Flavonoïdes : un mythe ou une réalité pour le traitement du cancer ?

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Résumé: Les nutraceutiques sont des molécules biologiquement actives présentes dans les aliments ; ils peuvent avoir des effets bénéfiques sur la santé, mais ils ne sont pas disponibles en quantité suffisante pour remplir cette fonction. Les métabolites végétaux, tels que les polyphénols, sont largement diffusés dans le règne végétal, où ils jouent des rôles fondamentaux dans le développement des plantes et leurs interactions avec l'environnement. Parmi ceux-ci, les flavonoïdes présentent un intérêt particulier car ils ont des effets significatifs sur la santé humaine. Des études in vitro et/ou in vivo ont décrit les flavonoïdes comme des nutriments essentiels pour prévenir plusieurs maladies. Ils présentent des bioactivités larges et prometteuses pour lutter contre le cancer,inflammation, les infections bactériennes, ainsi que pour réduire la gravité des maladies neurodégénératives et cardiovasculaires ou du diabète. Il n'est donc pas surprenant que l'intérêt pour les flavonoïdes ait fortement augmenté ces dernières années. Plus de 23 000 publications scientifiques sur les flavonoïdes ont décrit l'activité anticancéreuse potentielle de ces molécules naturelles au cours de la dernière décennie. Des études, in vitro et in vivo, montrent que les flavonoïdes présentent des propriétés anticancéreuses, et de nombreuses études épidémiologiques confirment que l'apport alimentaire de flavonoïdes conduit à un risque réduit de cancer. Cette revue donne un aperçu des mécanismes d'action des flavonoïdes sur les cellules cancéreuses.

Mots clés: flavonoïdes; cancer; stress oxydatif; inflammation; apoptose/autophagie ; métastase; angiogenèse

1. Introduction

Lacancerle taux de mortalité a diminué au fil des ans grâce à la recherche et à la prévention, mais son taux d'incidence a augmenté. Plusieurs études ont mis en évidence le rôle d'une alimentation végétale dans la prévention des maladies liées à l'apparition de tumeurs [1]. Les avantages d'un régime à base de plantes pourraient provenir de la présence de divers composants bioactifs, tels que les composés phénoliques, les caroténoïdes et en particulier les flavonoïdes, dans les légumes. Ces derniers sont considérés comme indispensables et présents dans diverses applications nutraceutiques, cosmétiques, pharmaceutiques, médicinales et cosmétiques. En raison de ces applications, la recherche sur les flavonoïdes a considérablement augmenté ces dernières années.

Flavonoïdes sont un sous-groupe de métabolites secondaires appartenant à une large collection de composés phénoliques synthétisés par les plantes. Ils sont largement distribués parmi les organismes photosynthétiques et sont abondants dans les aliments et boissons d'origine végétale (tableau 1), où les compositions qualitatives et quantitatives peuvent varier considérablement. La structure chimique est composée d'un squelette à 15 atomes de carbone, contenant deux cycles benzéniques (A et B) liés au cycle pyranique hétérocyclique (C)[2]. Les flavonoïdes peuvent être divisés en plusieurs sous-groupes : les flavones, les flavonols, les flavanones, les flavanonols, les flavanols ou catéchines, les anthocyanes et les chalcones [3]. Cette distinction découle de la structure de base du flavonoïde (Figure 1), du cycle flavonique, qui représente la partie principale du flavonoïde, et du degré d'insaturation et d'oxydation du cycle carboné. De plus, chez les plantes, l'aglycone est la structure flavonoïde de base ; cependant, des éthers méthyliques et des esters acétyliques du groupe alcool peuvent être présents, ainsi que des glycosides formés par liaison avec un glucide, comme le L-rhamnose, le D-glucose, le glucose-rhamnose, le galactose ou l'arabinose [4].

Bien plus de 10,000 molécules appartiennent au grand groupe des flavonoïdes [12,13]. Ce nombre augmente considérablement si l'on considère non seulement les produits dérivés des flavonoïdes et formés lors de la transformation et du stockage des aliments mais aussi les métabolites et conjugués produits dans l'organisme suite à leur ingestion. Par conséquent, les concentrations de flavonoïdes, ainsi que la complexité structurelle et les caractéristiques physico-chimiques, varient considérablement en fonction de la source et de la matrice [14].

Il est très difficile d'estimer l'apport alimentaire en flavonoïdes en raison de leur variabilité quantitative et qualitative dans les légumes et les fruits, ce qui peut entraver l'établissement de relations épidémiologiques en ce qui concerne leur impact sur la santé humaine et la maladie, Les nombreuses études sur l'absorption et la biodisponibilité présentes dans la littérature ont été revues par différents auteurs [15-17]. Plusieurs facteurs peuvent affecter la biodisponibilité des flavonoïdes, tels que les poids moléculaires, la glycosylation et l'estérification, entraînant une certaine incertitude quant aux niveaux réels de leur biodisponibilité et de leur absorption dans le corps humain [17].

