Sur l'évolution de la sénescence cellulaire

Abstrait

L'idée quecellules sénescentessont causalement impliqués dans le vieillissement a été fortement étayé par les conclusions selon lesquellesl'élimination de ces cellules atténue de nombreuses maladies liées à l'âgeetprolonge la durée de vie des souris. Alors que les efforts se poursuivent pour faire un usage thérapeutique de ces découvertes, il est important de se demander quelles forces évolutives auraient pu être à l'origine de l'émergence de la sénescence cellulaire, afin de mieux comprendre la biologie que nous pourrions chercher à modifier. La sénescence cellulaire est souvent considérée comme uneanticancéreux mécanismepuisqu'il limite le potentiel de division des cellules. Cependant, de nombreuses études ont montré que les cellules sénescentes ont souvent aussipropriétés cancérigènes. Cela est difficile à concilier avec l'idée simple d'unmécanisme anticancéreux. De plus, d'autres études ont montré que la sénescence cellulaire est impliquée dans la cicatrisation des plaies et la réparation des tissus. Ici, nous rassemblons ces découvertes et idées et discutons de la possibilité que ces fonctions puissent être la principale raison de l'évolution de la sénescence cellulaire. De plus, nous discutons de l'idée queles cellules sénescentes peuvent s'accumuler avec l'âgeparce que lesystème immunitairedevaittrouver un équilibre entre les faux négatifs(surplombant certaines cellules sénescentes) etfaux positifs(détruire les cellules saines du corps).

MOTS CLÉS:Vieillissement, anti-âge, sénescence cellulaire, évolution, analytique

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1|INTRODUCTION

Il y a 60 ans que le phénomène de sénescence réplicative cellulaire a été découvert dans les fibroblastes diploïdes humains (Hayflick & Moorhead, 1961). À cette époque, l'opinion acceptée était que les cellules cultivées se développeraient indéfiniment si elles étaient fournies dans des conditions appropriées. Après que la validité de la nouvelle découverte a été acceptée, il a été démontré qu'une différence importante existait entre les cellules "normales", qui ont une durée de vie réplicative finie, et les cellules malignes "transformées", qui sont capables de proliférer indéfiniment. Bien que mal comprise, la sénescence a été suggérée comme preuve du vieillissement intrinsèque se produisant au niveau cellulaire. Cela a été étayé par des rapports selon lesquels la durée de vie réplicative des cellules (exprimée en nombre de doublements de population) était corrélée avec (a) la longévité de l'espèce à partir de laquelle les cultures ont été cultivées (Röhme, 1981) et (b) l'âge du donneur. à partir de laquelle les biopsies ont été obtenues (Martin et al., 1970). Bien qu'une simple relation entre le vieillissement de l'organisme et l'idée que les cellules manquent simplement de potentiel de division ait été remise en question (Cristofalo et al., 1998, 2004), l'idée d'un lien causal a persisté, malgré le fait qu'un tel lien ne pouvait pas encore être montré in vivo. Une avancée importante a donc été la découverte de marqueurs, tels que la -galactosidase associée à la sénescence (SA- -gal) et p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007 ; Collins & Sedivy, 2003 ; Dimri et al. , 1995). Celles-ci ont été utilisées non seulement pour identifier les cellules sénescentes dans les tissus mais aussi pour montrer qu'elles augmentent avec l'âge in vivo (Burd et al., 2013 ; Yamakoshi et al., 2009). Des études conçues pour examiner différents tissus ont trouvé des valeurs comprises entre 2% et 14% chez les souris âgées (Biran et al., 2017). Cependant, aucun des marqueurs actuels n'identifie sans équivoque les cellules sénescentes, de sorte que la sénescence est probablement mieux déterminée par une combinaison de plusieurs marqueurs jusqu'à ce que son identification ait été résolue.

