L'exploration des différences liées au sexe dans les microglies pourrait changer la donne en médecine de précision, partie 4

Le stress affecte les microglies mais les changements liés au sexe sont influencés par plusieurs facteurs

Plusieurs études ont tenté de déterminer l'impact de différents facteurs de stress sur les microglies chez des modèles animaux mâles et femelles, en partie motivées par la nécessité de comprendre la plus grande susceptibilité des femelles aux troubles psychologiques liés au stress.

La relation entre le stress et la mémoire est très étroite. Il convient de noter qu’un stress modéré peut stimuler notre capacité de mémoire, mais qu’un stress excessif peut grandement affecter notre mémoire.

Premièrement, un stress modéré peut maintenir les gens alertes et concentrés. Lorsque nous sommes soumis à un certain niveau de stress, notre cerveau libère automatiquement certaines substances chimiques, comme l'adrénaline et la noradrénaline, qui peuvent favoriser la neurotransmission cérébrale et réguler l'attention, améliorant ainsi notre capacité de mémoire. Par exemple, lorsque nous nous préparons pour un examen ou un entretien important, une tension et une pression modérées nous inciteront à nous préparer de manière plus ciblée et consciencieuse, obtenant ainsi de meilleurs résultats.

Cependant, un stress excessif peut entraîner un mauvais état du cerveau d’une personne et avoir des effets négatifs. Une fois que le stress est trop important, le corps humain aura une réponse d'urgence, qui empêchera notre cerveau de se concentrer et de libérer certains produits chimiques nocifs qui affecteront notre système nerveux et notre mémoire. Par exemple, lorsque nous sommes soumis à un stress prolongé, notre cerveau fonctionne dans un état de manque d'oxygène, ce qui endommage nos cellules cérébrales, affectant ainsi notre mémoire et nos capacités de réflexion.

Par conséquent, nous devons apprendre à faire face à la pression de manière appropriée et à ne pas la laisser nous submerger. En cas de stress, il existe des moyens de soulager le stress, comme l'exercice physique, les méthodes de respiration, la méditation et d'autres méthodes de relaxation. Grâce à ces ajustements, nous pouvons équilibrer nos émotions et notre stress, améliorant ainsi la mémoire. Nous devons avoir confiance en nous-mêmes, en nos capacités et en notre capacité à résister à certaines pressions et défis, puis à créer de meilleurs résultats et de la valeur sous une pression modérée.

Bref, entre stress et mémoire, un stress modéré peut stimuler notre capacité de mémoire, tandis qu’un stress excessif peut affecter notre mémoire. Nous devons maîtriser certaines méthodes pour faire face au stress afin de pouvoir mieux performer face à la pression. Faisons face activement aux défis et aux difficultés de la vie, croyons en nous et surpassons-nous. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de la Cistanche deserticola provient des nombreux ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

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Une étude a comparé l'effet du stress de contention chez des rats mâles et femelles âgés de 10 à 11-11- semaines. Le stress aigu a augmenté la proportion de microglies amorcées chez les rats mâles et a eu l'effet inverse chez les rats femelles, tandis que le stress chronique a diminué la proportion de microglies amorcées chez les rats mâles. les femelles et n’a exercé aucun effet sur les mâles (Bollinger et al., 2016).

Cet effet semble dépendre de variables telles que l'âge, la zone cérébrale et le type de stress, car d'autres ont rapporté que la séparation maternelle diminuait le nombre de gliales dans la zone tegmentale ventrale, chez les mâles P0 – P14, par rapport aux femelles et aux rats, mais aucun changement n'a été observé. en substance noire(Chocyk et al., 2011).

Le stress prénatal a également affecté les microglies de la progéniture et, en particulier, a sensibilisé les cellules aux stimuli inflammatoires, de sorte que le LPS a augmenté l'immunoréactivité Iba1 chez des souris mâles âgées de 2- à 2- mois (Diz-Chaves et al., 2013).