Une description détaillée de la conversion métabolique des flavonoïdes suite à un apport alimentaire est fournie par Crozier et ses collègues [16] et Landete [18]. En bref, la conversion métabolique des flavonoïdes peut avoir lieu dans l'intestin grêle avec la libération d'aglycones résultant des activités des hydrolases. Cette étape est suivie par la conversion dans le foie, où des formes conjuguées, c'est-à-dire des O-glucuronides, des esters sulfates et des esters O-méthyliques de flavonoïdes sont produites. Le corps peut traiter ces métabolites comme des xénobiotiques ; ainsi, les retirer de la circulation sanguine [16,18]. Les glucuronides et les dérivés sulfatés peuvent être plus facilement excrétés via l'urine et la bile [18]. Par conséquent, l'analyse du plasma peut ne pas fournir d'informations précieuses sur les profils de ces métabolites, alors que l'excrétion urinaire présente une grande variabilité individuelle selon les classes de flavonoïdes et la possibilité d'absorption des métabolites par les tissus de l'organisme. De plus, les composés, non absorbés par l'intestin, se dirigeront ensuite vers le côlon, où ils seront structurellement modifiés par la microflore colique. Les catabolites dérivés peuvent être absorbés dans la circulation sanguine et finalement excrétés dans l'urine. De plus, les flavonoïdes peuvent moduler la composition du microbiote intestinal en augmentant la population de bactéries bénéfiques, par exemple Bifidobacterium et Lactobacillus, et en inhibant la croissance de différents agents pathogènes [19]. Une telle capacité des flavonoïdes fournit un mécanisme antipolitique important.

1.1.Chemin biosynthétique des flavonoïdes dans les plantes

Le métabolisme deflavonoïdesimplique des gènes déjà présents dans les premières plantes terrestres, hépatiques et mousses [20]. La voie biochimique a été caractérisée par l'étude de mutants présentant une synthèse altérée des flavonoïdes présents dans diverses espèces végétales [21]. Les principaux précurseurs de la synthèse des flavonoïdes sont la phénylalanine et le malonyl-CoA produits par la voie du shikimate et le cycle TCA (cycle de l'acide tricarboxylique). Par la voie du shikimate, les acides aminés aromatiques sont produits dans les plantes, les bactéries et les champignons. Cette voie consiste en sept réactions enzymatiques, à partir de la réaction entre le phosphoénolpyruvate et l'érythrose-4-phosphate, jusqu'à la synthèse du chorismate, le produit final de la voie, catalysée par la chorismate synthase. La chorismate mutase réorganise le chorismate en préphénate; ce dernier est le substrat utilisé pour synthétiser la phénylalanine [22]. Chez les plantes, la phénylalanine est le précurseur de la 4-coumaroyl-CoA, suite à l'activité de la phénylalanine ammonia-lyase (PAL) et de la 4-coumarate-CoA ligase. Pour initier la synthèse des flavonoïdes, le 4-coumaroyl-CoA réagit avec le malonyl-CoA [23](Figure2). Ces enzymes se localisent du côté cytosolique du réticulum endoplasmique (RE), comme suggéré par des expériences de localisation immunitaire, et récupérées dans la fraction soluble des extraits cellulaires. De plus, les enzymes sont associées les unes aux autres par des interactions protéine-protéine à la surface du réticulum endoplasmique (RE); formant ainsi un complexe [21,24,25]. Les données sur la co-localisation de certaines enzymes au niveau du tonoplaste et du noyau ont suggéré un comportement dynamique du complexe biosynthétique. Cela favoriserait à la fois la canalisation et le déplacement des produits finaux pour répondre aux besoins physiologiques de la cellule [24]. Les composés ciblent les vacuoles en tant qu'organites de stockage (c'est-à-dire les anthocyanes, les flavonols et les glycosides de flavones) ou les parois cellulaires [21. Cependant, il est essentiel de souligner que dans certaines conditions physiologiques, les cellules végétales sont capables de remobiliser les flavonoïdes des dépôts de vacuoles, de sorte que le transport à travers le tonoplaste n'est pas unidirectionnel [25]. En plus des vacuoles et des parois cellulaires, des flavonoïdes se trouvent dans le cytosol, le RE, les chloroplastes (c'est-à-dire les glycosides de quercétine et de kaempférol), le noyau (c'est-à-dire les isoflavonoïdes coumestrol et 4',7-dihydroxyflavone dans Medicago truncatula) et petites vésicules, ainsi que l'espace apoplastique (c'est-à-dire, flavone, flavonol aglycones et isoflavones) [25]. Un système de transport efficace des flavonoïdes au sein des cellules semble être à la base de leur large distribution dans les différents compartiments cellulaires. Deux systèmes principaux semblent être impliqués dans le transport des flavonoïdes, l'un basé sur des vésicules membranaires et l'autre sur un transporteur membranaire, qui ne semblent pas exclusifs l'un de l'autre [25].

1.2.Rôle des flavonoïdes dans les plantes

La conservation des gènes impliqués dans le métabolisme des flavonoïdes au cours de l'évolution des plantes terrestres est une indication claire de leur rôle fondamental dans la physiologie de la plante [15]. Les flavonoïdes sont responsables de la couleur et de l'arôme des fleurs, sont impliqués dans les stratégies de reproduction, protègent les cellules des rayons UV nocifs (essentiels à la vie des plantes terrestres) et jouent un rôle dans la résistance aux maladies, ainsi que dans l'association symbiotique (c'est-à-dire, comme molécules signal dans la symbiose plante-microorganisme). En étant impliqués dans les réponses au stress, ils protègent la plante des conditions environnementales difficiles [26-28]. La diffusion généralisée des flavonoïdes suggère que leur activité antioxydante est une caractéristique robuste pour la survie et la forme physique des plantes terrestres. En fait, leur synthèse est améliorée après exposition de la plante à un stress sévère, car leur puissante activité antioxydante peut contrecarrer les effets délétères des espèces réactives de l'oxygène (ROS) [29,30].