La prochaine étape clé a été la découverte que la sénescence réplicative pouvait être causée par l'érosion des télomères, les structures protectrices coiffant les extrémités des chromosomes linéaires (Harley et al., 1990). L'érosion des télomères se produit en raison de l'incapacité des ADN polymérases à copier les extrémités des chromosomes. Dans les cellules germinales et certains autres types de cellules spécialisées, cette limitation est surmontée par les actions de la télomérase, mais dans les fibroblastes et de nombreux autres types de cellules différenciées, l'expression de la télomérase est désactivée. Cela a suggéré initialement que la sénescence pourrait être un processus programmé dans lequel les télomères agissaient comme une forme d'horloge moléculaire. Cependant, contre l'idée d'une horloge simple, on a découvert que la sénescence réplicative présente une hétérogénéité marquée dans le potentiel de division des cellules individuelles au sein de la population, et même dans les sous-populations dérivées par clonage (Smith & Whitney, 1980). De plus, les considérations évolutives plaidaient non seulement contre la programmation du vieillissement, mais aussi contre l'idée qu'il ait une cause moléculaire unique (Kirkwood, 2005). La modélisation théorique des interactions entre différents mécanismes candidats du vieillissement moléculaire (mutations somatiques, dysfonctionnement mitochondrial, érosion des télomères) a indiqué que l'hétérogénéité observée dans les potentiels de division cellulaire pouvait s'expliquer par l'action de plusieurs mécanismes agissant ensemble (Sozou & Kirkwood, 2001). Cela a conduit à des tests expérimentaux de cette possibilité, qui ont révélé que les effets aléatoires des mutations mitochondriales (entraînant des stress oxydatifs intracellulaires, auxquels les télomères sont particulièrement sensibles) pourraient expliquer l'hétérogénéité stochastique dans la sénescence réplicative induite par les télomères (Passos et al., 2007). Dans le même temps, il a été découvert que non seulement l'attrition des télomères, mais également une gamme variée de conditions dommageables (stress oxydatif, dommages à l'ADN, rayonnement ou expression de certains oncogènes), qui impliquent toutes des dommages à l'ADN sous une forme ou une autre, pourraient déclencher sénescence cellulaire (CS) (Campisi, 2013 ; Coppe et al., 2010 ; Gorgoulis et al., 2019).

En réponse à la preuve que les voies conduisant à l'établissement de la sénescence se révélaient plus complexes que prévu, des efforts ont été faits pour combiner la puissance de la bioinformatique et de la modélisation des systèmes avec l'analyse fonctionnelle de la régulation des gènes. Cela a révélé qu'il existe une boucle de rétroaction dynamique qui est déclenchée par une réponse aux dommages de l'ADN (DDR) et qui, après un délai de plusieurs jours, verrouille la cellule dans un état activement maintenu de sénescence cellulaire "profonde" (Passos et al., 2010). La caractéristique essentielle de cette découverte était que la sénescence cellulaire était un processus régulé offrant une réponse alternative aux dommages que l'option du « suicide » cellulaire, connu sous le nom d'apoptose. Bien que l'apoptose ait fourni un moyen d'éliminer complètement une cellule endommagée, la sénescence a permis à la cellule de rester mais a définitivement supprimé son potentiel de division supplémentaire. De plus, de nombreuses cellules sénescentes sont très résistantes à l'induction de l'apoptose (Childs et al., 2014). A première vue, la sénescence et l'apoptose pourraient simplement être vues comme des alternatives complémentaires pour gérer les effets potentiellement néfastes des dommages cellulaires acquis (Childs et al., 2014), notamment vis-à-vis du risque de cancer. Si le type de cellule est à haut risque, comme une cellule souche, l'apoptose s'en débarrasserait complètement. Cependant, il y avait des indications que la stimulation de l'apoptose entraînait un vieillissement plus rapide en accélérant la perte de cellularité tissulaire liée à l'âge (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Il était donc concevable qu'il puisse y avoir des circonstances dans lesquelles la cellule endommagée serait mieux préservée tout en étant exclue de la possibilité d'une nouvelle division. Mais bien sûr, les choses ne sont jamais aussi simples qu'elles le paraissent à première vue. Il était déjà clair que l'apoptose avait plus de rôles que de protection contre le cancer, puisqu'elle est essentielle, par exemple, lors de la morphogenèse et dans la gestion du risque de réactions auto-immunes lors de l'hématopoïèse. Avec la sénescence cellulaire, une découverte importante a été que la plupart des cellules sénescentes subissent une altération pour produire le "phénotype sécrétoire associé à la sénescence" (SASP) (Coppe et al., 2010 ; de Keizer, 2017). La SASP implique la production d'un ensemble complexe de chimiokines, de cytokines, de facteurs de croissance et de protéases, qui provoquent des effets significatifs sur les cellules voisines, y compris même la conversion en nouvelles cellules sénescentes par le biais de l'effet dit "bystander" (Nelson et al ., 2012 ; da Silva et al., 2018 ; Xu et al., 2017). De nombreux impacts du SASP semblent être négatifs : il favorise l'inflammation chronique, qui à son tour est un contributeur important à un large éventail de maladies liées à l'âge. Cependant, comme pour l'apoptose, les cellules sénescentes s'avèrent avoir des effets bénéfiques sur le développement, la cicatrisation et la réparation des tissus (Demaria et al., 2015 ; Gal et al., 2019 ; Gibaja et al., 2019 ; Ritschka et al., 2017).

