Les rôles de la sous-famille NEDD4 des ligases d'ubiquitine HECT E3 dans le neurodéveloppement et la neurodégénérescence, partie 3

Le stress oxydatif et l’activation des voies apoptotiques sont impliqués dans la physiopathologie de nombreuses maladies neurodégénératives.

La relation entre le stress oxydatif et la mémoire a attiré l’attention des chercheurs. Le stress oxydatif est un phénomène physiologique inévitable chez les organismes vivants. Elle est causée par la production excessive de radicaux libres, d'ions oxygène et d'autres substances oxydantes dans le corps, ce qui entraîne un déséquilibre de l'état redox dans le corps, provoquant ainsi des dommages oxydatifs aux macromolécules biologiques, aux membranes cellulaires, etc. Peut altérer diverses fonctions physiologiques, dont la mémoire. Cependant, les dernières recherches montrent qu’un stress oxydatif approprié a un effet bénéfique sur la promotion de la mémoire.

Premièrement, le stress oxydatif peut activer le mécanisme de défense antioxydant des cellules cérébrales, favoriser leur métabolisme et améliorer la viabilité et l’adaptabilité des cellules nerveuses.

Deuxièmement, un stress oxydatif modéré peut également favoriser la synthèse de substances bénéfiques dans les cellules cérébrales et améliorer la connexion et la stabilité des cellules nerveuses. Par exemple, la synthèse continue de substances bénéfiques telles que les enzymes antioxydantes et les protéines de choc thermique améliorera la capacité d’auto-réparation des neurones, améliorant ainsi les fonctions d’apprentissage et de mémoire.

Enfin, le stress oxydatif peut également activer certains gènes liés à la survie et à la différenciation cellulaire, favoriser la régénération et le renouvellement cellulaire, et ainsi être très bénéfique pour favoriser les capacités cognitives et la mémoire.

En bref, un stress oxydatif modéré peut contribuer à améliorer les capacités cognitives et de mémoire et doit être pris au sérieux et utilisé de manière rationnelle. Il faut toutefois souligner qu’un stress oxydatif excessif n’est pas bon pour la santé. Par conséquent, vous devez consommer plus d’antioxydants dans votre alimentation quotidienne, tout en veillant à réduire l’apparition de maladies chroniques et à maintenir un mode de vie sain. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Le stress oxydatif produit des espèces réactives de l’oxygène radicalaire (ROS), qui déclenchent l’expression de facteurs pro-apoptotiques. La maladie d'Alzheimer (MA), la MP et la SLA ont été associées à une altération de la signalisation de l'insuline/du facteur de croissance de l'insuline (IGF)-1 [105].

La dégradation de l'IGF-1 est médiée par le système ubiquitine-protéasome (UPS) et NEDD4-1 joue un rôle clé dans ce processus. NEDD4-1 est régulé positivement par une variété de neurotoxines qui provoquent un stress oxydatif dans les neurones, conduisant à une dégradation de l'IGF-1 par l'UPS. Une expression élevée de NEDD4-1 a été trouvée dans les tissus cérébraux des patients atteints de MA, de MP et de HD, ainsi que dans les tissus de la moelle épinière des patients atteints de SLA et des souris mutantes SOD1.

La régulation négative/inactivation du NEDD4-1 a sauvé les neurones de la mort médiée par la toxicité du zinc (106). NEDD4-1 a également été associé à d'autres protéines particulièrement importantes dans la régulation de la réponse cellulaire au stress (HSF-1) et de l'apoptose (NDFIP1).

Le facteur de transcription du choc thermique-1 (HSF-1) est un facteur de transcription de stress principal qui active le gène codant pour les chaperons et les protéines anti-apoptotiques. Sa dérégulation serait impliquée dans la neurodégénérescence, notamment dans la -synucléinopathie. Conditions de stress sous-protéotoxiques induites par la -Synucléine, NEDD4-1 est la ligase E3 dans les neurones qui ubiquitine le HSF-1 pour une dégradation ultérieure par le protéasome.

