Trouver la pilule de Ponce De Leon : les défis du dépistage des molécules anti-âge
Apr 18, 2023
Abstrait
Vieillissementse caractérise par l'accumulation progressive de changements dégénératifs, aboutissant à une altération de la fonction et à une probabilité accrue de décès. C'est le principal facteur de risque pour de nombreuses pathologies humaines - y compris le cancer, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires etmaladies neurodégénératives– et exerce par conséquent un énorme tribut social et économique. Leobjectif majeur de la recherche sur le vieillissementest de développer des interventions qui peuventretarder l'apparition de multiples maladies liées à l'âgeetprolonger la durée de vie en bonne santé(durée de vie). L'observation selon laquelle une longévité et une santé améliorées peuvent être obtenues dans des organismes modèles enrestriction alimentaireou simplementmanipulations génétiquesa incité la chasse aux composés chimiques qui peuventaugmenter la durée de vie.La plupart des voies qui modulent le taux de vieillissement chez les mammifères ont des homologues chez les levures, les mouches et les vers, ce qui suggère que le dépistage initial pour identifier cesinterventions pharmacologiquespeut être possible en utilisant des modèles d'invertébrés. Ces dernières années, plusieurs composés ont été identifiés qui peuvent prolonger la durée de vie des invertébrés, et même des rongeurs. Ici, nous résumons les stratégies employées et les progrès réalisés dans l'identification de composés capables de prolonger la durée de vie d'organismes allant des invertébrés aux souris et discutons des formidables défis liés à la traduction de ce travail en thérapies humaines.
Mots clésvieillissement, médecine anti-âge,maladies liées à l'âge
Introduction
Le vieillissement est caractérisé par des changements moléculaires, cellulaires et organiques qui aboutissent à l'incapacité d'un organisme à maintenir son intégrité physiologique1. Chez l'homme, le vieillissement est associé à une prédisposition considérablement accrue à une grande variété de maladies, notamment le cancer, le diabète de type 2 (DT2), la neurodégénérescence et les maladies cardiovasculaires, entraînant une augmentation de la morbidité et de la mortalité.1,2. L'objectif à long terme de la recherche sur le vieillissement est de développer des interventions qui peuvent retarder l'apparition des maladies associées à l'âge et favoriser la longévité. Dans ce but, la recherche en biogérontologie s'attache à élucider les mécanismes fondamentaux du vieillissement. Les preuves actuelles suggèrent que bon nombre de ces mécanismes sont conservés chez les eucaryotes, de la levure aux mammifères.
Au cours des dernières décennies, des travaux sur divers organismes ont identifié des voies de signalisation cellulaire qui modulent le taux de vieillissement3,4 . Bon nombre de ces voies fonctionnent normalement pour détecter l'état nutritionnel de l'organisme (Figure 1) et initier des cascades de signalisation qui modulent des voies inter- et intra-cellulaires spécifiques et modifient la physiologie des cellules cibles en conséquence2. Ces voies de détection des nutriments, qui comprennent la signalisation de l'insuline et du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF) (IIS)5 , la cible de signalisation de la rapamycine (mTOR)6, signalisation de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMP) (AMPK)7, et sirtuines8, coordonnent les processus liés à la croissance cellulaire et au métabolisme et les intègrent aux niveaux de nutriments, d'énergie, de facteurs de croissance et de stress. Lorsque les niveaux de nutriments et les signaux de croissance sont réduits, la signalisation par ces voies est altérée. La manipulation génétique ou, dans certains cas, pharmacologique de ces voies peut entraîner une prolongation de la durée de vie, tandis que leur dérégulation associée à l'âge peut contribuer à la sénescence de l'organisme.
La restriction alimentaire (DR), un régime alimentaire impliquant soit une réduction de l'ingestion globale de calories sans malnutrition, soit une diminution de l'apport de composants alimentaires spécifiques tels que les acides aminés, est l'intervention la mieux caractérisée qui ralentit le vieillissement et retarde la maladie chez un large éventail d'espèces9,10. Les effecteurs moléculaires impliqués dans la médiation des effets remarquables de la RD comprennent ces voies de détection des nutriments9. Les premières preuves suggèrent que certaines de ces mêmes voies peuvent également avoir un impact sur le vieillissement et la maladie chez les humains. Par exemple, les variantes génétiques dans leFOXO3A, codant pour un facteur de transcription en aval de IIS, ont été liés à la longévité humaine11–16. Les personnes atteintes de nanisme de Laron ont des taux sériques d'IGF1 considérablement réduits et une protection profonde contre le DT2 et le cancer17. Les interventions pharmacologiques qui imitent partiellement la RD en modulant les activités de ces voies de détection des nutriments ont le potentiel d'améliorer la durée de vie et de promouvoir la longévité. Par exemple, la rapamycine, un inhibiteur spécifique de mTOR, a été proposée pour provoquer certains des effets bénéfiques de la RD dans des conditions d'alimentation et de nutriments standard.18. De même, il a été démontré qu'une poignée d'autres molécules telles que la metformine et le resvératrol modulent la signalisation des nutriments et favorisent la santé dans plusieurs organismes modèles et sont discutées en détail par la suite.
