Explorer les traitements pharmacologiques de la constipation idiopathique chronique chez l'adulte : un regard vers le futurⅡ

3. Médicaments disponibles dans le commerce avec preuve d’efficacité sur le CIC

3.1. Sels de magnésium

Les préparations pharmaceutiques contenant du magnésium (nitrate de magnésium, sulfate de magnésium, oxyde de magnésium, hydroxyde de magnésium et citrate de magnésium) sont utilisées dans les pays de l'Est et de l'Ouest depuis au moins le 8ème siècle [13]. Cependant, l’utilisation de sels de magnésium reposait davantage sur des preuves anecdotiques que sur des preuves scientifiques réelles [14]. Certaines petites études pédiatriques ont montré que l'hydroxyde de magnésium était aussi efficace que le macrogol pour soulager les symptômes chez les enfants [15,16], mais aucune donnée n'était disponible sur les patients adultes CIC. Plus récemment, en raison de leur sécurité, de leur disponibilité et de leur coût substantiellement faible (du moins par rapport à d'autres laxatifs), les sels de magnésium ont suscité un regain d'intérêt.

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Deux essais cliniques randomisés sur les effets de l'oxyde de magnésium chez des patients adultes CIC sont récemment apparus dans la littérature. Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle, les patients ont reçu de l'oxyde de magnésium (0,5 g tid) ou un placebo pendant 28 jours ; le premier groupe a présenté une amélioration significative des scores globaux de constipation par rapport au placebo (70,6 % contre 25 %, p=0,015), une augmentation globale significative des selles spontanées (SBM , 6,07 ± 2,26 vs. 2.86 ± 2,42, p=0,002) et une amélioration de la qualité de vie, ainsi que du temps de transit colique [17]. Dans un deuxième essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, les patients ont reçu de l'oxyde de magnésium (1,5 g per os), du séné (1 g) ou un placebo pendant 28 jours. L’analyse des données de l’étude a révélé qu’une amélioration globale des symptômes a été documentée chez 68,3 % des patients ayant reçu de l’oxyde de magnésium, 69,2 % de ceux ayant reçu du séné et 11,7 % de ceux ayant reçu le placebo (p < 0,0001) [18].

Par rapport au placebo, la SBM a augmenté de manière significative chez les patients prenant du magnésium et du séné (p < {{0}}.001), et la même chose a été documentée pour la SBM complète (p < 0.01). De plus, des améliorations significatives de la qualité de vie ont été enregistrées pour le séné (p < 0,05) et le magnésium (p < 0,001) par rapport au placebo. Aucun événement indésirable significatif n’a été signalé pour les deux laxatifs. Il est intéressant de noter que malgré la longue tradition de traitement des CIC avec des eaux minérales naturelles riches en sulfate de magnésium [19], aucune étude contrôlée sur ce sujet n'était disponible jusqu'à récemment. Certaines études récentes ont cependant démontré les bénéfices de ce traitement chez les sujets constipés. Dans un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, 244 femmes constipées (critères de Rome III) ont été randomisées pour boire 1,5 L d'eau naturelle pauvre en minéraux (témoins), 0,5 L d'eau minérale naturelle riche en sulfate de magnésium (Hépar) plus 1 L d'eau naturelle peu minéralisée, ou 1 L d'Hépar plus 0,5 L d'eau naturelle peu minérale par jourpendant quatre semaines [20].

Des informations ont été obtenues sur le nombre et le type de selles (selon l'échelle de Bristol), les douleurs abdominales, les événements indésirables et les médicaments de secours. L'analyse des résultats a montré qu'après la première semaine, aucun changement dans les paramètres intestinaux ne s'est produit. Après deux semaines, la constipation s'est améliorée chez environ 20 % des témoins, chez environ 31 % du groupe Hépar 0,5 L et environ 38 % dans le groupe Hépar 1 L ; les deux groupes Hépar ont montré des différences significatives par rapport aux témoins. Le groupe Hépar 1 L a également montré une diminution significative de la consistance fécale et de l'utilisation de médicaments de secours par rapport aux témoins. La sécurité de cette approche a été jugée très bonne par les enquêteurs et aucun événement indésirable grave n'a été signalé [20]. Ces résultats ont été confirmés par une enquête ultérieure menée par le même groupe chez 226 patients, randomisés pour boire 1,5 L d'eau naturelle peu minéralisée (témoins), ou 1 L d'Hépar plus 0,5 L d'eau naturelle peu minérale pendant deux semaines. 21].