1.3. Flavonoïdes et biotechnologie

Les flavonoïdes ont été associés à de nombreux traits agronomiques favorables et avantages pour la santé humaine, de sorte que leur ingénierie métabolique est un objectif important pour la biotechnologie végétale [25]. Les quantités de flavonoïdes dans les plantes varient en fonction de l'espèce, des conditions de croissance et du stade de développement. En effet, même si les plantes médicinales et aromatiques sont assez efficaces pour produire ces molécules, les plantes de plein champ ne peuvent pas toujours représenter une bonne source de ces métabolites. Cela est dû aux difficultés de culture des plantes, aux variations saisonnières de la productivité, à la production spécifique de tissus/organes et aux problèmes liés à la purification. Pour ces raisons, la production industrielle de polyphénols serait difficilement soutenable si les plantes cultivées au champ étaient la seule source de matière première. D'autre part, les structures très complexes et la stéréospécificité des flavonoïdes rendent souvent la synthèse chimique non économiquement réalisable [31]. Les techniques in vitro peuvent représenter un outil pour améliorer la biosynthèse et la disponibilité des flavonoïdes tout au long de l'année pour surmonter ces problèmes. Différentes cultures de plantes in vitro (c.-à-d. cals, cultures en suspension cellulaire, cultures d'organes et de racines poilues) et techniques de transformation ont été utilisées pour étudier et améliorer la synthèse de ces molécules importantes [31-35]. Plusieurs approches ont été prises en compte, telles que la sélection de lignées à haut rendement, l'alimentation en précurseurs et l'utilisation d'éliciteurs [36]. Cette dernière consiste à ajouter aux milieux de culture des molécules de synthèse biologique ou chimique, capables de stimuler l'accumulation de métabolites secondaires dans la plante en réponse de défense aux conditions de stress [28], déclenchées et activées par des éliciteurs[{{8} },36]. Des résultats positifs ont été obtenus chez différentes espèces [37], et, dans cette perspective, l'utilisation d'éliciteurs peut être envisagée pour un développement futur à l'échelle industrielle.

De plus, l'amélioration des connaissances sur le rôle des miARN dans la régulation de la voie de biosynthèse des flavonoïdes permettra d'améliorer le métabolisme de ces molécules. La modulation des niveaux de miARN pourrait être un outil puissant à la fois pour obtenir un meilleur rendement et pour la synthèse des combinaisons souhaitées de métabolites [38].

2. Activités de prévention du cancer des flavonoïdes

Le large spectre d'actions biologiques exercées par les flavonoïdes dépend en grande partie de leur caractéristique d'être de puissants anti-inflammatoires et antioxydants qui neutralisent les radicaux libres, liés de manière importante à de nombreuses maladies dégénératives chroniques (Figure 3). Dans des conditions pathologiques, l'augmentation des radicaux libres endommage différents types de molécules, telles que les acides nucléiques, les protéines et les lipides, et entraîne le vieillissement et la mort cellulaire, mais aussi la promotion de la carcinogenèse [39].

2.1. Flavonoïdes et inflammation chronique

Cancerest considérée comme une maladie liée à la maladie chroniqueinflammation[41]. Dans diverses maladies inflammatoires, le résultat conduit à la carcinogenèse. Dans les voies biliaires, le cholangiocarcinome produit un infiltrat inflammatoire chronique, dû à l'infection à Clonorchis Sinensis [42]. Helicobacter pylori représente l'une des principales causes d'adénocarcinome et de lymphome du tissu lymphoïde associé à la muqueuse gastrique [43]. L'infection chronique par les virus de l'hépatite B et C peut entraîner un carcinome hépatocellulaire, la troisième cause de décès par cancer [44]. Enfin, l'infection à papillomavirus est l'une des principales causes de cancer du pénis et anogénital chez l'homme. De plus, le risque de développer un cancer de la vessie peut augmenter la schistosomiase suivante, de même que le risque de contracter le sarcome de Kaposi suite à une infection par l'herpèsvirus humain de type 8. D'autres formes d'inflammation chronique, outre celles générées par des infections microbiennes, peuvent contribuer à la carcinogenèse. Un risque accru de cancer du pancréas, de l'œsophage et de la vésicule biliaire a été décrit comme conséquence de maladies inflammatoires telles que la métaplasie de Barrett, l'œsophagite et la pancréatite chronique [45, A46]. Des associations possibles ont également été trouvées entre l'ulcère de Marjolin et le cancer de la peau [47], l'amiante et le mésothéliome [48], la fumée de cigarette et le cancer bronchique [48], l'asthme chronique et le cancer du poumon [49], le lichen plan ulcéreux et le carcinome épidermoïde [ 50], inflammation du prépuce/phimosis et cancer du pénis [51] et entre inflammation pelvienne/ovarienne et cancer de l'ovaire [52]. Le cancer de la prostate a été associé à une prostatite chronique causée par une infection bactérienne persistante ou par des mécanismes non infectieux [53]. Par conséquent, l'association entre l'inflammation chronique et le développement du cancer semble étayée par un nombre croissant de preuves.