En plus de la dérégulation des voies de détection des nutriments, d'autres mécanismes conservés impliqués dans les manifestations délétères du vieillissement comprennent (Figure 1) i)un dysfonctionnement mitochondrial, entraînant une altération du métabolisme respiratoire, une génération accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), ainsi que d'autres séquelles potentielles,ii)accumulation accrue de dommages à l'ADN, induite par des insultes exogènes et des risques endogènes, y compris les erreurs de réplication de l'ADN et les ROS,iii)diminution de la protéostase associée à une augmentation du mauvais repliement et de l'agrégation des protéines,iv)la sénescence cellulaire, contribuant au dysfonctionnement tissulaire,v)augmentation de l'inflammation stérile,vi)l'attrition des cellules souches, etvii)altérations épigénétiques1,19. Pour une discussion plus complète des mécanismes de vieillissement conservés, le lecteur est renvoyé ailleurs1. Les agents pharmacologiques ciblant certains de ces changements représentent des candidats médicaments anti-âge. Dans cette revue, nous fournirons un aperçu des interventions pharmacologiques ayant les capacités connues ou potentielles de retarder le vieillissement et de promouvoir la santé en fin de vie. Tout d'abord, nous résumons les principales contributions que les études sur les systèmes modèles d'invertébrés ont apportées aux efforts de dépistage pour identifier les médicaments anti-âge à petites molécules. Ensuite, nous nous concentrons en profondeur sur les molécules actuellement à l'étude pour leur potentiel à prolonger la durée de vie et à retarder la maladie. Enfin, les défis du dépistage de nouveaux médicaments anti-âge et de la traduction de ce travail chez l'homme seront discutés.
Les invertébrés comme systèmes modèles pour cribler les petites molécules pro-longévité
En raison d'une variété de facteurs - notamment la facilité de manipulation génétique et une physiologie similaire à celle de l'homme - la souris est devenue l'organisme mammifère modèle par excellence dans la biologie du vieillissement20. Cependant, compte tenu des coûts de logement élevés et de la durée de vie relativement longue des souris, un dépistage impartial à grande échelle pour identifier les médicaments anti-âge n'est pas réalisable dans cet organisme. Sachant que de nombreuses voies liées au vieillissement sont conservées de manière évolutive, même parmi des espèces très divergentes, des modèles d'invertébrés à courte durée de vie ont plutôt été utilisés pour un tel dépistage. Le nématode Caenorhabditis elegans - avec sa courte durée de vie d'environ 3 semaines, sa facilité de culture et de manipulation génétique et sa biologie vieillissante bien caractérisée - représente un système modèle très attrayant pour le criblage chimique afin d'identifier les composés qui modulent la durée de vie et les phénotypes liés à l'âge. En effet, plusieurs études ont identifié un certain nombre de composés anti-âge candidats utilisant C. elegans comme organisme modèle. À ce jour, le criblage le plus complet sur la durée de vie des petites molécules utilisant C. elegans a été réalisé par Petrascheck et al., qui ont évalué 88 000 produits chimiques pour leur capacité à améliorer la longévité21. Ils ont identifié 115 composés qui augmentaient considérablement la durée de vie des vers. Fait intéressant, l'un d'entre eux présentait une ressemblance structurelle avec les antidépresseurs humains qui affectent la signalisation par le neurotransmetteur sérotonine. Ils ont ensuite découvert que la miansérine, un antagoniste des récepteurs de la sérotonine utilisé comme antidépresseur chez l'homme, prolonge la durée de vie de C. elegans lorsqu'il est administré à 50 μM, probablement via des mécanismes liés à DR21. Dans une évaluation de 19 composés ayant des effets connus sur la physiologie humaine, Evason et al. ont rapporté que les anticonvulsivants éthosuximide (dosés à 2 et 4 mg/mL), triméthadione (4 mg/mL) et 3,3-diéthyl-2-pyrrolidinone (2 mg/mL) retardaient les changements liés à l'âge et augmentation de la durée de vie de C. elegans22.
En utilisant une approche bioinformatique pour identifier les mimétiques DR, Calvert et al. ont analysé des médicaments qui induisent des modifications de l'expression génique similaires à celles associées à la RD et ont identifié 11 petites molécules dotées de cette propriété23. Fait intéressant, parmi les cinq médicaments testés, quatre - la rapamycine (administrée à 10 μM), l'allantoïne (250 μM), la trichostatine A (100 μM) et la LY -294002 (100 μM) - ont provoqué une augmentation de la durée de vie et de la santé dans la nature. type (WT) C. elegans. À l'inverse, aucun effet sur la longévité n'a été observé dans le fond mutant eat-2, un modèle de RD génétique, ce qui suggère que les effets de ces médicaments sur la prolongation de la vie peuvent effectivement se produire via des mécanismes liés à la RD23.