Un tournant dans la perception des cellules sénescentes et leur relation avec le vieillissement et la santé a été la découverte chez la souris que l'élimination ciblée des cellules sénescentes, appelée «analyse», entraînait une augmentation de la durée de vie et des effets bénéfiques sur la santé (Baar et al., 2017 ; Baker et al., 2011, 2016 ; de Keizer, 2017 ; Ovadya et al., 2018 ; Xu et al., 2018). Cependant, la sénescence cellulaire est un phénomène complexe qui est loin d'être entièrement compris, comme l'indiquent des découvertes récentes selon lesquelles l'élimination des cellules sénescentes non remplaçables dans le foie raccourcit en fait la durée de vie des souris (Grosse et al., 2020). Néanmoins, des efforts majeurs sont actuellement en cours pour examiner si des approches similaires pourraient apporter des améliorations à la santé au cours du vieillissement humain.

Compte tenu de la complexité de ce que l'on sait déjà sur la sénescence cellulaire, il semble prudent d'examiner pourquoi et comment la sélection naturelle pourrait avoir façonné les rôles des cellules sénescentes dans notre corps, dans l'espoir que cela pourrait également fournir de nouvelles informations sur les futures possibilités thérapeutiques.

FIGURE 1 La sénescence cellulaire a été suggérée comme une stratégie anticancéreuse. Cependant, le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) a de nombreuses conséquences négatives (indiquées en rouge), difficiles à concilier avec cette idée.

2|ÉVOLUTION ET VIEILLISSEMENT

Lorsque l'on considère pourquoi et comment les caractéristiques du vieillissement ont pu évoluer, la première chose à comprendre est que la logique évolutive ne soutient pas l'idée que le vieillissement lui-même est dû à un programme génétique (Kirkwood & Melov, 2011). Bien que l'attrait du vieillissement programmé soit compréhensible, le vieillissement ne peut pas être expliqué facilement de cette façon, voire pas du tout (Kowald & Kirkwood, 2016). La vieillesse biologique est rarement atteinte dans les populations naturelles, et il est donc peu logique de s'attendre à ce que l'évolution aboutisse à un processus rarement observé. De plus, le vieillissement est délétère pour l'individu et la sélection naturelle devrait s'y opposer plutôt que le favoriser. Le corps est programmé pour la survie, pas pour la mort. Mais parce que la survie à des âges élevés est rare dans les populations naturelles, il n'y aurait eu aucune pression évolutive pour maintenir le corps suffisamment bien pour durer éternellement (Kirkwood, 1977 ; Kirkwood & Holliday, 1979). Cette conclusion, incarnée dans la théorie du « soma jetable », est que le vieillissement résulte de l'accumulation progressive de dommages moléculaires et cellulaires en raison de limitations évoluées dans l'entretien et la réparation. La même logique explique comment, dans différentes espèces, où l'exposition aux risques naturels est différente, les limitations d'entretien et de réparation seraient ajustées en conséquence. Ceci est confirmé par des preuves que les cellules d'espèces à durée de vie plus longue sont généralement mieux protégées que les cellules d'espèces à durée de vie plus courte (Kapahi et al., 1999 ; Ma et al., 2016). Cela explique également pourquoi les courbes âge-incidence des maladies liées aux dommages, comme le cancer, évoluent avec la durée de vie.