Dans une étude distincte, un stress léger chronique et imprévisible n'a exercé aucun effet sur la morphologie microgliale chez des rats mâles ou femelles âgés de 3- mois, bien que l'administration de dexaméthasone aux mères enceintes ait augmenté le nombre et la durée des processus microgliaux dans l'hippocampe des femelles et le noyau accumbens des mâles. (Gaspar et coll., 2021).

Il est important de cibler l’inflammation d’une manière spécifique au sexe lors d’un accident vasculaire cérébral

Une lésion ischémique ou mécanique du cerveau déclenche de nombreux changements, notamment une réponse inflammatoire aiguë caractérisée par une activation microgliale. Une récente étude de population qui a suivi plus de 9 millions d'adultes pendant environ 15 ans a révélé que les femmes couraient un risque d'accident vasculaire cérébral plus faible que les hommes, mais ce rapport fluctuait avec l'âge, les femmes préménopausées étant moins vulnérables et les femmes plus âgées plus vulnérables ; dans l'ensemble, les résultats pour les femmes sont pires (Roy-O'REILLY et Mccullough, 2014 ; Vyas et al., 2021).

Un contributeur clé à la vulnérabilité accrue chez les femmes âgées est la perte des effets antioxydants, anti-inflammatoires et neuroprotecteurs des œstrogènes, qui modulent en outre la fonction mitochondriale (Torrens-Mas et al., 2020) et stimulent les voies de signalisation, notamment l'activation du phosphatidylinositol.-3- kinase (PI3K) et facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2) (Ishii et Warabi, 2019).

Comme les œstrogènes, la progestérone supprime l'activation microgliale (Yilmaz et al., 2019) et, dans l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne (MCAO), atténue l'activation microgliale et les dommages neuronaux et améliore les résultats fonctionnels (Zhu et al., 2019). Cependant, malgré les effets bénéfiques apparents des œstrogènes et de la progestérone dans les modèles expérimentaux, leur application clinique n’a pas réussi à fournir des arguments convaincants en raison du manque d’efficacité et/ou d’effets secondaires importants (Liu et Yang, 2013 ; Gibson et Bath, 2016).

Des études sur des modèles d’accidents vasculaires cérébraux ont mis en évidence des différences entre les sexes dans le contexte de changements neuroinflammatoires. Par exemple, la MCAO a induit une plus grande activation microgliale, évaluée par l'immunoréactivité Iba1, et la zone d'infarctus révélée par l'imagerie pondérée en diffusion, chez les souris mâles par rapport aux femelles.

Cela a été attribué au fait que l'expression des gènes microgliaux chez les femmes reflète un phénotype neuroprotecteur/neuroréparateur, par rapport à un phénotype plus inflammatoire chez les hommes (Villaet al., 2018). Il est intéressant de noter que le volume de l'infarctus a diminué chez les malémics ayant subi une MCAO après une transplantation de microglies de souris femelles par rapport à une transplantation de microglies de souris mâles (Villa et al., 2018). D'autres facteurs peuvent expliquer en partie les différences liées au sexe en réponse à une lésion ischémique, notamment les différences dans l'activation des voies qui déclenchent la mort des cellules neuronales dépendantes de la poly ADP ribose polymérase (PARP) –/caspase 3-, comme récemment examiné (Spychala et al. , 2017).

De manière significative, la mort des cellules neuronales semble postérieure à l'activation microgliale, comme l'a révélé une étude sur les changements liés au temps suite à une ischémie transitoire du cerveau antérieur chez le rat (Hamby et al., 2007).