La dégradation aberrante du HSF-1 impliquant NEDD4-1 pourrait être un mécanisme moléculaire clé important sous-jacent à la -synucléinopathie et à la neurodégénérescence étendue (107). NEDD4-1 interagit également avec NDFIP1 (protéine d'interaction de la famille NEDD4), une protéine transmembranaire ayant un rôle protecteur dans un modèle cellulaire de MP, aidant à réduire l'apoptose et à améliorer le taux de survie cellulaire. Cette liaison génère une expression améliorée de NDFIP1 (108).

La perte de NEDD4-1 a été associée à l'élévation de RTP801, une protéine pro-apoptotique suffisante et nécessaire pour induire la mort neuronale dans les modèles cellulaires et animaux de MP (109). SMURF1 et SMURF2 sont d'autres ligases HECT E3 ayant des liens vers les voies apoptotiques.

SMURF1 a été décrit comme une protéine associée au corps Hirano (HB) (110). L'HB a d'abord été observée chez des patients souffrant de SLA et de MP, puis dans la MA. SMURF1 est régulé positivement par des cytokines pro-inflammatoires jouant un rôle dans l'apoptose dans les lésions du SNC (111).

Il a également été démontré qu'il inhibe l'apoptose médiée par p53-en stabilisant le complexe MDM2-MDMX qui ubiquitine p53 conduisant à sa dégradation (51). SMURF2 a été décrit comme un régulateur négatif de la signalisation TGF, un acteur majeur dans la régulation de l'apoptose.

Le traitement avec le pesticide carbamate, le carbofuran, conduit à une neurodégénérescence par une augmentation de la signalisation TGF avec une régulation négative significative de SMURF2 (112). La signalisation TGF est augmentée, en particulier chez les patients atteints de MA, de MP et de SLA (113).

Un autre facteur majeur de l’apoptose est la protéine p53. L'apoptose médiée par p53- a été directement impliquée dans les processus menant à la neurodégénérescence. Fait intéressant, le HECT E3 NEDL1 améliore l'apoptose médiée par p53- (114).

Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus abondant dans le système nerveux central. Dans la MA, le déclin cognitif est dû à une déficience synaptique causée par le clivage de la protéine précurseur amyloïde en le peptide pathogène amyloïde- (A) [115]. A diminue le sous-type du récepteur ionotropique du glutamate AMPA-R au niveau de la membrane.

Les mécanismes moléculaires précis conduisant à cette diminution restent flous ; cependant, dans les neurones en culture présentant un dysfonctionnement synaptique induit par A, un rôle de l'ubiquitination médiée par NEDD4-1 sur AMPA-R a été identifié.

NEDD4-1 est connu pour cibler AMPA-R et A favorise son recrutement, augmentant ainsi l'ubiquitination et la dégradation des récepteurs synaptiques [116]. Le HECT E3 NEDD4-2 est impliqué dans l'ubiquitination et la dégradation de BEST1 ( bestrophine-1), un canal chlorure activé par le calcium exprimé à la surface des neurones et des astrocytes [117].

BEST1 est impliqué dans la libération de glutamate et de GABA, associée à la modulation de l'excitabilité neuronale et à la transmission synaptique dans des conditions pathologiques telles que la neuroinflammation et la neurodégénérescence.

Un autre lien a été largement décrit entre le glutamate et les maladies neurodégénératives : l’excitotoxicité du glutamate. Un excès de glutamate dans les synapses est toxique et a été associé à la MA, à la SLA et à la MH. Les transporteurs de glutamate dysfonctionnels contribuent à cette excitotoxicité (118).

Le HECT E3 NEDD4-2peut médier l'ubiquitination des transporteurs de glutamate dans des modèles in vitro et in vivo de MP (119). Dans les astrocytes traités au MPP+ (1-méthyl-4-phénylpyridinium), les niveaux de GLT-1 des transporteurs de glutamate ubiquitinés (Ub) sont augmentés tandis que les niveaux de GLT non Ub-1 sont réduits.

Ceci est inversé par l'inactivation de NEDD4-2 médiée par les siARN. Des résultats similaires ont été obtenus dans le modèle murin MPTP de PD (1-méthyl-4-phényl-1,2,2,6-tétrahydropyridine). Inactivation du NEDD4-2 dans ce modèle de souris a entraîné une amélioration des troubles du mouvement (120).