À cet égard, les flavonoïdes ont démontré la double capacité de réduire l'inflammation et la prolifération des cellules tumorales. La taxifoline, un flavanonol présent dans les conifères, a des effets anti-inflammatoires ou antiprolifératifs. Chez des souris albinos suisses exposées au benzopyrène, un mutagène fréquemment présent dans la fumée de cigarette et les gaz d'échappement des voitures. il a exercé une inflammation supprimée en stimulant la voie de signalisation Nrf2 (facteur nucléaire érythroïde 2- facteur lié 2), qui joue un rôle central dans la résistance au stress oxydatif et à l'inflammation en inhibant NF-kB [54,55]. La chrysine est un flavonoïde aglycone aux fonctions anti-inflammatoires. L'administration de chrysine à des souris exposées au LPS (lipopolysaccharide) a réduit le développement de lésions pulmonaires en supprimant la voie d'interaction enzyme l/thiorédoxine/protéine de liaison aux nucléotides de type récepteur de type domaine d'oligomérisation de l'inositol [56]. Chez le rat, il a prévenu les complications myocardiques du stress oxydatif déclenché par l'hypercholestérolémie grâce à l'activation de la synthase endothéliale de l'oxyde nitrique et des gènes cibles Nrf2 tels que la SOD (superoxyde dismutase) et la catalase [57]. De plus, la chrysine a inhibé de manière significative la prolifération et induit l'apoptose des cellules cancéreuses cervicales humaines [58] et des cellules cancéreuses colorectales [59] en modulant divers gènes apoptotiques et les gènes de la voie AKT/MAPK. Ces résultats mettent en évidence deux mécanismes distincts par lesquels les flavonoïdes déterminent les effets sur l'inflammation et la prolifération cellulaire : d'une part, ils activent la voie Nrf2 pour inhiber NF-kB et déclencher l'effet anti-inflammatoire ; d'autre part, ils agissent sur la prolifération cellulaire en modulant les gènes impliqués dans l'apoptose et la voie AKT/MAPK (protein kinase B/mitogen-activated protein kinase).

2.2. Flavonoïdes et stress oxydatif

L'environnement intracellulaire dans les cellules cancéreuses a un niveau de ROS plus élevé que la cellule normale, principalement du peroxyde d'hydrogène, en raison d'un système antioxydant qui n'est plus efficace. Dans les cellules normales, un rapport adéquat de glutathion (GSH/GSSG) convertit le peroxyde d'hydrogène en eau. Lorsque le ratio de glutathion diminue, le peroxyde d'hydrogène est converti en radical hydroxyle (OH'), qui est un radical très réactif qui entraîne des dommages à l'ADN et des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs, un premier événement critique qui déclenche la cancérogenèse [60]. Au moins trois stades caractérisent le développement du cancer : initiation, promotion et progression.Stress oxydatifest impliqué dans toutes les phases de ce processus (Figure 4). Au cours de la phase d'initiation, les ROS peuvent endommager l'ADN en introduisant des mutations génétiques et des altérations structurelles dans l'ADN. Dans la phase de promotion, les ROS ont un rôle fondamental dans l'augmentation de la prolifération cellulaire ou la réduction de l'apoptose cellulaire en conséquence de la modification de l'expression des gènes, de la communication entre les cellules et des voies de signalisation intracellulaires [61]. Enfin, le stress oxydatif contribue à la progression du processus tumoral par une mutagenèse supplémentaire dans la population cellulaire initiée [62]. L'objectif thérapeutique de nombreux médicaments anticancéreux est de faire monter le niveau déjà élevé de ROS présent dans les cellules tumorales pour déclencher la cascade de l'apoptose [63]. Même les flavonoïdes, bien que reconnus pour leur activité antioxydante, peuvent avoir une activité pro-oxydante et, ainsi, déclencher l'apoptose des cellules cancéreuses.

La naringénine est une flavanone la plus abondante dans le pamplemousse, la mandarine, l'orange, le zeste de citron cru et le zeste de citron vert cru. Il a arrêté le cycle cellulaire et induit l'apoptose dans plusieurs cellules tumorales humaines [64, 65], et a également supprimé le caractère invasif et le potentiel métastatique des cellules cancéreuses gastriques et des cellules de carcinome hépatocellulaire [66, 67]. La naringénine a eu un effet pro-oxydant en réduisant les activités de la glutathion réductase, de la glutathion S-transférase et de la glyoxalase dans les cellules tumorales, ce qui à son tour a réduit les mécanismes de détoxification du peroxyde d'hydrogène permettant l'accumulation et l'augmentation de la peroxydation lipidique avec des dommages conséquents à la membrane cellulaire. [68]. Fait intéressant, un essai clinique de phase 1 récemment conclu a mis en évidence l'innocuité et la pharmacocinétique de la naringénine [69]. La naringénine, 4h après l'administration d'une dose unique d'extrait de Citrus sinensis (orange douce), était détectable dans le plasma à une concentration de 43 µM.