Encore une fois, aucun problème de sécurité n'a été soulevé et le délai de réponse pour l'amélioration des symptômes était d'une semaine. Une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur 100 patients atteints de CIC (critères de Rome III) a évalué les effets de l'eau minérale riche en sulfate de magnésium (Ensinger Schiller Quelle), 1 L par jour, par rapport à la même quantité d'eau gazeuse du robinet. de l'eau (comme placebo) pendant six semaines [22]. Le critère d'évaluation principal était l'évolution de la fréquence des évacuations/semaine entre le début et la fin de l'étude, tandis que le critère d'évaluation secondaire était l'évolution de la fréquence des évacuations/semaine entre le début et trois semaines.

L'analyse des résultats a montré qu'après six semaines de traitement, aucune différence significative n'était appréciée entre les deux groupes ; cependant, après trois semaines, des différences significatives ont été observées dans le groupe de traitement actif par rapport au placebo (2,02 ± 2,22 contre 0,88 ± 1,67 défécations/semaine, p=0,005), ce qui suggère que le l'effet de cette eau minérale était limité dans le temps. Une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a examiné les effets d'une autre eau minérale riche en sulfate de magnésium (Donat) sur 106 patients CIC (critères de Rome III) pendant six semaines [23].

Les patients ont été randomisés dans quatre bras, deux buvant 300 ml/jour de Donat ou de l'eau gazeuse à faible teneur en minéraux (placebo), et deux buvant soit 500 ml/jour de Donat ou un placebo comme ci-dessus. L'analyse des données n'a montré aucun bénéfice significatif de Donat dans le bras 300 mL, qui a été fermé après l'analyse intermédiaire, alors que dans le bras 500 mL, les patients buvant du Donat ont présenté des améliorations significatives à la fin de la période d'étude par rapport au placebo en termes de nombre de selles spontanées complètes (p=0,036), consistance des selles (p < 0,01) et symptômes de constipation perçus subjectivement (p=0,005).

Le traitement a été globalement considéré comme sûr par les enquêteurs. À ce jour, l'utilisation de l'oxyde de magnésium dans le traitement des patients atteints de CIC n'est mentionnée que dans les directives japonaises, avec une recommandation « forte » [13,24]. D'autres sels de magnésium sont mentionnés dans d'autres recommandations mais avec une recommandation « faible » en raison du faible niveau de preuve de ces associations [13].

3.2. Colchicine

La colchicine est un alcaloïde naturel utilisé depuis longtemps en médecine pour le traitement des maladies inflammatoires, telles que la goutte ; ses effets sur l’accélération du transit gastro-intestinal sont documentés depuis des siècles [25]. Une revue systématique récente a confirmé que la colchicine augmente le taux d'événements indésirables gastro-intestinaux, en particulier la diarrhée (26). Ce dernier fait, bien connu des médecins, a stimulé l'intérêt des chercheurs en tant qu'effet potentiellement utile chez les patients atteints de CIC.

Ainsi, après un rapport préliminaire sur son efficacité chez trois patients parkinsoniens sévèrement constipés [27], la colchicine a été testée dans une petite étude pilote/non contrôlée pour traiter les patients CIC réfractaires au traitement médical conventionnel. Verne et ses collègues ont traité sept de ces patients avec de la colchicine, 0,6 mg per os tid pendant deux mois, documentant une augmentation significative de la SBM par rapport à la valeur initiale (6,4 ± 0,7 contre 1,7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Par la suite, deux essais randomisés contrôlés par placebo ont été menés sur des patients gravement constipés qui ne répondaient pas au traitement médical. Dans la première étude, 16 patients ont été randomisés pour recevoir 0,6 mg de colchicine tid ou un placebo pendant un mois [29].

Par rapport au placebo et à l'inclusion, la colchicine a augmenté de manière significative le nombre de selles hebdomadaires (2,7 ± 1,8 contre 9,9 ± 5,3,p < {{0}},0001) et transit colique accéléré (63,1 ± 12,9 contre 29,1 ± 19,1 h, p < 0,0001). Dans la deuxième étude, 60 patients (30 dans chaque groupe) ont été randomisés pour recevoir de la colchicine (1 mg quatre fois par jour) ou un placebo pendant deux mois [30]. À la fin de la période d'étude, le score des symptômes (score de Knowles – Eccersley – Scot) était significativement réduit pour la colchicine par rapport au placebo (11,7 ± 4 contre 18,7 ± 4, p=0,0001).

