniazide et à la rifampicine sont considérés comme recevant la vaccination par le BCG [70]. Cependant, ce vaccin n'est généralement pas recommandé aux États-Unis en raison de son efficacité limitée chez l'adulte et de sa capacité à produire une réaction faussement positive au TCT [68].

La voie naturelle de l'infection tuberculeuse passe par la surface muqueuse, mais aucun vaccin antituberculeux muqueux ne fait actuellement l'objet d'essais cliniques. Ahmed et al. discuter de l'utilisation d'un vaccin plus efficace administré par voie muqueuse. Le vaccin NE-TB a induit de puissantes réponses cellulaires IL-17 muqueuses pour protéger contre l'infection à M. tb et, lorsqu'il est administré avec le BCG, il a diminué la gravité de l'infection [71]. L'exigence de la signalisation IL-17R pour le recrutement des neutrophiles, la défense de l'hôte et l'expression du G-CSF souligne l'importance de cette voie contre l'infection à M. tb [12].

Il a été démontré qu'un autre vaccin appelé M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) protège les souris contre la provocation par M. tb, grâce à une réponse médiée par les neutrophiles de cellules Th1 et Th17 spécifiques. Comparativement au BCG, la mc2-CMX induit une réponse humorale et cellulaire supérieure chez les souris exposées à M. tb [13]. Trentin et al. ont étudié l'effet de la déplétion des neutrophiles sur la réponse immunitaire chez des souris vaccinées avec mc2- CMX. Les souris dont les neutrophiles étaient épuisés pendant la vaccination, lorsqu'elles ont été provoquées par M. tb, n'ont pas montré d'augmentation de la réponse Th1 et Th17 observée parmi les groupes suffisamment neutrophiles. Cela suggère que l'absence de neutrophiles pendant la vaccination mc2-CMX chez les souris C57BL/6 réduit la protection et entraîne l'absence d'une réponse de rappel Th1 et Th17. Cette étude souligne que les neutrophiles sont importants pour l'induction d'une réponse spécifique CMX Th1- contre M. tb, en raison de leur relation avec les cellules Th1 et Th17 [72]. Étant donné que les neutrophiles sont le type de globules blancs le plus courant et qu'ils ont joué un rôle dans l'invocation d'une réponse immunitaire accrue chez les souris vaccinées avec mc2-CMX par rapport à la stratégie vaccinale actuelle, cela souligne la nécessité de poursuivre les recherches dirigées vers la fonction des neutrophiles dans d'autres vaccins.

8. Conclusion

M. tb continue de peser sur la santé et l'économie des pays en développement. Le besoin de pratiques préventives efficaces est essentiel pour réduire l'incidence et la prévalence des cas dans le monde. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur les vaccins émergents pour établir l'efficacité de la promotion d'une réponse médiée par les neutrophiles de cellules Th1 et Th17 spécifiques chez l'hôte. En tant que globule blanc le plus abondant, les neutrophiles jouent un rôle vital dans la réponse immunitaire à M. tb. Au cours d'une infection active, les neutrophiles migrent de la circulation sanguine par chimiotaxie pour déployer divers moyens de libérer M. tb de l'hôte. Celles-ci comprennent la phagocytose, la production de ROS et la dégranulation d'enzymes destructrices pour accentuer la clairance de M. tb. De plus, les neutrophiles recrutent des macrophages, des cellules NK et des cellules B et T par la sécrétion de cytokines. Au cours de l'ITL, les neutrophiles contiennent de manière cruciale M. tb par la production de granulomes pour empêcher une propagation ultérieure. Comme de nouvelles recherches sur M. tb. évolue, l'augmentation de la réponse immunitaire robuste par les neutrophiles peut constituer une piste prometteuse à étudier.

Contributions d'auteur:

Conceptualisation, VV, CAA, IG, KHN et AP ; rédaction—préparation du brouillon original, CAA, IG, KHN et AP ; rédaction—révision et édition, CAA, IG et KHN; visualisation, CAA, IG, KHN ; surveillance, VV et CAA ; administration du projet, VV et CAA Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:

Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.

Déclaration du comité d'examen institutionnel :

N'est pas applicable.

Déclaration de consentement éclairé :

N'est pas applicable.

Déclaration de disponibilité des données :

N'est pas applicable.

Remerciements :

Nous apprécions le soutien financier du NIH (HL143545-01A1). La figure 2 a été créée avec BioRender.com.

Les conflits d'intérêts:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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