Une étude d'Alavez et al. ont rapporté que les composés de liaison à l'amyloïde maintiennent l'homéostasie des protéines et prolongent la durée de vie de C. elegans24. L'exposition des vers WT au colorant de liaison à l'amyloïde Thioflavine T (ThT) à 50 ou 100 μM tout au long de l'âge adulte a augmenté la durée de vie médiane de 60% et la durée de vie maximale de 43 à 78% C. elegans modèles de la maladie d'Alzheimer (MA), entraînant une diminution de la proportion de vers paralysés. L'administration de ThT a également supprimé la toxicité associée aux protéines métastables chez les vers mutants24. La suppression de l'agrégation des protéines et de l'allongement de la durée de vie médiée par le ThT dépendait des chaperons moléculaires, de l'autophagie, de la fonction protéasomique, du facteur de choc thermique régulateur de la protéostase 1 (HSF-1) et du facteur de transcription de la résistance au stress et de la longévité SKN-124 . Les composés présentant une similitude structurelle avec le ThT ont également prolongé la durée de vie des vers jusqu'à 40 %, mais à des concentrations nettement inférieures à celles du ThT. De plus, l'exposition à d'autres composés de liaison aux protéines comme la curcumine (100 μM) et la rifampicine (10-100 μM) a prolongé la durée de vie des vers jusqu'à 45 % 24. Ces résultats soulignent l'importance de la protéostase dans la santé et la durée de vie des vers et fournissent d'autres impulsion pour le développement d'interventions capables de maintenir la protéostase pour supprimer le vieillissement et les maladies liées à l'âge.
L'Institut national du vieillissement a récemment parrainé un programme d'intervention pharmacologique utilisant Caenorhabditis comme système modèle, analogue à des efforts similaires en cours chez la souris. Le programme de test d'intervention Caenorhabditis (CITP) est un effort multi-institutionnel visant à identifier des composés capables de prolonger la durée de vie et d'améliorer la durée de vie, en utilisant plusieurs espèces de Caenorhabditis et plusieurs souches de C. elegans. L'identification de composés qui sont efficaces dans des populations de vers génétiquement diverses peut accélérer la découverte d'interventions qui peuvent prolonger la durée de vie/santé d'autres espèces, y compris potentiellement les humains.
La mouche des fruits Drosophila melanogaster représente un autre modèle adapté au criblage de composés anti-âge25. Une grande variété de souches génétiques de D. melanogaster sont disponibles, avec différentes durées de vie moyennes, utiles pour la validation de l'efficacité du composé dans plusieurs contextes génétiques. Semblable à C. elegans, la drosophile a une durée de vie courte et les nombreux outils génétiques disponibles dans cet organisme facilitent l'étude mécanistique des composés du plomb25. La première étude faisant état d'une prolongation de la durée de vie chez la drosophile par l'administration d'un médicament a été réalisée par Kang et al., qui ont montré que l'alimentation de la drosophile 4-phénylbutyrate à 5-10 mM - un médicament aux activités multiples, y compris l'inhibition de l'histone désacétylase - de manière significative augmentation de la durée de vie médiane et maximale sans effets négatifs sur la locomotion, la résistance au stress ou la reproduction26. Une étude plus récente a décrit le dépistage des inhibiteurs de la protéine kinase pour leurs effets sur la durée de vie de la drosophile27. Parmi les 80 inhibiteurs testés dans cette étude, 17 ont significativement augmenté la durée de vie de la drosophile sans affecter l'apport ou la consommation alimentaire, indiquant que les effets de ces inhibiteurs sur la durée de vie de la drosophile n'impliquent pas DR27. À cet égard, une étude récente de Slack et al. ont rapporté que l'atténuation de la signalisation RAS-Erk-ETS entraîne une réduction de l'IIS et provoque une prolongation de la durée de vie chez la drosophile28. Trametinib (1,56–15,6 μM), un inhibiteur hautement spécifique de la MEK qui atténue la signalisation en aval du RAS, peut prolonger la durée de vie médiane de la drosophile femelle jusqu'à 12 % (p=1.92 × 10-10), et à des doses plus élevées (156 μM), améliore la survie en fin de vie28. L'administration de trametinib a été efficace pour favoriser la longévité des mouches, même lorsqu'elle a été administrée à des animaux d'âge moyen. Ces résultats et des résultats similaires avec d'autres médicaments - cf. l'extension de la durée de vie des souris par un traitement à la rapamycine initié à l'âge moyen, voir ci-dessous - soulèvent la possibilité que les médicaments anti-âge chez l'homme puissent être efficaces même lorsqu'ils sont administrés à des personnes plus âgées, évitant ainsi les effets secondaires potentiels de ces médicaments sur le développement.
Composés qui modulent le vieillissement et les phénotypes associés à l'âge chez les mammifères
La rapamycine, un inhibiteur de mTOR
mTOR est une sérine/thréonine kinase conservée qui détecte et répond à la disponibilité des nutriments, aux facteurs de croissance et au stress environnemental et joue un rôle clé dans le déclenchement de la croissance6,29. Chez les eucaryotes multicellulaires, mTOR existe dans deux complexes multiprotéiques distincts, mTORC1 et mTORC2, qui se distinguent par leur association avec la protéine associée à la régulation de mTOR (RAPTOR) et le compagnon insensible à la rapamycine de mTOR (RICTOR), respectivement30,31. La rapamycine forme un complexe avec la protéine FKBP12, qui se lie à mTORC1 et inhibe son activité 32. Il est important de noter que le traitement chronique à la rapamycine inhibe également mTORC233. L'activité de mTORC1 est régulée par les nutriments (glucose et acides aminés), les cytokines, les hormones (insuline ou IGF1), l'énergie (niveaux d'ATP) et le stress oxydatif via la signalisation PI3K, AKT et AMPK6. Les principaux médiateurs en aval de la signalisation mTORC1 sont des voies qui contrôlent la croissance cellulaire, la prolifération, la réponse au stress et l'autophagie29,34. mTORC1 intègre donc de manière critique la croissance et le maintien cellulaires avec la disponibilité des nutriments, les signaux hormonaux et d'autres stimuli environnementaux.