3.3. Misoprostol

Analogue de la prostaglandine E1, le misoprostol est parfois utilisé en gastro-entérologie comme agent préventif contre les effets indésirables des anti-inflammatoires non stéroïdiens [31]. En raison de ses effets sur l’accélération du transit gastro-intestinal [32,33], le misoprostol provoque souvent des diarrhées, surtout à des doses plus élevées, et cet effet a été exploité comme traitement possible du CIC [34]. Deux petites études ont été réalisées chez des patients présentant des symptômes sévères et réfractaires aux autres traitements. La première était une étude croisée randomisée en double aveugle de trois semaines portant sur neuf patients [35]. Comparé au placebo, le misoprostol (1200 mcg/jour) a augmenté de manière significative le nombre d'évacuations hebdomadaires (6,5 ± 1,3 contre 2,5 ± 0,11, p=0,001), le poids hebdomadaire total des selles ( 976,5 ± 289 g contre 434,6 ± 190,5 g, p=0,001) et le temps de transit du gros intestin (66 ± 10,2 h contre 109,4 ± 8 h, p=0,0005).

La deuxième étude ouverte a duré quatre semaines et a été menée chez 18 patients CIC présentant des symptômes réfractaires, qui ont reçu du misoprostol (600 à 2 400 mcg/jour) en traitement d'appoint (36). Comme six patients ont abandonné l'étude en raison d'événements indésirables (crampes et gêne abdominale), les données ont été obtenues auprès des 12 autres ; chez ces patients, une réduction significative de l'intervalle moyen entre la fréquence des défécations par rapport à la valeur initiale a été rapportée (4,8 contre 11,2 jours, p=0,0004). Dans un petit sous-groupe de patients (N=4) de cette étude, l'effet d'une dose unique (400 mcg/jour) du médicament sur l'activité motrice postprandiale du côlon a été évalué et comparé aux résultats obtenus chez cinq patients sains. contrôles.

Le misoprostol a augmenté de manière significative la réponse motrice du côlon au repas dans l'ensemble du côlon, avec une réponse plus importante dans le segment gauche que dans le segment droit du gros intestin. Malgré l’utilité potentielle du misoprostol pour le traitement des sujets constipés, en raison de ses effets abortifs [37] et du fait que la plupart des patients étaient des femmes, ce médicament n’a pas été exploité davantage dans d’autres essais contrôlés randomisés pour le traitement de la CIC.

3.4. Antibiotiques

Bien qu’il existe des preuves récentes selon lesquelles le microbiome intestinal pourrait être anormal et jouer un rôle clinique important chez les patients atteints de CIC [38-40], les effets de son déséquilibre provoqué par divers facteurs (y compris les antibiotiques [41]) n’ont été explorés que dans une étude récente. nombre limité d'études. Dans une petite étude non contrôlée, huit femmes atteintes de CIC résistantes aux fibres alimentaires ont reçu de l'ispaghula pendant quinze jours, suivie de vancomycine orale (250 mg tid) pendant deux semaines supplémentaires tout en continuant à recevoir le supplément de fibres (42).

Les symptômes intestinaux quotidiens (journal) et les selles ont été collectés au cours des deux périodes d'étude. Le temps de transit intestinal complet et le temps de transit oro-cæcal (test d'hydrogène respiratoire) après un repas standard ont été mesurés à la fin de chaque période ainsi que les symptômes gastro-intestinaux (échelle visuelle analogique). L'administration de vancomycine a augmenté de manière significative la fréquence et amélioré la consistance des selles, la facilité de défécation et la quantité de selles que les patients pensaient produire. Cependant, les mesures objectives du poids des selles et du temps de transit intestinal entier ou oro-cæcal n'ont montré aucune différence significative.

Dans une étude pilote contrôlée, 30 patients atteints de CIC insensibles aux fibres alimentaires ont été randomisés pour recevoir de la lincomycine orale (500 mg) et des fibres ou un placebo plus des fibres pendant 10 jours, suivis d'une période de 10- jours en dont ils ne recevaient que des fibres [43]. Dans le groupe lincomycine, la fréquence des défécations hebdomadaires a augmenté de 2,6 à 4,4 (p < 0,02), alors qu'elle est restée inchangée (2,9) dans le groupe placebo. Une autre étude pilote, randomisée et contrôlée par placebo, a étudié l'effet de la rifaximine (400 mg tid) sur le transit colique et la production de méthane de 23 patients CIC [44].