Le fait que le vieillissement ne soit pas programmé en soi n'exclut cependant pas la possibilité que des conséquences secondaires du phénotype de vieillissement soient le résultat d'une programmation évolutive. Les dommages sont une menace omniprésente pour tous les systèmes vivants, et il faut s'attendre à ce que les adaptations pour faire face aux dommages soient fondamentales. Dans les organismes multicellulaires, le risque pour l'organisme qui découle de dommages aux cellules individuelles est contré par des réponses régulées, en particulier l'apoptose et la sénescence cellulaire. La nature fondamentale de la sénescence cellulaire en tant que réponse aux dommages est également mise en évidence par le fait que les gènes associés sont plus hautement conservés chez les mammifères que ce à quoi on pourrait s'attendre par hasard (Avelar et al., 2020). Les dommages surviennent également par le biais de blessures et d'infections, pour lesquelles des réponses protectrices sont fournies par des mécanismes immunitaires et inflammatoires. Bien que beaucoup d'intérêt se concentre actuellement sur les conséquences que des réponses telles que la sénescence, l'inflammation et l'apoptose peuvent avoir sur la santé à des âges plus avancés, il est important de comprendre que l'origine de ces réponses doit être recherchée dans le bénéfice qu'elles confèrent à des âges plus jeunes. L'idée que l'évolution aurait pu produire un trait qui est bon dans la jeunesse mais nuisible plus tard dans la vie est connue sous le nom de « pléiotropie antagoniste » (Rose & Graves, 1989 ; Williams, 1957).

Alors que nous abordons la manière dont la sélection naturelle a pu façonner les rôles de la sénescence cellulaire, les deux concepts ci-dessus - soma jetable et pléiotropie antagoniste - seront pertinents. Les concepts sont complémentaires et non exclusifs.

3|LA SENESCENCE CELLULAIRE COMME STRATÉGIE ANTI-CANCER

Quel pourrait être le "but" de la sénescence cellulaire ? Plus précisément, quel pourrait être l'avantage sélectif qui a conduit à son évolution dans tant d'espèces ? L'idée la plus répandue aujourd'hui est que la sénescence cellulaire est un mécanisme qui aide à supprimer le développement du cancer (Sager, 1991). Cette idée a également été suggérée par plusieurs autres (Campisi, 2013 ; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007 ; Coppe et al., 2010) (et réfs à l'intérieur) et est visualisée conceptuellement par la figure 1. Selon cette proposition, différentes types de stress et de dommages peuvent conduire à la génération de cellules pré-cancéreuses. La sénescence cellulaire est alors le mécanisme qui détecte cet état et empêche la poursuite de la progression vers un état malin à part entière en retirant définitivement la cellule du cycle cellulaire.