2.3. Flavonoïdes et apoptose/autophagie

La recherche de thérapies anticancéreuses se concentre actuellement sur l'induction de l'apoptose des cellules cancéreuses [70]. Malheureusement, les cellules cancéreuses sont capables d'éviter l'activation de la cascade apoptotique, se défendant de la mort cellulaire. De plus, le développement tumoral est favorisé par l'induction d'une résistance aux médicaments [71]. La modulation de Bcl-2 et d'autres protéines permet aux flavonoïdes, tels que le casting, isolés de l'espèce Vitex agnus-castus, largement utilisée en médecine traditionnelle chinoise comme agent anti-inflammatoire, de déclencher l'apoptose en modulant Bcl{{ 5}} et d'autres pro-survie. Cette molécule déclenche la voie intrinsèque de l'apoptose en régulant négativement Bcl-2, Bcl-xL, la survivine et en régulant positivement Bax, comme en témoignent de nombreuses lignées tumorales de cancer de la vésicule biliaire, de cancer de l'œsophage, de cancer du côlon, de leucémie et de glioblastome [72] . De même, la vitexine est un composé flavonoïde d'origine naturelle extrait de l'herbe chinoise Crataegus pinnatifida qui réduit le rapport Bcl-2/Bax, la libération de cytochrome c par les mitochondries et le cancer du poumon humain non à petites cellules A549 cellules, caspase-3 clivage [73].

La régulation à la baisse de l'expression de molécules anti-apoptotiques telles que Bcl-2 et Bcl-xL et la régulation à la hausse de l'expression de molécules pro-apoptotiques, telles que la caspase-3 et la caspase-9, ont été observées dans le inhibition de la prolifération d'une lignée de cancer de l'ovaire métastatique humain (PA -1) exercée par la quercétine [74] l'un des flavonoïdes les plus abondants dans les oignons et le brocoli.

L'autophagie est un processus catabolique induit par le stress hautement conservé qui régule positivement le processus de mort cellulaire. Plusieurs médicaments anticancéreux ont déclenché l'autophagie et, par conséquent, son induction représente une stratégie potentielle pour le traitement du cancer J751. L'extrait aqueux de Piment de la Jamaïque est riche en différents types de flavonoïdes. Dans les cellules cancéreuses du sein, il a activé l'autophagie, in vitro et in vivo, et induit la mort cellulaire en supprimant la cible Akt/mammifère de la voie de la rapamycine (mTOR) [76]. De même, dans les cellules cancéreuses hépatiques humaines SK-HEP -1, le kaempférol a induit l'autophagie via la signalisation Akt et la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK), et via la régulation à la baisse de CDK1 / cycline B a conduit à l'arrêt de G2 / M [77 ]. De plus, l'induction de l'autophagie par la génistéine dans plusieurs types de cancer, tels que le cancer du sein, de la prostate et de l'utérus, semble sous-tendre son effet antitumoral [78].

2.4. Flavonoïdes ciblant les cellules souches cancéreuses

Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont une petite sous-population de cellules d'une tumeur qui s'auto-renouvellent et sont capables d'initier et de maintenir la croissance tumorale. De plus, les CSC dans le cancer jouent un rôle essentiel dans l'apparition, le maintien, la progression, la résistance aux médicaments et la récidive ou la métastase [79]. De nombreuses preuves suggèrent que les composés phytochimiques alimentaires, y compris les flavonoïdes, sont des agents prometteurs pour contrer les CSC [80]. Par exemple, il a été démontré que la naringénine inhibe les cellules souches du cancer du sein par l'augmentation de p53 et du récepteur des œstrogènes de la même manière que pour l'hespéridine [81].

L'apigénine est une flavone commune que l'on trouve principalement dans la camomille, le céleri et le persil. L'activité anticancéreuse de l'apigénine a été observée dans le glioblastome (la tumeur cérébrale primaire et agressive la plus courante). En fait, Kim et ses collègues [82] ont démontré que l'apigénine (et la quercétine) est capable d'interférer avec la capacité d'auto-renouvellement et le caractère invasif des cellules souches de glioblastome par la régulation à la baisse de la voie de signalisation c-Met. L'apigénine augmente l'activité antinéoplasique du cisplatine dans les populations de cellules souches du cancer de la prostate CD44 plus [83] et supprime les propriétés de type cellule souche et le potentiel tumorigène des cellules cancéreuses du sein triple négatives [84]. L'inhibition de la capacité d'auto-renouvellement et la restauration de la radiosensibilité ont été démontrées dans les cellules souches du cancer de la bouche pour la lutéoline [85], une flavone présente dans une grande variété de sources alimentaires, notamment le céleri, les carottes, les poivrons, l'huile d'olive, le romarin, et l'origan. Le flavonol quercétine est une molécule d'intérêt médical, car il possède un potentiel anticancéreux [86]. En fait, la quercétine cible plusieurs types de CSC, notamment les cellules souches pancréatiques [87], mammaires [88] et gastriques [89].