Dans cette étude, l'inhibiteur de PARP, PJ34, a complètement bloqué l'activation microgliale induite par l'ischémie et a nettement diminué la mort neuronale. Plus récemment, il a été démontré que l'administration post-ischémique de PJ34 atténuait les augmentations induites par la MCAO de l'oxyde nitrique synthase corticalinductible (iNOS) induite par l'ischémie. ), la métallopeptidase matricielle 9 (MMP9) et l'ARNm du TNF chez les souris mâles mais pas femelles, bien qu'ils diminuent les marqueurs de l'activation microgliale chez les mâles et les femelles (Chen et al., 2020). De manière constante, chez les souris P9, PJ34 a réduit le volume de l'infarctus chez les souris mâles mais pas chez les femelles, ce qui a été associé à une diminution des cellules Iba1+ COX2+ chez les souris mâles, ce qui a été interprété par les auteurs comme une microglie inflammatoire (Charriaut -Marlangue et al., 2018).

La minocycline, qui inhibe également la PARP, s'est révélée neuroprotectrice lors d'accidents vasculaires cérébraux expérimentaux ainsi que chez les souris mâles, mais pas chez les souris femelles (Li et Mccullough, 2009). Ceci est important car certaines données cliniques prometteuses suggèrent que la minocycline pourrait être bénéfique en tant que traitement de l'AVC aigu (Malhotra et al., 2018), mais les différences liées au sexe, le cas échéant, restent à explorer. Agonistes du récepteur alpha activé par les proliférateurs (PPAR) , qui réduisent la production de cytokines inflammatoires car ils diminuent l'activation du facteur nucléaire κB (NFκB), offrent également des avantages potentiels, et il a été démontré qu'un de ces agoniste, le fénofibrate, réduit le volume de l'infarctus induit par la MCAO, bien que chez les souris mâles uniquement (Dotson et al., 2016). 

D'autres facteurs pouvant conférer une protection relative après un accident vasculaire cérébral expérimental chez la souris femelle sont l'augmentation du nombre de lymphocytes T CD8+ sécrétant de l'IL-10 (Banerjee et al., 2013) et la régulation positive de la signalisation de l'IL-4 (Rahimian et al., 2019), qui ne sont pas observés chez les souris mâles.

De manière significative, l'IL-10 et l'IL-4 atténuent l'activation modulée des microglies (Lyons et al., 2007a, b ; Laffer et al., 2019). L'effet protecteur de l'IL-4 est consolidé par la découverte selon laquelle les volumes réduits d'infarctus et les déficits neurologiques, observés chez les femelles pendant les phases du cycle œstral lorsque l'œstrogène est élevé, sont absents chez les souris femelles déficientes en IL -4- (Xionget al., 2015).

En revanche, les agonistes du PPAR, qui augmentent l'IL-4 dans l'hippocampe (Loane et al., 2009), semblent réduire le risque d'accident vasculaire cérébral (Liu et Wang, 2019). En bref, ces résultats démontrent que tout en contrôlant l'inflammation peut constituer une option thérapeutique bénéfique en cas d'accident vasculaire cérébral, les différences de traitement liées au sexe doivent être prises en compte (a) pour améliorer l'efficacité et (b) pour éviter une mauvaise interprétation des résultats cliniques.

Focus sur l'inflammation liée au sexe dans les traumatismes crâniens

Les hommes sont plus susceptibles de souffrir d'un traumatisme crânien (TCC) que les femmes, en particulier des blessures liées au travail et à la suite d'accidents de la route, mais il n'est pas clair si la guérison est similaire chez les hommes et les femmes, compte tenu des preuves mitigées issues des études cliniques, en fonction de facteurs tels que l'âge. et la gravité de la blessure.

Une méta-analyse récente de 156 études a fait état de résultats moins bons pour les femmes que pour les hommes lorsque la blessure était classée comme légère et modérée, et meilleurs lorsque la blessure était classée comme modérée à grave, bien que la puissance statistique ait influencé cette conclusion (Gupte et al., 2019).