Après 14 jours de traitement, les patients traités par la rifaximine présentaient un volume colique significativement réduit.transit par rapport au placebo, tandis que la fréquence hebdomadaire des selles (journal) et la forme (échelle des selles de Bristol) avaient tendance à s'améliorer et que la production de méthane était réduite. Deux études menées par le même groupe ont montré que l'éradication d'Helicobacter pylori chez les patients présentant un CIC associé peut améliorer les symptômes de la constipation. Dans une étude à court terme, 166 patients ont subi une éradication (vonoprazan plus amoxicilline/clarithromycine ou amoxicilline/métronidazole, ou amoxicilline/sitafloxacine) et les symptômes liés à la constipation ont été évalués à l'aide du score de l'échelle d'évaluation des symptômes gastro-intestinaux [45].

Chez les patients dont l'éradication a réussi, les scores ont été significativement améliorés deux mois après l'éradication, par rapport à la valeur initiale (8,00 ± 2,8 contre 6,16 ± 3, p < 0,01), tandis que les scores des patients avec les échecs d’éradication étaient similaires avant et après l’éradication. Le même groupe a réalisé une autre étude de ce type sur une période à long terme (2 et 12 mois) [46]. Deux cent soixante-dix-huit patients positifs à Helicobacter pylori ont subi une éradication comme dans la première étude.

Les scores liés à la constipation, mesurés comme ci-dessus, ont montré que les patients éradiqués avec succès se sont améliorés de manière significative par rapport à la valeur initiale deux mois (7,91 ± 3,15 contre 6,07 ± 2,75, p < 0,01) et un an après le traitement (6,85 ± 3.46, p= 0.04). Chez les patients présentant une amélioration des scores deux mois après le traitement, une amélioration un an après le traitement a été observée. En revanche, les patients sans amélioration après deux mois n’ont pas montré d’amélioration après un an.

3.5. Pyridostigmine

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, tels que la néostigmine et la pyridostigmine, retardent la dégradation de l'acétylcholine au niveau de la fente synaptique. Il a été démontré que cette augmentation de l’acétylcholine augmente la motilité intestinale, ce qui a conduit à son utilisation dans la dysmotilité du tractus gastro-intestinal [47], y compris le CIC. Dans une étude pilote non contrôlée, 10 patients CIC atteints de neuropathie autonome ont été traités avec un placebo pendant quinze jours puis ont reçu de la pyridostigmine jusqu'à la dose maximale tolérée (180 à 540 mg/jour) pendant six semaines [48]. L'analyse des résultats a montré que le médicament était bien toléré chez la plupart des patients, mais que les symptômes (scores de gravité de la constipation) se sont améliorés chez seulement 40 % des patients et que le transit colique a été accéléré dans seulement 30 % des cas. Dans une autre petite étude non contrôlée, six patients atteints de CIC ont reçu initialement 10 mg bid de pyridostigmine, augmentés à 30 mg bid pendant plusieurs semaines si la dose initiale était inefficace (49).

Un seul patient constipé a montré des bénéfices transitoires du traitement. Dans une autre étude randomisée et contrôlée, 30 patients constipés CIC atteints de diabète sucré (18 de type 1, 12 de type 2) ont reçu soit un placebo, soit de la pyridostigmine (60 mg trois fois par jour au départ et augmentés de 60 mg tous les trois jours jusqu'à la dose maximale tolérée). ou 120 mg tid, en maintenant cette dose pendant une semaine) [50].

Les patients ont été évalués cliniquement et par scintigraphie du transit gastro-intestinal et colique au départ et au cours des trois et sept derniers jours de traitement. L'analyse des résultats a montré que la pyridostigmine améliorait significativement la fréquence quotidienne des selles ({{0}},95 ± 0,2 contre 1,5 ± 0,2, p=0 .02), cohérence (échelle de Bristol, 2,5 ± 0,3 contre 3,4 ± 0,2, p < 0.0{{ 33}}5), et la facilité de transit des selles (3,5 ± 0,2 vs. 3,8 ± 0,5, p < 0,04). De plus, le médicament a accéléré de manière significative le transit colique après 24 heures (1,96 ± 0,18 vs 2,45 ± 0,20, p < 0,01), mais n'a montré aucun effet significatif par rapport au placebo sur le transit gastrique ou intestinal.

Une étude en double aveugle plus récente a comparé les effets de la pyridostigmine et du bisacodyl chez des patients CIC réfractaires aux traitements conventionnels. À cette fin, 68 de ces patients (34 par groupe) ont été randomisés pour recevoir de la pyridostigmine (60 mg tid) ou du bisacodyl (5 mg tid) pendant quatre semaines [51]. Par rapport à la valeur initiale, le nombre de défécations hebdomadaires s'est amélioré de manière significative à la fois dans le groupe pyridostigmine (1,55 ± 1,28 contre 5,96 ± 1,84, p=0,005) et dans le groupe bisacodyl (2,26 ± 1,48 contre 5,16 ± 1,95, p=0.005).