Cependant, les cellules sénescentes ont une propriété difficile à concilier avec cette image. Ils présentent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), qui consiste en un cocktail complexe de chimiokines, de cytokines, de facteurs de croissance et de protéases (Coppe et al., 2010 ; de Keizer, 2017). Le SASP peut avoir une large gamme d'effets, dont la plupart sont négatifs pour la santé de l'organisme (Figure 1). L'effet spectateur, par exemple, décrit le fait que l'action paracrine de la SASP peut convertir les cellules voisines en nouvelles cellules sénescentes (Acosta et al., 2013 ; Nelson et al., 2012 ; da Silva et al., 2018 ; Xu et al., 2017), amplifiant et diffusant ainsi la génération originale de cellules sénescentes pour affecter les cellules saines non endommagées. Bien que la composition de la SASP soit quelque peu hétérogène (Coppe et al., 2010), une propriété générale est qu'elle favorise l'inflammation (Campisi, 2013 ; Hernandez-Segura et al., 2018). L'inflammation chronique est à son tour un contributeur important à de nombreuses maladies liées à l'âge et il a été démontré que les cellules sénescentes, directement ou indirectement, sont impliquées de manière causale dans des maladies telles que l'athérosclérose, la fibrose, la pancréatite, l'arthrose, la maladie d'Alzheimer et les troubles métaboliques (Pignolo et al., 2020). Mais peut-être le plus surprenant, les cellules sénescentes (via SASP) sont également impliquées dans la carcinogenèse et la pathologie hyperplasique (Campisi, 2013 ; Gonzalez-Meljem et al., 2018 ; Wang et al., 2017 ; Yanai & Fraifeld, 2018). On sait depuis un certain temps que les plaies aiguës accélèrent la croissance des tumeurs dans leur voisinage (Stuelten et al., 2008). Considérant que les cellules sénescentes sont impliquées dans la cicatrisation des plaies (voir section suivante), il s'agit d'une indication supplémentaire des propriétés pro-tumorigènes de la SASP et des cellules sénescentes.

Comment un processus qui initie ou favorise en même temps le cancer peut-il évoluer en stratégie anticancéreuse ? L'explication avancée est la pléiotropie antagoniste (Campisi, 2013 ; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007 ; Coppe et al., 2010). Si un mécanisme a des effets bénéfiques tôt dans la vie, mais des effets négatifs tard dans la vie, la théorie de l'évolution prédit que, parce que la force de la sélection naturelle diminue avec l'âge, un tel trait peut avoir un avantage de sélection global (Williams, 1957). Ainsi, si la sénescence cellulaire prévient le cancer chez les jeunes animaux, mais à un âge plus avancé favorise également le cancer, les bénéfices précoces pourraient l'emporter sur les effets indésirables ultérieurs, de sorte que la sénescence peut néanmoins évoluer.

La théorie de l'évolution prédirait également, cependant, qu'au fil du temps évolutif, le lien entre les effets bénéfiques et néfastes est rompu, si possible. Cela signifie que si les effets négatifs qui émergent à la suite de la SASP peuvent être séparés (c'est-à-dire éliminés) des effets positifs anti-tumorigènes de la sénescence cellulaire, alors nous nous attendrions à ce que cela se produise car cela augmenterait la condition physique globale. Un moyen évident d'y parvenir serait simplement que les cellules sénescentes n'aient pas le phénotype sécrétoire associé. Certes, dans ce cas, les effets bénéfiques de la SASP sur la cicatrisation et la réparation des tissus seraient également affectés, mais cette fonction pourrait être déléguée à d'autres types de cellules. De même, le renforcement autocrine de l'état sénescent, qui semble être médié par certains composants SASP (Acosta et al., 2008 ; Campisi, 2013 ; Hinds & Pietruska, 2017 ; Kuilman et al., 2008), pourrait également être converti en une voie de signalisation purement intracellulaire.

De plus, il existe un moyen encore plus radical d'éviter les effets négatifs des cellules sénescentes et de la SASP tout en fournissant un mécanisme anticancéreux. Cette alternative est, bien sûr, l'apoptose. Si une cellule a subi des dommages irréparables, elle peut déclencher un programme de suicide qui entraîne son élimination du corps sans provoquer d'inflammation. L'apoptose est un mécanisme anticancéreux efficace et sa dérégulation est impliquée dans de nombreux types de cancer (Pistritto et al., 2016). Non seulement l'apoptose évite les conséquences négatives de la SASP, mais elle élimine également complètement les cellules potentiellement pré-malignes, au lieu de les rendre uniquement post-mitotiques. L'apoptose apparaît donc comme une stratégie anticancéreuse beaucoup moins problématique que la sénescence cellulaire.