Un certain nombre d'études ont établi un lien entre les voies de signalisation mTOR et la longévité dans des organismes allant de la levure aux mammifères. L'inhibition de la signalisation mTOR par des moyens génétiques ou pharmacologiques prolonge la durée de vie des levures35–37, des nématodes38,39, des mouches des fruits40 et des souris33,41–47. De même, la suppression génétique chez la souris de l'effecteur mTORC1 en aval, S6 kinase 1, augmente le métabolisme oxydatif, protège contre l'obésité induite par l'âge et l'alimentation et augmente la durée de vie des femmes. De manière constante, l'activité accrue de la cible mTORC1 4E-BP1 dans le muscle squelettique entraîne une augmentation du métabolisme oxydatif et protège les souris des dysfonctionnements métaboliques induits par l'alimentation et l'âge49. Dans une étude marquante, le programme d'essais d'interventions (ITP) du NIA a montré que le traitement d'un stock de souris génétiquement hétérogène avec la rapamycine, un inhibiteur de mTOR (administré à raison de 14 mg/kg d'aliments ; 2,24 mg/kg de poids corporel/jour) a commencé à 9 mois ou 20 mois d'âge prolongeant la durée de vie chez les deux sexes43,50. Une étude de suivi a démontré que l'augmentation de la durée de vie des souris induite par la rapamycine dépend de la dose et du sexe. À une concentration donnée de rapamycine, les souris femelles ont montré une plus grande augmentation de la durée de vie que les mâles, ce qui était corrélé avec des taux sanguins plus élevés de rapamycine chez les femelles par rapport aux mâles51. Le traitement à la rapamycine a induit des changements d'expression génique entièrement distincts chez les mâles et les femelles, impliquant l'existence de réponses spécifiques au sexe à l'inhibition de mTOR51. De plus, les profils d'expression des enzymes métabolisant les xénobiotiques dans le foie des souris traitées à la rapamycine (14 mg/kg de nourriture) différaient de manière frappante de ceux des animaux exposés à la RD à l'âge de 12 mois51. En effet, la RD est moins efficace pour prolonger la durée de vie lorsqu'elle est initiée plus tard dans la vie52–54, tandis que le traitement à la rapamycine prolonge la durée de vie des souris, même lorsqu'il est commencé à l'âge moyen43,55. Surtout, l'extension de la durée de vie induite par la rapamycine chez la souris a également été observée dans divers contextes génétiques41,42,44,56.
Dans une étude marquante, le programme d'essais d'interventions (ITP) du NIA a montré que le traitement d'un stock de souris génétiquement hétérogène avec la rapamycine, un inhibiteur de mTOR (administré à raison de 14 mg/kg d'aliments ; 2,24 mg/kg de poids corporel/jour) a commencé à 9 mois ou 20 mois d'âge prolongeant la durée de vie chez les deux sexes43,50. Une étude de suivi a démontré que l'augmentation de la durée de vie des souris induite par la rapamycine dépend de la dose et du sexe. À une concentration donnée de rapamycine, les souris femelles ont montré une plus grande augmentation de la durée de vie que les mâles, ce qui était corrélé avec des taux sanguins plus élevés de rapamycine chez les femelles par rapport aux mâles51. Le traitement à la rapamycine a induit des changements d'expression génique entièrement distincts chez les mâles et les femelles, impliquant l'existence de réponses spécifiques au sexe à l'inhibition de mTOR51. De plus, les profils d'expression des enzymes métabolisant les xénobiotiques dans le foie des souris traitées à la rapamycine (14 mg/kg de nourriture) différaient de manière frappante de ceux des animaux exposés à la RD à l'âge de 12 mois51. En effet, la RD est moins efficace pour prolonger la durée de vie lorsqu'elle est initiée plus tard dans la vie52–54, tandis que le traitement à la rapamycine prolonge la durée de vie des souris, même lorsqu'il est commencé à l'âge moyen43,55. Surtout, l'extension de la durée de vie induite par la rapamycine chez la souris a également été observée dans divers contextes génétiques41,42,44,56.
Les mécanismes d'extension de la longévité par la rapamycine restent un sujet très débattu en biologie du vieillissement 56,57. La rapamycine a des propriétés antinéoplasiques58–60, et le cancer est la principale cause de décès chez la plupart des souches de souris qui présentent une prolongation de la durée de vie médiée par la rapamycine43,61. Dans ce contexte, une explication plausible de l'extension de la durée de vie de la souris par la rapamycine est que ce médicament supprime l'apparition et/ou l'agressivité des cancers mortels. Cependant, certains chercheurs ont rapporté que la rapamycine inhibe également les phénotypes associés à l'âge en plus de la néoplasie62,63, ce qui suggère fortement que ce médicament a des effets anti-âge plus larges. En revanche, une récente étude exhaustive de Neff et al. ont affirmé que les effets de la rapamycine sur les phénotypes de vieillissement en soi étaient assez limités56. À cet égard, des observations contradictoires ont été faites concernant les effets du traitement à la rapamycine dans des modèles murins d'AD64. Un traitement à long terme à la rapamycine a conduit à des améliorations comportementales dans les modèles de MA de souris et a induit une diminution médiée par l'autophagie des niveaux de A et de tau hyperphosphorylé65,66. À l'inverse, il a été démontré que la rapamycine favorise la production d'A67,68 et entraîne une augmentation de la mort cellulaire induite par l'A69.