Dans les modèles animaux, les preuves sont également mitigées et, ici, les problèmes confusionnels incluent le modèle utilisé, les résultats évalués, l'âge des animaux et le manque relatif d'attention accordée à l'évaluation des changements chez les femelles. Malgré cela, les preuves semblent pencher en faveur d'un rôle protecteur des œstrogènes dans les traumatismes crâniens soulignés dans des revues récentes (Spani et al., 2018 ; Gupte et al., 2019) ; L'17 -estradiol atténue les dommages causés aux vaisseaux sanguins et à la fonction de la barrière hémato-encéphalique induits par le TBI, l'augmentation du calcium intracellulaire et le dysfonctionnement mitochondrial (Kovesdi et al., 2020).

Une étude récente des différences liées au sexe en réponse aux blessures suggère des effets néfastes plus importants chez les souris mâles (Rahimian et al., 2019). Cela confirme les données démontrant une expression accrue de COX2 associée à une apoptose accrue (Gunther et al., 2015) et une activation microgliale plus étendue et/ou une augmentation du nombre de microgliales chez les souris mâles par rapport aux souris femelles après une lésion corticale pénétrante (Acaz-Fonseca et al. , 2015) ou impact cortical contrôlé (Doran et al., 2019). Dans ce dernier modèle, un profil neuroinflammatoire plus agressif a été observé dans le cortex, le thalamus et le gyrus denté de souris mâles pendant les phases aiguës et subaiguës post-lésion (Villapol et al., 2017).

Ces auteurs ont également signalé une augmentation des cellules Iba1+ dans le cerveau des souris mâles 1 à 7 jours après un traumatisme crânien, tandis que le nombre de microglies ramifiées était augmenté chez les souris femelles. Des changements liés au sexe dans les cytokines inflammatoires ont également été observés avec des changements plus précoces et de plus courte durée dans l'ARNm de l'IL-1 et du TNF dans le cortex des souris femelles contrastant avec une expression accrue plus constante des deux dans le cortex des mâles (Villapol et al. , 2017).

Une plus grande infiltration de macrophages a été observée chez les souris mâles suite à une blessure (Villapol et al., 2017 ; Doran et al., 2019), déclenchant peut-être les changements dans l'activation microgliale qui ont été décrits chez les rats âgés et les souris APP/PS1 (Barrett et al., 2015a,b).

Facteurs pouvant contribuer aux différences de microglies liées au sexe

Hormones sexuelles

La ou les causes des différences microgliales liées au sexe sont loin d'être claires, le rôle des hormones sexuelles étant un facteur évident et cette influence a été amplement démontrée.

Les œstrogènes ont des effets profonds sur toutes les cellules immunitaires, y compris les microglies ; les cascades de signalisation intracellulaire induites par les récepteurs ainsi que l'activation directe des éléments de réponse aux œstrogènes, qui sont situés sur les promoteurs des gènes de la fonction immunitaire, exercent toutes deux un contrôle sur la production de médiateurs immunitaires (Acosta-Martinez, 2020). ).Ainsi, l'estradiol a éliminé la différence liée au sexe dans la capacité phagocytaire des microglies chez les souris néonatales (Nelson et al., 2017) et a atténué les modifications induites par le LPS dans les microglies des rats adultes mâles, mais pas femelles (Loram et al., 2012). Des effets spécifiques dépendant de l’âge ont été rapportés.

Par exemple, le transcriptome microglial, du moins en termes de gènes régulés par NFκB, n'a pas été sensiblement modifié par l'ovariectomie ou le traitement au 17 -estradiol chez les jeunes souris (Villa et al., 2018), mais chez les souris âgées, l'ovariectomie a régulé les molécules inflammatoires, notamment le TNF et l'IL1. et une réactivité accrue au LPS (Benedusi et al., 2012), comme récemment examiné (Villa et al., 2016 ; Lenz et Nelson, 2018 ; Acosta-Martinez, 2020).