De plus, une analyse récente de 279 gènes humains impliqués dans la sénescence cellulaire a montré que les gènes induisant la sénescence cellulaire se chevauchaient statistiquement avec les gènes anti-longévité et non avec les gènes pro-longévité (Avelar et al., 2020). La même étude a également démontré qu'il existe un chevauchement significatif des oncogènes avec des inducteurs ainsi que des inhibiteurs de la sénescence. Ce n'est pas ce que l'on attendrait d'un mécanisme antitumoral prolongeant la vie.

4|LA SENESCENCE CELLULAIRE COMME MÉCANISME DE RÉPARATION ET DE REMODELAGE DES TISSUS

Comme expliqué dans la dernière section, l'idée que la sénescence cellulaire a évolué en tant que stratégie anticancéreuse présente des problèmes logiques et des incohérences. Ici, nous présentons maintenant une vision alternative de l'évolution de la sénescence cellulaire, qui explique facilement de nombreuses observations expérimentales et qui est cohérente avec la théorie de l'évolution. En principe, l'idée est basée sur la découverte que le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) est important pour plusieurs processus biologiques qui ne sont pas liés au vieillissement, tels que la limitation de la fibrose hépatique (Krizhanovsky et al., 2008), l'accélération et la améliorer la cicatrisation des plaies (Demaria et al., 2014, 2015), la régénération tissulaire (Ritschka et al., 2017) et la régénération des membres des salamandres (Yun et al., 2015). De plus, des cellules sénescentes sont également retrouvées lors de l'embryogenèse dans la crête ectodermique apicale et la plaque du toit neural (Storer et al., 2013), lors du développement du placenta (Chuprin et al., 2013 ; Gal et al., 2019 ; Rajagopalan & Long, 2012) ainsi que lors du développement de l'oreille interne (Gibaja et al., 2019 ; Munoz-Espin et al., 2013) (pour une revue récente voir aussi Rhinn et al., (2019)). Mais au lieu de considérer ces observations comme un effet secondaire, elles peuvent être vues comme le point de départ pour fournir une explication différente de l'évolution de la sénescence cellulaire.