La rapamycine a des effets secondaires importants - dysfonctionnement métabolique, cataracte et atrophie testiculaire en particulier - qui peuvent limiter son utilité à long terme en tant que traitement anti-âge chez l'homme70,71. Plus important encore, en raison des effets immunomodulateurs des inhibiteurs de mTOR, le traitement des patients humains avec le médicament de type rapamycine évérolimus/RAD001 est associé à une incidence plus élevée d'infection chez les personnes atteintes de maladies telles que le cancer72,73 et le complexe de sclérose tubéreuse (TSC)74 . À l'inverse, une étude récente a montré que l'administration à court terme d'évérolimus/RAD001 à des personnes âgées en bonne santé améliorait la réponse immunologique à la vaccination antigrippale, avec des effets secondaires modestes75. La diminution de la réponse vaccinale antigrippale est un défi clinique majeur dans les populations âgées76. Ces résultats suggèrent que l'administration intermittente ou à court terme de rapamycine ou d'autres inhibiteurs de mTOR pourrait supprimer certains effets fonctionnels importants du vieillissement, tels qu'une mauvaise réponse immunitaire, tout en évitant les conséquences négatives associées à l'utilisation chronique de ces agents. Une étude récente chez la souris est conforme à ce point de vue, identifiant un régime d'administration intermittente de rapamycine chez la souris qui minimise le dysfonctionnement métabolique, tout en maintenant la suppression chronique de mTORC1 dans le tissu adipeux, mais pas dans les autres tissus77. Il sera d'un grand intérêt d'évaluer les effets de ces schémas posologiques intermittents sur un large éventail de phénotypes associés à l'âge et sur la durée de vie.
Metformine et autres biguanides
La metformine, un antiglycémiant biguanide oral, est le médicament le plus largement utilisé dans le traitement du syndrome métabolique et du DT2. Le mécanisme d'action de la metformine n'est pas entièrement compris et est susceptible d'être multifactoriel. Il a été rapporté qu'il diminuait les taux de glucose sérique en inhibant le complexe I de la chaîne respiratoire dans les hépatocytes78, entraînant une réduction de la production d'ATP, entraînant l'activation des kinases LKB1 et AMPK, supprimant la gluconéogenèse hépatique79,80. Il a été rapporté que la metformine active l'AMPK dans de nombreux autres tissus, notamment les cellules adipeuses, les muscles squelettiques, le cœur, les cellules pancréatiques et l'hypothalamus, avec des effets physiologiques bénéfiques potentiels chez les patients atteints de T2D81,82. Cependant, la metformine exerce également des effets importants indépendamment de l'AMPK et du LKB183, par exemple en antagonisant l'action du glucagon84. Récemment, un autre mécanisme indépendant de l'AMPK a été révélé pour la metformine. Une étude de Madiraju et al. ont montré que la metformine inhibe de manière non compétitive l'enzyme navette redox glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale, augmentant l'état redox cytosolique et diminuant l'état redox mitochondrial 85. Cela supprime la gluconéogenèse hépatique en réduisant la conversion du lactate et du glycérol en glucose 85. Bien que la metformine soit actuellement approuvée pour le traitement du DT2, une abondante littérature suggère l'efficacité de la metformine contred'autres conditions, en particulier les maladies cardiovasculaireset le cancer78. À cet égard, une étude récente a démontré que la metformine réduit la tumorigenèse en inhibant le complexe mitochondrial I dans les cellules cancéreuses86.
L'activation de l'AMPK provoque la longévité des mouches et des vers 87,88. Un certain nombre d'études suggèrent que le traitement par la metformine peut récapituler certains effets de la RD. Dans ce contexte, plusieurs études ont examiné les effets de la metformine et d'autres biguanides sur la durée de vie et ont rapporté une variété de résultats. La metformine et d'autres biguanides prolongent la durée de vie de C. elegan de manière dose-dépendante89–91. L'augmentation de la durée de vie de C. elegans par la metformine est médiée par l'inhibition du métabolisme bactérien du folate et de la méthionine, qui à son tour modifie le métabolisme de la méthionine dans le ver, entraînant une réduction de la S-adénosylméthionine et une augmentation des taux de S-adénosylhomo cystéine89. Cependant, la metformine ne prolonge apparemment pas la longévité de D. melanogaster92,93. En effet, malgré une activation robuste de l'AMPK, des doses élevées de metformine diminuent en fait la durée de vie des mouches mâles et femelles93, peut-être en raison d'une perturbation de l'homéostasie du liquide intestinal93. Cependant, le traitement à la metformine a supprimé les phénotypes liés à l'âge dans les cellules souches de l'intestin moyen94 et a également exercé des effets bénéfiques dans un modèle d'obésité chez les mouches95. Une étude récente a montré que le traitement à la metformine provoquait une prolongation significative de la durée de vie moyenne et maximale chez les deux sexes du grillon Acheta domesticus96. Plusieurs études ont été réalisées chez des rongeurs pour tester les effets de la metformine et d'autres biguanides sur la durée de vie ; les résultats ont varié selon le génotype, le sexe, la dose et la durée du traitement97. Un traitement chronique avec de la metformine (100 mg/kg dans l'eau de boisson) a