Une étude récente a rapporté les effets dimorphiques sexuels de l'estradiol 17 - et a spécifiquement montré que l'immunoréactivité Iba1 liée à l'âge dans l'hippocampe et l'hypothalamus était réduite par le traitement de souris mâles de 25-mois mais pas de souris femelles et que l'effet dans le L'hippocampe a été inhibé par la castration, alors que l'ovariectomie n'a exercé aucun effet (Debarba et al., 2021), ce qui est en contradiction avec des travaux antérieurs montrant que les œstrogènes réduisaient le nombre de microglies dans l'hippocampe de souris femelles C57BL/6NIA âgées (Lei et al., 2003). Certains rapports suggèrent que le traitement aux œstrogènes améliore les changements induits par le TBI dans les modèles animaux.

La présence de récepteurs d'œstrogènes liés à la membrane sur les neurones peut contribuer directement à l'augmentation de la survie neuronale observée chez les animaux traités aux œstrogènes après une blessure (Brotfain et al., 2016) (voir Figure 3). Cependant, l'effet des œstrogènes sur les microglies joue également un rôle dans épargnant les neurones peut-être en inhibant l'activation de NFκB via l'activation de PI3K (Crespo-Castrillo et Arevalo, 2020).

D'autres ont suggéré qu'il n'y avait aucun effet bénéfique de l'œstrogène chez les souris mâles ou femelles après un traumatisme crânien (Bruce-Keller et al., 2007). Les récepteurs de la progestérone sont également exprimés sur les neurones et les cellules gliales et, dans les modèles animaux de lésions cérébrales, jouent un rôle protecteur pour la progestérone. des cas de traumatisme crânien ont également été rapportés (Webster et al.,2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019), mais les études cliniques n'ont pas réussi à identifier un effet bénéfique global de la progestérone(Skolnick et al., 2014; Chase, 2015 ; Brotfain et al., 2016) et une méta-analyse de sept essais contrôlés randomisés ont déterminé que le traitement à la progestérone n'avait aucun effet significatif sur les résultats des traumatismes crâniens aigus chez les patients (Lin et al., 2015).

De même, malgré les avantages des modèles animaux, l’argument en faveur de l’utilisation des œstrogènes en milieu clinique n’est pas convaincant (Kovesdiet al., 2020). Si des études cliniques plus approfondies doivent être menées, il serait justifié de se concentrer sur les avantages potentiels du traitement hormonal selon le sexe (Khaksari et al., 2018). Il y a peu d'arguments selon lesquels la perte d'œstrogènes à la ménopause est liée à une augmentation de l'adiposité, de l'insuline la résistance et l’inflammation associée, qui représentent toutes des risques de maladie et confèrent un risque plus élevé de MA.

Malgré la possibilité évidente que l’hormonothérapie substitutive puisse réduire le risque, les essais cliniques n’ont guère encouragé une telle approche thérapeutique. Cependant, une métaanalyse récente a rapporté qu'il y avait un effet bénéfique global dans les 16 études évaluées (Song et al., 2020), bien qu'il reste des problèmes confusionnels qui restent à résoudre, dont l'un est d'établir s'il existe une fenêtre critique pour l'hormonothérapie dans la MA. , comme cela a été suggéré (Song et al., 2020 ; Wu et al., 2020).

Se concentrer sur l'analyse des changements dans les microglies au cours du cycle œstral permettrait d'approfondir notre compréhension de l'impact du contrôle hormonal, mais il existe un manque d'informations reliant le cycle œstral au statut microglial. Cependant, il a été rapporté que l'expression de l'IL-1 induite par le stress dans le noyau paraventriculaire, qui peut refléter l'état des microglies, est atténuée pendant le métestrus (Arakawa et al., 2014).

De plus, une analyse transcriptomique des changements dans le cortex préfrontal médial tout au long du cycle œstral a identifié un vaste éventail de différences au cours du cycle qui étaient nettement plus profondes que les différences entre les échantillons d'hommes et de femmes.

Les différences reflètent des changements dans les gènes qui codent pour des protéines qui soutiennent plusieurs fonctions cellulaires, du métabolisme à la signalisation cellulaire. Bien que les auteurs aient discuté des changements dans le contexte de la fonction neuronale, beaucoup d'entre eux, notamment la signalisation cellulaire, l'adhésion cellulaire et la fonction membranaire, peuvent également refléter des changements dans la microglie (Duclot et Kabbaj, 2015).