Comme observé précédemment par d'autres, les cellules sénescentes sont impliquées dans le développement ainsi que dans la cicatrisation des tissus et des plaies et nous suggérons que c'est la force motrice de leur évolution. Le terme "cellule sénescente" pourrait donc être assez trompeur et détourner l'attention de la tâche principale de cet état cellulaire physiologique particulier. Les cellules sénescentes sont créées non seulement par l'attrition des télomères, mais également par de nombreux facteurs de dommages et de stress tels que les espèces réactives de l'oxygène, les radiations ou la chimiothérapie (Campisi, 2013 ; Coppe et al., 2010). De tels facteurs de stress pourraient être créés directement lors d'une lésion tissulaire ou pourraient être produits à la suite d'une telle lésion. Dans tous les cas, les cellules sénescentes sont créées à l'endroit des lésions et du remodelage des tissus et soutiennent le processus de guérison via leur phénotype sécrétoire. La SASP provoque une inflammation, attire les cellules immunitaires et facilite l'accès des cellules immunitaires à la zone à problèmes via ses métalloprotéases matricielles. Dans ce scénario, le SASP n'est pas préjudiciable mais sert un objectif spécifique. Par conséquent, il est également logique que les cellules sénescentes soient résistantes à l'apoptose puisqu'elles doivent être présentes jusqu'à ce que le processus de guérison soit terminé. De plus, il serait utile que les cellules sénescentes puissent transformer les cellules normales de leur voisinage en cellules sénescentes afin d'amplifier le signal de guérison. Cela peut expliquer l'effet spectateur observé des cellules sénescentes (Acosta et al., 2013 ; Nelson et al., 2012 ; da Silva et al., 2018 ; Xu et al., 2017). Une fois la cicatrisation/le remodelage tissulaire terminé, les cellules sénescentes sont éliminées. Ceci est normalement effectué par le système immunitaire et il semble que divers types de cellules, des macrophages et des cellules tueuses naturelles aux lymphocytes T cytotoxiques, soient impliqués dans le processus (Burton & Stolzing, 2018 ; Kale et al., 2020 ; Yun et al., 2015 ). En effet, les souris immunodéprimées qui ont des cellules T cytotoxiques défectueuses développent une inflammation chronique, accumulent des cellules sénescentes beaucoup plus rapidement et meurent 20 % plus tôt (Ovadya et al., 2018). Les racines évolutives de l'apoptose et de la sénescence cellulaire sont profondes. Il a été proposé que l'apoptose chez les eucaryotes soit liée à l'origine endosymbiotique des mitochondries (Blackstone & Kirkwood, 2003), mais la mort cellulaire programmée peut également être trouvée dans diverses bactéries pour augmenter l'aptitude de la colonie en réponse à des conditions défavorables (Allocati et al., 2015). De même, la sénescence cellulaire sous la forme d'un potentiel de division limité peut également être attribuée à des organismes unicellulaires comme la levure (Jazwinski, 1990) et les bactéries (Stewart et al., 2005). Selon nous, les deux mécanismes remplissent des fonctions importantes et complémentaires dans l'organisme adulte (élimination de différents types de dommages) ainsi qu'au cours du développement (voir ci-dessus). Le rôle profond des cellules sénescentes lors du remodelage et de la régénération des tissus est étayé par les découvertes selon lesquelles une exposition transitoire à la SASP induit une dé- et trans-différenciation dans les kératinocytes primaires de souris (Ritschka et al., 2017). Associé au rôle important des cellules sénescentes lors de la régénération des membres de la salamandre (Yun et al., 2015) (qui implique également une dédifférenciation), cela renforce l'idée que le rôle principal de la sénescence cellulaire réside dans la réparation des dommages et la structuration des tissus.

5|SENESCENCE DANS LES CELLULES POST-MITOTIQUES

Une découverte récente inattendue est que les cellules post-mitotiques (telles que les cardiomyocytes, les neurones, les adipocytes, les cellules ganglionnaires rétiniennes, les ostéocytes et les ostéoblastes) peuvent acquérir une multitude de marqueurs sénescents au cours du vieillissement (Farr et al., 2016 ; Jurk et al., 2012 ; Minamino et al., 2009 ; Oubaha et al., 2016 ; Anderson et al., 2019). Surtout, il a été montré que l'élimination des cellules post-mitotiques sénescentes s'accompagne également d'effets bénéfiques dans ces tissus (Anderson et al., 2019 ; Farr et al., 2017 ; Ogrodnik et al., 2019). Il a été démontré que les cellules post-mitotiques sénescentes expriment des gènes tels que p21 et p16 impliqués dans l'arrêt du cycle cellulaire et possèdent une SASP (Anderson et al., 2019 ; Farr et al., 2017 ; Jurk et al., 2012). Dans le cas de la sénescence post-mitotique, on fait référence à des cellules différenciées en phase terminale (déjà sorties du cycle cellulaire) mais qui subissent une exacerbation de plusieurs marqueurs de sénescence au cours du vieillissement. Les preuves existantes suggèrent que ce processus est le résultat de dommages moléculaires aléatoires et le fait que l'on voit une augmentation dépendante de l'âge suggère que les voies de médiation de la différenciation terminale sont assez distinctes.