2.5. Propriétés anti-angiogéniques et anti-métastatiques des flavonoïdes

Les flavonoïdes jouent un rôle intéressant en tant qu'inhibiteurs de l'angiogenèse. L'angiogenèse consiste en le développement de nouveaux vaisseaux sanguins, qui est un processus fondamental pour la croissance des tissus, la cicatrisation et le développement embryonnaire, mais il représente une caractéristique négative en présence d'une tumeur car plus de vaisseaux sanguins transportent plus de nutriments vers les cellules cancéreuses permettant mieux vivre et proliférer. Il s'agit d'un processus étroitement contrôlé par un large éventail d'inducteurs, tels que le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et les molécules d'adhésion, ainsi que par divers inhibiteurs, notamment l'angiostatine et la thrombospondine, et stimulé par de nombreux facteurs contribuant à l'inflammation et au cancer, indiquant ainsi que l'angiogenèse, l'inflammation et le cancer sont des processus étroitement liés [90]. Ces dernières années, le développement d'inhibiteurs de l'angiogenèse a été un point chaud de la recherche anticancéreuse car ce processus incontrôlé est une étape fondamentale dans la croissance, l'invasion et les métastases du cancer. Suite à cet effort, la FDA a approuvé l'utilisation de nombreux médicaments anti-angiogenèse pour le traitement du cancer [91]. De nouvelles molécules capables d'inhiber l'angiogenèse tumorale sont testées. La wogonine, une flavone O-méthylée, un composé chimique de type flavonoïde synthétisé par Scutellaria baicalensis, inhibe l'angiogenèse induite par le LPS à la fois in vitro et in vivo [92]. La génistéine inhibe l'angiogenèse en modulant l'expression du VEGF, des métalloprotéases (MMP) et du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) [93]. Dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine, stimulées par le VEGF (HUVEC), le kaempférol inhibe l'angiogenèse en agissant sur le récepteur 2 du VEGF. Ce processus est également réalisé grâce à la régulation à la baisse de P13kt/Akt avec le mitogène activé la protéine kinase (MEK) et les voies ERK [94].

La lutéoline (8-C- -D-glucopyranoside), un flavonoïde alimentaire glycosylé, réduit l'invasion tumorale en 12-O-tétradécanoylphorbol-13-acétate de MCF (TPA){{ 7}} cellules cancéreuses du sein, bloquant l'expression de la métalloprotéinase MMP-9 et de l'interleukine-8(IL-8)[95]. Dans les cellules cancéreuses gastriques, la quercétine a montré des effets antimétastatiques via la rupture de la fonction de l'activateur du plasminogène de l'urokinase (uPA)/récepteur uPA (uPAR), en modulant NF-kB, PKC-6, ERK1/2 et AMPK [96]. Récemment, Yao et al. ont rapporté que dans les cellules de mélanome humain A375, la lutéoline inhibe la prolifération, la migration et l'invasion en induisant une apoptose dose-dépendante. Dans le même modèle cellulaire, une inhibition de la phosphorylation d'Akt et de PI3K a également été observée. Les mêmes auteurs ont recueilli des preuves expérimentales que la lutéoline permet la surexpression des inhibiteurs tissulaires de la métalloprotéinase (TIMP)-1 et TIMP-2 et réduit l'expression de MMP-2 et MMP{{23} }]. D'autres résultats expérimentaux ont mis en évidence que la lutéoline réduisait de manière significative la croissance tumorale des cellules A375 dans un modèle de xénogreffe de souris, confirmant que l'activité antitumorale est dérivée de la régulation à la baisse de l'expression de MMP-2 et de MMP-9 via le PI3K/Akt voie [97].

2.6. Flavonoïdes et différenciation des cellules cancéreuses

La thérapie de différenciation vise à induire la différenciation des cellules cancéreuses ; réduisant ainsi leur prolifération [68]. La thérapie de différenciation par rapport à la chimiothérapie conventionnelle a l'avantage d'être moins toxique et donc de provoquer moins d'effets secondaires chez le patient [98]. La quercétine et la pélargonidine induisent une différenciation sur des cellules murines de mélanome B16-F10 hautement métastatiques par un mécanisme impliquant la transglutaminase de type 2 [99]. L'acide tout-trans rétinoïque (ATRA) a une large utilisation clinique dans la thérapie de différenciation chez les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (APL). Cependant, un traitement prolongé entraîne une résistance aux médicaments et nécessite une posologie de plus en plus élevée [100]. L'émergence de phénomènes de résistance aux médicaments nécessite le développement de nouveaux agents avec une plus grande activité d'induction de différenciation. Les flavonoïdes ont des caractéristiques intéressantes en ce sens. En effet, ils sont capables d'induire la différenciation cellulaire des cellules APL. Cependant, la structure des flavones pourrait être cruciale pour l'induction de la différenciation cellulaire. En effet, dans les cellules APL, la quercétine induit leur différenciation en monocytes et l'apigénine et la lutéoline induisent leur différenciation en granulocytes. Au contraire, la galangine, le kaempférol et la naringénine n'ont induit aucune différenciation dans les cellules APL [100].