Autres facteurs

La composition chromosomique contribue de manière significative aux différences liées au sexe, étant donné que les gènes des chromosomes X et Y codent pour des protéines ayant des fonctions immunitaires différentes. Ceci est bien illustré par la découverte selon laquelle la production de cytokines inflammatoires induite par le LPS à partir de monocytes obtenus chez des sujets masculins est supérieure à celle provenant de sujets féminins et également chez des individus atteints du syndrome de Klinefelter, qui sont phénotypiquement masculins mais portent un chromosome X supplémentaire (Klein et Flanagan, 2016 ; Lefevre et al. ,2019).Le développement de modèles récents a permis de mieux comprendre la contribution des chromosomes aux différences liées au sexe dans certaines maladies.

Par exemple. L'EAE induite par la protéine protéolipide était plus sévère chez les souris mâles castrées SJL qui étaient XX Sry par rapport aux souris XY−Sry et également chez les femelles XX ovariectomisées par rapport aux souris XY− (Smith-Bouvier et al., 2008). Les auteurs ont rapporté que la protection relative était associée à une production plus élevée de cytokines Th2 chez les souris XY. De plus, le transfert adoptif de cellules ganglionnaires de femelles XX ovariectomisées vers des femelles WT a induit une maladie plus grave que les cellules de souris XY−, ce qui a été associé à des preuves d'inflammation accrue, comme le suggère une augmentation du nombre de cellules CD 45+ dans la moelle épinière thoracique.

Une approche similaire a été utilisée pour évaluer la contribution des chromosomes à la mortalité dans un modèle de MA, étant donné que la longévité des femmes atteintes de MA est supérieure à celle des hommes. Il a été rapporté que l'ajout d'un chromosome X conférait de la résilience. Plus précisément, les souris XY-APP sont mortes plus tôt que les souris XXAPP, quel que soit le phénotype gonadique, et les tests cognitifs ont révélé que les performances des souris XY-APP étaient moins bonnes (Daviset al., 2020).

Les deux études démontrent l'impact de la composition chromosomique dans ces 2 modèles de maladies, dont la pathologie inclut l'inflammation, mais aucune n'évalue directement les détails des changements inflammatoires ou des modifications de la microglie. Il existe peu de littérature explorant l'impact des chromosomes sexuels sur la microglie.

Il ne fait aucun doute que les microglies sont soumises à un contrôle épigénétique (Cheray et Joseph, 2018) et que les changements épigénétiques sous-tendent la mémoire immunitaire induite par le LPS dans les microglies dans le modèle APP23 de la MA et déclenchent la neuropathologie (Wendelnet al., 2018), bien que les différences liées au sexe n'aient pas été observées. exploré. De multiples différences liées au sexe, indicatives de changements épigénétiques, ont été décrites dans le cerveau ; par exemple, la méthylation de l'ADN et les sites CpG méthylés sont plus prononcés dans le cerveau des femmes que dans celui des hommes, l'expression de ERa est modulée par la modulation du promoteur et l'effet du comportement maternel induit des changements épigénétiques différentiels chez les hommes et les femmes qui peuvent avoir un impact sur les comportements/pathologies plus tard dans la vie (Ratnu et al. ., 2017).

Cependant, les changements épigénétiques qui ciblent spécifiquement les microglies d'une manière qui pourrait expliquer les différences entre les sexes restent à identifier. Parmi les autres facteurs qui influencent le phénotype et la fonction microgliales figurent les microARN (miARN) qui jouent de multiples rôles, notamment la régulation des réseaux immunitaires, et l'analyse des miARNseq dans les microglies a révélé le sexe. -différences liées (Kodama et al., 2020).