Les mécanismes sous-jacents à la sénescence dans les cellules post-mitotiques sont moins clairs, cependant, il a été suggéré que, de la même manière que dans la situation des cellules compétentes pour la prolifération, le dysfonctionnement mitochondrial et les dommages oxydatifs aux régions des télomères pourraient être des facteurs déterminants (Anderson et al., 2019 ). Du point de vue évolutif, il n'est pas évident de savoir pourquoi les voies de sénescence seraient activement sélectionnées dans les cellules post-mitotiques. Si la sénescence cellulaire est une stratégie anticancéreuse, on ne s'attendrait pas à la trouver dans les cellules post-mitotiques. Cependant, si la sénescence cellulaire était un mécanisme anti-dommage général, elle serait également utile pour les cellules post-mitotiques. Les cellules immunitaires et souches, attirées via un phénotype de type SASP, pourraient aider à éliminer les dommages dans les tissus à prédominance de cellules post-mitotiques.

6|POURQUOI LES CELLULES SÉNESCENTES S'ACCUMULENT-ELLES AVEC L'ÂGE ?

L'évolution des cellules sénescentes, telle qu'exposée dans la dernière section, intègre d'importantes découvertes expérimentales, mais elle n'explique pas encore pourquoi ce type de cellule spécial devrait en fait s'accumuler avec l'âge chronologique. En effet, comme indiqué ci-dessus, il ne devrait y avoir qu'un très faible niveau de cellules sénescentes, représentant un équilibre dynamique entre leur création lors de la réparation/remodelage tissulaire et leur élimination par le système immunitaire à la fin du processus de réparation.

Cependant, les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge, provoquant tous les effets négatifs décrits précédemment. Quelle pourrait être la raison mécaniste de cette accumulation ? Malheureusement, trop peu de faits sont actuellement connus pour proposer un mécanisme unique et spécifique, mais à la place, quelques scénarios plausibles sont possibles. Dans cette section, nous décrivons brièvement quelques scénarios différents et étudions les conséquences à l'aide de modèles mathématiques simples de type "jouet".

6.1|Scénario 1 : Le système immunitaire se détériore avec le temps

L'explication la plus simple de l'augmentation des cellules sénescentes dans notre contexte serait de supposer que le système immunitaire décline fonctionnellement en raison du processus de vieillissement (Aw et al., 2007). Dans ce scénario, le moteur de l'accumulation de cellules sénescentes (le processus de vieillissement primaire) reste inconnu. Cependant, il pourrait être instructif de voir à quelles conséquences nous pouvons nous attendre sur la dynamique du processus d'accumulation. À cette fin, nous supposons que les cellules sénescentes (SC) apparaissent à un taux constant "k" et sont éliminées via l'interaction avec le système immunitaire, IM(t), "d" étant une constante contrôlant la force de l'interaction. . Pour garder les choses simples, nous supposons que la fonction du système immunitaire lui-même décline simplement avec un terme exponentiel.

La figure 2 montre des résultats de simulation typiques dans ce scénario pour différentes valeurs du paramètre "c" qui contrôle la vitesse de la dégradation du système immunitaire. Sans surprise, un déclin du système immunitaire conduit à une accumulation non linéaire de cellules sénescentes au fil du temps. D'après la présentation logarithmique (Figure 2 à droite), il est facile de voir que cette augmentation est d'abord exponentielle et se transforme ensuite en une accumulation linéaire lorsque IM(t) devient effectivement nul. On peut également voir que, seulement s'il n'y a pas de déclin du système immunitaire (c=0), un niveau d'équilibre de SC est atteint, qui est donné par k/d (ici 10−4).

FIGURE 2 Les courbes montrent une relation typique entre le temps (c. une échelle logarithmique. Les paramètres utilisés étaient k=0.01 et d=100 avec les valeurs indiquées pour c. Pour ce modèle simple SC est donné en unités arbitraires

FIGURE 3 Les courbes montrent une relation typique entre le temps et le niveau de cellules sénescentes, SC dans le scénario 2. Le tracé est tracé sur une échelle logarithmique et montre l'accumulation de SC pour différentes valeurs du paramètre p. Les autres paramètres utilisés étaient IM=1, k=0.01 et d=100