Récemment, Moradzadeh et al. [101] ont rapporté que l'épigallocatéchine gallate (EGCG), un polyphénol du thé vert, dans la différenciation des granulocytes des cellules APL HL-60 et NB4, possède un effet similaire à l'ATRA. Dans ces deux lignées cellulaires, l'EGCG a réduit l'expression de l'histone désacétylase 1. De plus, dans les cellules NB4, l'EGCG a également réduit l'expression d'un marqueur clinique pertinent PML-RARo. La différenciation cellulaire a été induite par la wogonine, dans la lignée cellulaire K562, un modèle cellulaire primaire de leucémie myéloïde chronique (LMC). Le même résultat a été observé dans la LMC primaire dérivée du patient qui était sensible et résistante à l'imatinib. Une régulation à la hausse du facteur de transcription GATA-1 et une liaison accrue entre GATA-1 et le coactivateur transcriptionnel FOG-1 ont également été observées dans ces cellules [102]. Plusieurs observations fournissent des preuves à l'appui de l'application potentielle des flavonoïdes dans le traitement des patients atteints de différents types de cancer. Dans les cellules tumorales isolées de diverses tumeurs solides, telles que le mélanome malin, le cancer du sein, le gliome et l'hépatome, la différenciation induite par le traitement par les flavonoïdes a été démontrée [103]. Plus précisément, dans les cellules souches du cancer du sein, une différenciation cellulaire induite par la génistéine [78,93] et un flavonoïde isolé de la réglisse (Glycyrrhiza sp.), l'isoliquiritigénine, a été observée [104].

Dans le traitement des cellules APL NB4, avec la dihydromyricétine (DMY), un dihydroflavonol extrait d'Ampelopsis sp., il a été observé que celui-ci se synergise avec l'ATRA, pour favoriser la différenciation cellulaire [105]. La phosphorylation induite par l'ATRA des MAPK p38 active STAT1, et STAT1 joue un rôle clé dans la différenciation terminale des cellules myéloïdes par la régulation des protéines du cycle cellulaire et des facteurs de transcription myéloïdes spécifiques. La différenciation améliorée par DMY, lorsqu'elle est combinée à l'ATRA, dépendait de l'activation accrue de la voie de signalisation p38MAPK/STAT1. Fait intéressant, le DMY seul n'a pas été en mesure d'activer la différenciation et a réduit la phosphorylation de p38 MAPK avec une réduction conséquente de l'activité de STAT1 [105]. Ce comportement différent de manière inattendue, dans l'activation de la voie, suggère qu'il n'est pas possible de prédire l'effet biologique dérivé de la combinaison d'un flavonoïde générique avec un médicament conventionnel simplement basé sur la connaissance de leur mécanisme d'action étudié dans des traitements uniques, car ce n'est peut-être pas la même chose. Par conséquent, tous les flavonoïdes pourraient être des activateurs de différenciation possibles en combinaison avec des médicaments conventionnels.

2.7. Flavonoïdes pour améliorer la sensibilité à la chimiothérapie

Les traitements combinés avec plusieurs molécules peuvent améliorer l'efficacité clinique globale des médicaments anticancéreux actuels [68, 106]. En raison de la multirésistance aux médicaments et de la récidive tumorale, le développement de nouvelles stratégies pour améliorer la sensibilité à la chimiothérapie et minimiser les effets secondaires indésirables est toujours urgent. À cet égard, les flavonoïdes ont été considérés comme des candidats prometteurs en raison de leur activité anticancéreuse (Figure 5). Yuan et al.[107] ont fourni la preuve de l'efficacité antiproliférative de la combinaison d'arsénite et de delphinidine (cette dernière étant l'un des composés anthocyanes) sur les cellules humaines NB4 et HL-60 APL. La delphinidine a sensibilisé les cellules leucémiques résistantes à l'arsénite à l'apoptose en modulant la quantité de glutathion et en réduisant l'activité de NF-kB. Ils ont également montré que le traitement combiné était sélectif car il augmentait la cytotoxicité de l'arsénite contre les cellules cancéreuses mais pas sur les cellules mononucléaires du sang périphérique humain [107].

De plus, le traitement combiné avec des flavonoïdes a exercé des effets bénéfiques sur divers types de cellules stabilisées à partir de tumeurs solides. Il a été démontré que la quercétine sensibilise les cellules de glioblastome humain U87 et U251 au témozolomide, un agent chimiothérapeutique alkylant oral, in vitro via l'inhibition de la protéine de choc thermique 27 [108]. Les flavonoïdes sont capables de pénétrer dans le cerveau [109]. Le potentiel anticancéreux d'une combinaison d'isoflavone biochanine A

et le témozolomide contre les cellules de glioblastome U87 et T98G a été associé à une expression accrue de p-p53, à une inhibition de la viabilité cellulaire et à l'expression des protéines de survie cellulaire EGFR, p-Akt, p-ERK, MMP1 de type membrane et c-myc[ 110]. Le traitement combiné dans les cellules cancéreuses a induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et un changement substantiel du métabolisme énergétique d'anaérobie à aérobie [95]. Dans les cellules cancéreuses du côlon, la coulée a potentialisé l'apoptose induite par le ligand induisant l'apoptose lié au TNF (TRAIL) par la régulation positive du récepteur de mort 5 et la régulation négative des protéines de survie, telles que la survivine, Bdl-xL, Bcl-2, FLICE cellulaire de type protéine inhibitrice (cFLIP) et protéine inhibitrice de l'apoptose liée à l'X (XIAP)[95]. Dans les cellules LoVo d'adénocarcinome colorectal humain, Palko-Labuzet al. ont récemment démontré que la baicaléine flavonoïde potentialise l'effet anti-prolifératif et pro-apoptotique des statines, rendant le traitement à la doxorubicine efficace dans une lignée cellulaire autrement résistante [111]. De plus, la catéchine EGCG du thé vert supprime la croissance tumorale et augmente l'efficacité thérapeutique des médicaments dans divers cancers, tels que celui du 5-fluorouracile (5-FU) sur les cellules cancéreuses du côlon en inhibant la protéine régulée par le glucose 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5voie p/MDR1 [112].