augmenté de 8 % la durée de vie moyenne des souris femelles HER-2/neu transgéniques, consanguines et consanguines 129/Sv (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin treatment also extended the maximum lifespan of HER-2/neu transgenic and outbred SHR female mice by 9% and 10.3%, respectively, while no effect was observed on maximal lifespan in inbred 129/Sv female mice98–100. Conversely, treatment of inbred 129/Sv male mice with a similar dose of metformin actually reduced mean lifespan by 13.4%100. However, metformin treatment (2 mg/mL in drinking water) in a transgenic mouse model of Huntington's disease (HD) prolonged male mean lifespan by 20.1% (p=0.017), but did not affect female survival101. It has been reported that metformin treatment (100 mg/kg in the drinking water) of female outbred SHR mice initiated at 3 months of age-induced a trend towards increased mean lifespan102. Metformin treatment also postponed the onset of detectable tumors when started at young or middle ages, but not at old age102. Neonatal metformin treatment of 129/Sv mice (100 mg/kg via subcutaneous injection) led to a 20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. However, in females, the mean and maximum lifespan in metformin-treated groups were decreased by 9.1% and 3.8%, respectively103. In a recent study by MartinMontalvo et al., male C57BL/6 mice supplemented with 0.1% metformin in the diet showed a 5.8% increase in mean lifespan (p=0.02, Gehan–Breslow survival test), whereas supplementation with 1% metformin was toxic and reduced mean lifespan by 14.4%104. However, supplementation of B6C3F1 male mice with 0.1% metformin resulted in the extension of mean lifespan only by 4.2% (p=0.064, Gehan–Breslow)104. Treatment with another biguanide, phenformin (2 mg/mouse in 0.2 mL of drinking water), significantly reduced spontaneous tumor development in female C3H/Sn mice and prolonged mean lifespan by 21% or more (p<0.05)105,106 and maximum lifespan by 26%105. Evaluation of the lifespan effects of metformin in mice by the ITP consortium is ongoing, and the results should be available soon.
Chez les rats, le traitement à la buformine (5 mg/rat dans 1 mL d'eau potable) a entraîné une augmentation non significative de 7,3 % de la durée de vie moyenne des animaux LIO femelles, tandis que la phenformine (5 mg/rat dans 1 mL d'eau potable) n'avait pas effet105. Cependant, l'administration de buformine et de phenformine a augmenté la durée de vie maximale des rats LIO femelles de 5,5 % et 9,8 %, respectivement105. Le traitement par la metformine (300 mg/kg/jour) n'a pas augmenté la durée de vie moyenne ou maximale des rats mâles F344107. Cependant, dans le même rapport, un groupe parallèle de rats mâles F344 exposés à la RD n'a pas non plus présenté d'allongement de la durée de vie107, laissant les résultats de la metformine dans cette étude quelque peu non concluants. Mécaniquement, le traitement par la metformine a été proposé pour imiter certains effets de la RD, en particulier en augmentant l'activité de l'AMPK et en activant également les réponses antioxydantes, conduisant à une réduction à la fois de l'accumulation de dommages oxydatifs et de l'inflammation chronique104.
Bien qu'aucune étude n'ait formellement analysé les effets d'un traitement à long terme par la metformine sur la durée de vie chez l'homme en bonne santé, des essais cliniques randomisés sur la metformine ont montré des effets bénéfiques sur la santé et la survie chez les patients en surpoids/obèses atteints de DT2, comme le montre la diminution de l'incidence des maladies cardiovasculaires et du cancer. et une mortalité globale réduite108–110. Cependant, lorsqu'elle est associée à une sulfonylurée, la metformine a augmenté le risque de décès lié au diabète et de mortalité toutes causes confondues dans un groupe mixte d'individus non en surpoids et en surpoids/obèses atteints de T2D78,108. Conformément à ces observations, une étude récente de Bannister et al. ont rapporté que les patients atteints de DT2 traités avec de la metformine affichaient une survie améliorée par rapport aux témoins non diabétiques appariés, tandis que ceux traités avec des sulfonylurées présentaient une survie réduite111.
Compte tenu des données relativement prometteuses sur les rongeurs, des indices selon lesquels la metformine pourrait supprimer le cancer et d'autres affections liées à l'âge chez l'homme, et du profil d'innocuité relativement bénin de la metformine, il existe actuellement un grand intérêt à tester formellement la capacité de ce médicament à retarder la maladie associée à l'âge. chez l'homme112. En effet, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a récemment approuvé une étude appelée Targeting Aging With Metformin (TAME) pour l'évaluation de la metformine en tant que médicament anti-âge. Le projet TAME impliquera environ 3000 participants âgés de 70 à 80 ans qui souffrent déjà d'une, deux ou des trois conditions : cancer, maladie cardiaque ou déficience cognitive ou qui risquent de les développer. L'essai se déroulera dans environ 15 centres à travers les États-Unis sur une période de 5 à 7 ans, pour un coût d'environ 50 millions de dollars113. L'objectif de l'étude est de déterminer si la metformine peut prévenir l'apparition de maladies liées à l'âge. Cet essai historique représentera le premier test d'un composé anti-âge candidat chez l'homme.