L'épuisement de Dicer dans la microglie, qui a nettement réduit le miARN, a affecté différemment le transcriptome dans la microglie des souris mâles et femelles et a conduit à une régulation positive des gènes reflétant l'activation immunitaire et l'inflammation chez les mâles. Un autre facteur pouvant avoir un impact sur l'activation microgliale est l'infiltration de cellules immunitaires. Dans ce contexte, il a été démontré que l'infiltration de macrophages dans le cerveau de rats âgés et de souris APP/PS1 est associée à une inflammation accrue (Barrett et al., 2015a, b), tandis que les macrophages des deux modèles sont sensibilisés aux stimuli inflammatoires, ce qui suggère qu'ils contribuent à l'inflammation.

Il est important de noter que l'analyse cytométrique en flux a révélé que le nombre de macrophages CD11b+/CD45 élevés était plus élevé dans le cerveau d'une femelle âgée de 12-mois, par rapport aux souris mâles APP/PS1 (Unger et al., 2018), ce qui suggère que plus Les microglies inflammatoires observées chez les souris femelles plus âgées pourraient, au moins en partie, résulter d'une infiltration de macrophages. En revanche, chez les souris adultes, l’infiltration de macrophages à la suite d’un traumatisme crânien était plus importante chez les mâles que chez les femelles (Doran et al., 2019), parallèlement à une plus grande activation microgliale et à des signes de lésions neuronales, au moins dans les premiers stades suivant la blessure.

CONCLUSION

Cette revue s'est concentrée sur les affections unifiées par les différences entre les sexes dans l'activation microgliale et la neuroinflammation qui caractérisent et contribuent à leur pathogenèse. La question se pose donc de savoir si les thérapies spécifiques au sexe, peut-être particulièrement celles ciblant la neuroinflammation et l’activation microgliale, constitueront un pas vers une médecine de précision.

Un défi consiste à remédier à la sous-représentation des femmes dans les essais cliniques qui, bien que s’améliorant, persiste (Labots et al., 2018 ; Steinberg et al., 2021). Un rapport de 38 études menées sur des médicaments approuvés par la FDA entre 2000 et 2009 a souligné qu'un déséquilibre entre les sexes s'est produit dans les essais de phase I mais pas dans les essais de phase II et III (Labots et al., 2018), mais une analyse de 2020 essais cliniques entre 2000 et 2020 a révélé que le sexe les biais continuent d'exister dans les essais cliniques (Steinberg et al., 2021) et une étude récente a souligné le fait important que les femmes sont moins susceptibles de répondre aux critères de présélection pour l'inclusion dans les essais cliniques sur la MA en Espagne et que l'éducation était un facteur clé (Rosende-Roca et al., 2021).

SDes différences liées à l'excrétion, à la distribution et au métabolisme des médicaments ont été décrites et davantage d'effets indésirables ont été rapportés chez les femmes par rapport aux hommes (Whitley et Lindsey, 2009), mettant en évidence les réponses dimorphiques sexuelles aux médicaments, notamment aux médicaments qui affectent le SNC. Dans le contexte de la MA, une revue et une métaanalyse récentes ont révélé que seuls 7 des 56 essais cliniques randomisés sur la MA incluaient des résultats stratifiés selon le sexe et concluaient (Martinkova et al., 2021) et le manque relatif de données sur les différences liées au sexe dans la MA. l’efficacité des médicaments a été notée (Ferretti et al., 2018).

À la lumière de cela, un appel a été lancé pour une analyse spécifique des effets de genre sur les traitements médicamenteux dans la MA (Schwartz et Weintraub, 2021), mais cela ne peut pas se limiter à la MA et le principe devrait s'appliquer largement, mais particulièrement dans les conditions où des facteurs clairement liés au sexe il existe des différences dans l’incidence de la maladie.

CONTRIBUTIONS D'AUTEUR

L'auteur confirme être le seul contributeur à cet ouvrage et en a approuvé la publication.

FINANCEMENT

Ce travail a été soutenu par des bourses de chercheur principal pour ML de la Science Foundation Ireland (15/iA/3052 et 11PI/1014).

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