6. Conclusions et perspectives d'avenir

La voie de l'ubiquitine est un facteur majeur dans la régulation de l'homéostasie des protéines et de l'activité de nombreuses protéines. La dérégulation de cette voie, composée de nombreuses enzymes, et notamment des ligases E3, entraîne des défauts de développement et de fonctionnement neuronaux, à l'origine de maladies neurodéveloppementales ou neurodégénératives (Figure 3).

Dans ce travail, nous avons fourni le premier examen des fonctions et de la régulation d'une sous-famille particulière d'ubiquitinligases E3 hautement exprimées dans le cerveau, la sous-famille NEDD4 des ubiquitinligases E3 HECT. C'est le sous-groupe le mieux caractérisé des 28 enzymes de type HECT (121).

Les 9 membres de cette sous-famille NEDD4 ont été hautement conservés au cours de l'évolution chez les mammifères, mais aussi chez les non-mammifères, comme Caenorhabditis elegans ou la drosophile. Des protéines partageant les mêmes structures et domaines que les protéines NEDD4 ont été trouvées chez la levure Saccharomyces cerevisiae et Schizosaccharomyces pombe (17).

Les enzymes E3 de la sous-famille NEDD4 sont connues pour être fortement exprimées dans le SNC.

Des études récentes indiquent qu'ils jouent des rôles divers et importants dans le développement et le fonctionnement des neurones. Ils participent également aux processus cellulaires impliqués dans la régulation de la survie cellulaire et de la mort cellulaire programmée (Figure 3).

Des études génétiques ont montré que certains des gènes codant pour ces enzymes sont mutés notamment dans les maladies neurodéveloppementales et neurodégénératives. Il est très probable que d’autres études génétiques, utilisant le séquençage de nouvelle génération sur de larges cohortes de patients, montreront l’implication de cette famille E3 dans d’autres pathologies du SNC. Les maladies neurodégénératives sont connues pour être des maladies liées à l’âge.

L'âge peut entraîner des modifications de la concentration et de l'activité des enzymes de la voie de l'ubiquitine. Les changements d'activité peuvent être provoqués par des modifications post-traductionnelles (PTM) telles que la désamidation.

En effet, la désamidation est considérée comme une horloge moléculaire pour le renouvellement des protéines et peut conduire à la dénaturation ou à l'agrégation des protéines (122). L'effet de la désamidation des ubiquitinligases de la famille NEDD4 devrait être, tout comme la phosphorylation, sérieusement étudié.

La modification de leur concentration ou de leur activité pourrait affecter les processus cellulaires et entraîner une neurodégénérescence. Les mécanismes de régulation de NEDD4 sont assez diversifiés, comme vu précédemment. Cela ouvre des opportunités intéressantes pour développer des thérapies qui permettraient de moduler (bloquer, diminuer ou augmenter) leurs actions.

Nous pourrions cibler les domaines protéiques de régulation de l'activité enzymatique, comme le domaine enzymatique HECT, et le domaine d'interaction avec les ligands. Certaines molécules ont déjà été développées pour agir sur les protéines NEDD4, comme le médicament anticancéreux Bortezomib, qui interagit avec plusieurs protéines de la sous-famille NEDD4 (123).

La clomipramine, un médicament utilisé pour traiter la dépression, bloque spécifiquement l'activité catalytique HECT de la démangeaison NEDD4 [124]. La sous-famille NEDD4 est devenue d'un grand intérêt pour ceux qui s'intéressent aux processus physiologiques et physiopathologiques du SNC.

Compte tenu de la diversité et de l'importance des fonctions jouées par les protéines de cette sous-famille dans les neurones et de la possibilité de développer des thérapies les ciblant spécifiquement, des recherches plus approfondies sur ces ligases particulières sont nécessaires.

Contributions des auteurs : Conceptualisation, SH, PV et CRA ; méthodologie, SH, PV et CRA ; validation, SH, PV et CRA ; rédaction de projets originaux, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB et CRA ; rédaction-révision et édition, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA ; supervision, PV et ARC ; administration de projet, PV et ARC ; acquisition de financement, PV et CRA Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Cette recherche n’a reçu aucun financement externe.

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : sans objet.

Déclaration de disponibilité des données : sans objet.

Remerciements : Cette recherche a été soutenue par l'Inserm, l'Université de Tours et la fondation ARSLA, France. SH remercie le soutien financier de la Région Centre Val deLoire (bourse).

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

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