Resvératrol et autres composés activateurs de sirtuine
Les sirtuines sont une famille de désacétylases/ADP ribosyltransférases/déacétylases dépendantes du NAD plus impliquées dans la régulation des réponses nutritionnelles et de nombreux autres aspects de la biologie cellulaire8. La surexpression de Sir2, le membre fondateur de la famille des sirtuines, prolonge la durée de vie réplicative dans la levure en herbe Saccharomyces cerevisiae en réprimant l'accumulation de plasmides d'ADNr extrachromosomiques, en favorisant la ségrégation d'un protéome intact vers la cellule fille, en imposant le silençage subtélomérique et peut-être d'autres mécanismes114, 115. Plusieurs chercheurs, mais pas tous, ont découvert que la surexpression des sirtuines dans les vers et les mouches augmentait légèrement la durée de vie de ces organismes116–123. Fait intéressant, l'homologue Sir2 Sir-2.1 peut prolonger la durée de vie de C. elegan d'une manière indépendante de son activité désacétylase116. En effet, le nicotinamide (NAM), un produit de l'activité de la sirtuine, et son métabolite, le 1-méthyl nicotinamide (MNA), sont capables de prolonger la durée de vie des vers, potentiellement en induisant une signalisation ROS transitoire116. Chez les mammifères, SIRT1 est l'homologue Sir2 le plus proche ; la surexpression de cette protéine dans le cerveau (mais pas dans tout l'organisme) prolonge la durée de vie124, probablement en améliorant la fonction hypothalamique au cours du vieillissement125. La surexpression globale d'une autre sirtuine, SIRT6, prolonge spécifiquement la durée de vie des souris chez les mâles, au moins en partie via la suppression du cancer du poumon, une cause majeure de décès chez les mâles du stock de souris utilisé126,127. La surexpression de SIRT2 stabilise les niveaux de la protéine de point de contrôle mitotique BubR1 chez les souris progéroïdes BubR1H/H et prolonge à la fois la durée de vie médiane et maximale chez les souris mâles de cette souche128. Aucune information n'est disponible concernant les effets potentiels de la surexpression chronique de SIRT2 chez les animaux WT. L'accumulation de preuves suggère que les niveaux de NAD plus peuvent diminuer au cours du vieillissement, altérant l'activité de la sirtuine et que la capacité de la surexpression de la sirtuine à augmenter la durée de vie contrecarre partiellement cet effet en maintenant la fonction de la sirtuine face à une diminution du pool de NAD plus chez les organismes plus âgés129.
Le resvératrol et certains autres polyphénols ont été initialement identifiés comme des activateurs Sir2/SIRT1 qui prolongeaient la durée de vie moyenne et maximale de la levure130. Il est important de noter que le resvératrol est un médicament très promiscuité et exerce des effets fonctionnels importants sur de nombreuses cibles cellulaires131. Il a également été rapporté que le traitement des vers et des mouches avec du res veratrol (dosé à 100 μM chez les vers et 10 à 100 μM chez les mouches) prolongeait la durée de vie, en fonction de la présence de Sir-2.1 et dSir2 fonctionnels, respectivement132. Cependant, une étude de Bass et al. ont affirmé que le traitement au resvératrol (1-1000 μM) n'avait aucun effet significatif sur la durée de vie de la drosophile133. La même étude a également rapporté que le traitement au resvératrol à 100 μM n'induisait qu'une augmentation légère et sporadique de la durée de vie de C. elegans chez les animaux mutants WT et sir-2.1, suggérant que ces petites augmentations de la durée de vie de C. elegans induites par le resvératrol peut être Sir-2.1 indépendant133. Le resvératrol protège les vers du stress oxydatif, des dommages radio-induits et de la toxicité amyloïde134–136 et induit également une radioprotection chez les mouches137. Le traitement au resvératrol augmente la durée de vie moyenne et maximale de l'abeille138 et des poissons à vie courte Nothobranchius furzeri et Nothobranchius guentheri139–141.
Il a été rapporté que le resvératrol et d'autres composés activant la sirtuine (STAC) activent Sir2/SIRT1 de manière allostérique130. Cependant, d'autres groupes ont découvert que ces composés étaient incapables d'améliorer l'activité de SIRT1 vis-à-vis des peptides natifs in vitro142,143. Dans ce contexte, il a été suggéré que l'augmentation de l'activité SIRT1 induite par le resvératrol dépend de la présence d'un fluorophore non natif conjugué à la séquence peptidique utilisée à l'origine dans le criblage des activateurs SIRT1142,143. Cependant, des rapports récents ont montré que le resvératrol et d'autres STAC se lient directement à SIRT1 et améliorent de manière allostérique son activité de désacétylase vis-à-vis de substrats peptidiques non marqués144,145. Il a également été rapporté que le resvératrol inhibe l'activité catalytique de la synthétase humaine d'ARN de transfert de tyrosyle (ARNt) (TyrRS), entraînant sa translocation nucléaire et la stimulation de l'activation dépendante du NAD plus de la poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1)146 . PARP1 joue un rôle important dans la réparation et la transcription de l'ADN147.