Il a été suggéré que le polyphénol EGCG dans le thé a le potentiel d'être un adjuvant thérapeutique contre le cancer du sein métastatique humain [113]. Une étude clinique a montré que les patientes atteintes d'un cancer du sein soumises à une radiothérapie et à l'administration orale d'EGCG présentaient une activation réduite de MMP-9/MMP-2 accompagnée de faibles taux sériques de VEGF et de facteur de croissance des hépatocytes (HGF)[113]. Dans une lignée cellulaire de cancer du sein humain MDA-MB-231, la lutéoline augmente l'action de la doxorubicine et du paclitaxel en supprimant la signalisation médiée par Nrf2- et en bloquant STAT3 [95,114]. Une activité similaire a été observée pour le flavonoïde glabridine dans les lignées cellulaires du cancer du sein, résistantes au MDA-MB-231/MDR1 (avec surexpression de P-GP) et dans les cellules MCF-7/ADR (avec surexpression de P -GP et MRP2). L'effet sensibilisant de la glabridine peut être dû à sa capacité à augmenter l'accumulation de doxorubicine dans les cellules MDA-MB-231/MDR1 en supprimant l'expression de la P-GP et en inhibant de manière compétitive la pompe d'efflux de la P-GP, améliorant ainsi l'activité apoptotique de la doxorubicine [115]. Kundur et al. ont montré que la quercétine et la curcumine administrées ensemble ont un effet antitumoral synergique sur les cellules du cancer du sein triple négatif (TNBC), y compris la lignée MDA-MB-231, améliorant l'expression de la protéine de susceptibilité au cancer du sein de type 1 [116].

Récemment, Moon et ses collègues ont rapporté que le traitement à la nobilétine augmentait l'accumulation d'adriamycine intracellulaire (ADR) dans la lignée cellulaire humaine NSCLC A549/ADR en favorisant l'efficacité du traitement par un mécanisme accompagné d'une régulation à la baisse de l'expression d'Akt, MYC dérivé du neuroblastome (MYCN ), GSK-3 , MRP1 et -caténine [117]. De plus, dans les cellules NSCLC résistantes aux mutants EGFR, l'apigénine couplée à l'inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR, le gefitinib, a inhibé d'importants facteurs oncogènes tels que c-Myc, le facteur 1 alpha inductible par l'hypoxie (HIF-1a) et l'EGFR, ainsi que réduit l'utilisation du glucose en supprimant l'expression de son transporteur, suggérant l'utilisation possible de l'association des deux molécules en pratique clinique [118]. L'activation de la voie intrinsèque de l'apoptose par l'arrêt de la phase G1 et l'expression de la phosphatase a augmenté la cytotoxicité du paclitaxel dans les cellules cancéreuses de la prostate traitées avec un flavonoïde polyphénolique dérivé d'agrumes, la naringénine. L'un des principaux régulateurs négatifs de la voie de signalisation PI3K/Akt, l'homologue de la tensine supprimé sur le chromosome 10 (PTEN), est également impliqué dans ce mécanisme, ainsi que la régulation à la baisse de NF-kB, Snail, Twist et c-Myc Expression de l'ARNm et suppression de la migration cellulaire [119]. Ces résultats sur l'utilisation combinée des deux molécules in vitro mettent en évidence leur potentiel thérapeutique dans le cancer de la prostate, bien qu'une évaluation détaillée du mécanisme sous-tendant l'action combinée in vivo soit évidemment également nécessaire.

3. Conclusion

Les flavonoïdes ont montré des propriétés particulièrement efficaces pour lutter contre la croissance tumorale et rendre les cellules cancéreuses résistantes aux thérapies conventionnelles. Avec la présente compilation d'informations provenant de la littérature actuelle, une tentative a été faite pour mettre en évidence le potentiel des flavonoïdes dans le traitement du cancer, qu'ils soient utilisés seuls ou en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques. Bien que l'efficacité potentielle des flavonoïdes pour lutter contre la croissance tumorale ait été mise en évidence, la recherche de mécanismes d'action prendra encore beaucoup de temps.

Les contributions de l'auteur: CF et SB ont eu l'idée d'écrire cette critique. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM et SB ont contribué à la recherche documentaire et à la rédaction. CF, SB, CM et CT ont révisé le document. CTedit l'article. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement: Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.

Remerciements: MRet GPare récipiendaires du doctorat. Programme de biologie évolutive et d'écologie, Département de biologie, Université de Rome Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rome, Italie). CT a été soutenu par la Fondazione Umberto Veronesi, qui est chaleureusement remerciée.

Les conflits d'intérêts: Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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