3.6. Trimébutine

Le maléate de trimébutine est un médicament spasmolytique qui agit sur le tractus gastro-intestinal par un effet agoniste sur les récepteurs opioïdes périphériques mu, kappa et delta, la libération de peptides gastro-intestinaux (motiline) et la modulation de la libération d'autres peptides (gastrine,glucagon et peptide intestinal vasoactif) [52].

Le médicament est efficace pour stimuler la motilité du côlon chez les animaux de laboratoire [53]. Les effets de la trimébutine chez les patients atteints de CIC ont été analysés dans une étude croisée en double aveugle portant sur 24 patients. La fréquence fécale, le temps de transit colique et l'activité électromyographique du gros intestin ont été évalués au départ et après avoir reçu de la trimébutine (200 mg par jour) ou un placebo pendant un mois [54].

Par rapport au placebo, (a) la fréquence des selles ne différait pas après le traitement par la trimébutine, bien que les deux aient augmenté de manière significative la fréquence des selles, suggérant un effet placebo sur cette variable ; (b) le temps de transit colique a diminué de manière significative (de 105 ± 19 à 60 ± 11 h) uniquement chez les patients présentant un transit retardé ; (c) la trimébutine, toujours chez les patients présentant un transit retardé, a augmenté de manière significative le nombre de salves de propagation postprandiale (de 2,1 +/− 0,3 salves/h à 3,5 +/− 0,6 salves/ h), événements associés au transport colique du contenu et aux stimuli défécatoires [55].

Phytothérapie naturelle pour soulager la constipation-cistanche

Cistanche est un genre de plantes parasites appartenant à la famille des Orobanchaceae. Ces plantes sont connues pour leurs propriétés médicinales et sont utilisées en médecine traditionnelle chinoise (MTC) depuis des siècles. Les espèces de Cistanche se trouvent principalement dans les régions arides et désertiques de Chine, de Mongolie et d'autres régions d'Asie centrale. Les plantes Cistanche se caractérisent par leurs tiges charnues et jaunâtres et sont très appréciées pour leurs bienfaits potentiels pour la santé. En MTC, on pense que le Cistanche a des propriétés toniques et est couramment utilisé pour nourrir les reins, améliorer la vitalité et soutenir la fonction sexuelle. Il est également utilisé pour résoudre les problèmes liés au vieillissement, à la fatigue et au bien-être général. Bien que le Cistanche soit utilisé depuis longtemps en médecine traditionnelle, les recherches scientifiques sur son efficacité et sa sécurité sont en cours et limitées. Cependant, il est connu pour contenir divers composés bioactifs tels que des glycosides phényléthanoïdes, des iridoïdes, des lignanes et des polysaccharides, qui peuvent contribuer à ses effets médicinaux.

Chez Wecistanchepoudre de cistanche, comprimés de cistanche, capsules de cistanche, et d'autres produits sont développés en utilisant la cistanche du désert comme matière première, qui ont tous un effet bénéfique sur le soulagement de la constipation. Le mécanisme spécifique est le suivant : On pense que le cistanche présente des avantages potentiels pour soulager la constipation en raison de son utilisation traditionnelle et de certains composés qu'il contient. Bien que les recherches scientifiques portant spécifiquement sur l'effet du Cistanche sur la constipation soient limitées, on pense que de multiples mécanismes pourraient contribuer à son potentiel à soulager la constipation. Effet laxatif :Cistancheest utilisé depuis longtemps en médecine traditionnelle chinoise comme remède contre la constipation. On pense qu’il a un léger effet laxatif, qui peut aider à favoriser les selles et provoquer la constipation. Cet effet peut être attribué à divers composés présents dans le Cistanche, tels que les glycosides phényléthanoïdes et les polysaccharides. Humidification des intestins : Basé sur une utilisation traditionnelle, le Cistanche est considéré comme ayant des propriétés hydratantes, ciblant spécifiquement les intestins. Favoriser l'hydratation et la lubrification des intestins peut aider à adoucir les outils et à faciliter leur passage, soulageant ainsi la constipation. Effet anti-inflammatoire : La constipation peut parfois être associée à une inflammation du tube digestif. Cistanche contient certains composés, notamment des glycosides phényléthanoïdes et des lignanes, qui auraient des propriétés anti-inflammatoires. En réduisant l’inflammation des intestins, cela peut aider à améliorer la régularité des selles et à soulager la constipation.