Chez la souris, le resvératrol protège contre certains effets nocifs des régimes riches en graisses et en calories148-151, réduit considérablement la croissance et le développement de plusieurs types de cancers152-154 et retarde ou prévient l'apparition de la MA155,156. De plus, chez les rongeurs et les humains, le resvératrol protège à la fois du diabète de type 1 et du T2D157,158 et des maladies cardiovasculaires159 et possède des activités anti-inflammatoires160 et antivirales161. Il a été rapporté que la supplémentation en resvératrol (soit à 0.016–0,1 % de l'alimentation, soit 25 mg/kg/jour) augmente la durée de vie des modèles murins d'obésité148, AD162, HD163 et de sclérose latérale amyotrophique164,165. Le traitement au resvératrol (2–8 mg/kg/jour) augmente la durée de vie des souris traitées au LPS166 et atténue la mortalité induite par les catécholamines chez les rats obèses (20 mg/kg/jour)167. De plus, le resvératrol (10 mg/mL, injection intrapéritonéale) prolonge la survie dans un modèle murin de lésion rénale aiguë induite par le sepsis et restaure la microcirculation rénale168. L'administration de resvératrol (18 mg/kg/jour dans l'alimentation) améliore également la survie dans un modèle d'hypertension chez le rat169. Cependant, il est important de noter que le traitement au resvératrol (100-1200 mg/kg de nourriture) n'augmente pas la durée de vie des souris normales nourries avec de la nourriture50,170,171. La supplémentation en resvératrol induit des changements d'expression génique dans plusieurs tissus qui ressemblent à ceux associés à la restriction calorique chez la souris171,172
Chez l'homme, une supplémentation 30-journée en resvératrol (150 mg/jour) chez les hommes obèses a induit des changements métaboliques, notamment des réductions du taux métabolique au sommeil et au repos, de la teneur en lipides intrahépatiques, des taux de glucose circulant, des marqueurs inflammatoires et de la pression artérielle systolique173. Le muscle squelettique des objets traités au resvératrol a montré une activité AMPK accrue, des niveaux accrus de protéines SIRT1 et PGC -1 et une respiration mitochondriale améliorée des acides gras173. En revanche, une supplémentation de 12 semaines avec du resvératrol (75 mg/jour) chez des femmes ménopausées non obèses ayant une tolérance normale au glucose n'a induit aucun changement apparent dans la composition corporelle, la sensibilité à l'insuline, le taux métabolique au repos, les lipides plasmatiques ou les marqueurs inflammatoires174. De plus, la supplémentation en resvératrol n'a eu aucun effet sur ses cibles moléculaires putatives, notamment l'AMPK, le SIRT1, le NAMPT et le PPARGC1A, ni dans le muscle squelettique ni dans le tissu adipeux174.
Une importante étude récente de Cai et al. ont démontré une dose-réponse non linéaire pour les effets protecteurs du resvératrol chez l'homme et la souris175. Lorsqu'il est co-administré avec un régime riche en graisses (HFD), le resvératrol à faible dose (~0.{{10}}7 mg/kg/jour) semble être plus efficace que le -dose (14 mg/kg/jour) pour réduire le nombre d'adénomes et diminuer la charge tumorale globale chez les souris Apcmin, un modèle de carcinogenèse intestinale. Fait intéressant, les souris femelles recevant la dose la plus faible de resvératrol présentaient une expression et une activation significativement plus élevées de l'AMPK dans la muqueuse intestinale que celles du groupe à dose élevée175. De manière constante, les tissus colorectaux humains exposés à de faibles concentrations alimentaires (0,01 à 0,1 μM) de resvératrol ex vivo ont présenté une activation rapide de l'AMPK et une autophagie accrue à de faibles concentrations et un effet moins prononcé, voire nul, à des doses plus élevées (1 à 10 μM)175. Cet effet inhabituel peut aider à rationaliser les rapports contradictoires sur l'efficacité du resvératrol chez l'homme, et les futures études humaines utilisant le resvératrol doivent être conçues avec une attention particulière portée au dosage et aux niveaux sériques et à une évaluation approfondie des effets sur les cibles moléculaires putatives du resvératrol.
D'autres STAC ont été synthétisés et sont signalés pour améliorer la santé et prolonger la durée de vie des souris. Il a été rapporté que le STAC SRT1720 (100 mg/kg/jour) prolonge la durée de vie moyenne des souris mâles adultes C57BL/6J nourries avec un régime standard de 8,8 % (p=0.096) et jusqu'à 21,7 % ( p=0.0193) sur un HFD, sans augmenter la durée de vie maximale dans les deux contextes176,177. Le traitement au SRT1720 a amélioré les paramètres physiologiques chez les animaux nourris au HFD, réduisant la stéatose hépatique, augmentant la sensibilité à l'insuline, améliorant l'activité locomotrice et induisant également un profil d'expression génique similaire à celui associé à un régime standard176. La supplémentation en SRT1720 a inhibé l'expression des gènes pro-inflammatoires dans le foie et les muscles des souris nourries avec un régime alimentaire standard et a retardé l'apparition de maladies métaboliques liées à l'âge177. De même, la supplémentation alimentaire (100 mg/kg) avec SRT2104, un autre STAC synthétique, a augmenté de 9,7 % la durée de vie moyenne et maximale des souris mâles C57BL/6J nourries avec un régime chow (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Short-term treatment with SRT2104 preserves bone and muscle mass in an experimental atrophy model178. These findings indicate that resveratrol and other STACs can exert beneficial effects on health, particularly in the context of HFD, and that some STACs can modestly extend lifespan under normal feeding conditions; however, additional studies are warranted to better evaluate their effects on longevity in females and other strains of mice. In this regard, there is great current interest in evaluating the effects of NAD+ precursors as therapies for metabolic disease and candidate anti-aging drugs129.
