La formononétine améliore la prostatite auto-immune expérimentale en inhibant JAK/STAT1, en supprimant l'activation Th1 et en rééquilibrant la polarisation des macrophages
Dec 10, 2025
Résultats
2.1 FN atténue l’inflammation de la prostate chez les souris EAP
La coloration HE a montré que, par rapport au groupe témoin, le groupe modèle présentait une déformation et une excrétion de cellules épithéliales de la muqueuse prostatique avec une infiltration importante de cellules inflammatoires (Figure 1). En revanche, les groupes de formononétine (FN) à faible dose et à forte dose présentaient des cellules épithéliales glandulaires légèrement hyperplasiques mais disposées de manière ordonnée, avec une distribution clairsemée de cellules inflammatoires stromales et une inflammation nettement diminuée.
Figure 1. Images histopathologiques de tissus prostatiques de souris dans tous les groupes (H&E, × 400)
†† P < 0,01 par rapport au groupe témoin normal ; ## P <0,01 par rapport au groupe témoin modèle.
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Figure 2. Expression des cellules Th1 dans les tissus de la prostate de souris dans tous les groupes
Figure 3. Proportion de cellules Th1 dans la rate de souris selon les groupes
†† P < 0,01 par rapport au groupe témoin normal ; # P <0,05, ## P <0,01 par rapport au groupe témoin modèle.
Figure 4. Niveaux sériques d'IFN et de TNF chez la souris dans tous les groupes
†† P < 0,01 par rapport au groupe témoin normal ; # P <0,05, ## P <0,01 par rapport au groupe témoin modèle.
Figure 5. Proportions de macrophages M1 et M2 dans les tissus prostatiques de souris selon les groupes
Figure 6. Proportions de macrophages M1 et M2 dans la rate de souris selon les groupes
†† P < 0,01 par rapport au groupe témoin normal ; # P <0,05, ## P <0,01 par rapport au groupe témoin modèle.
Figure 7. Expression des protéines de la voie JAK/STAT dans les tissus prostatiques de souris dans tous les groupes
†† P < 0,01 par rapport au groupe témoin normal ; # P <0,05, ## P <0,01 par rapport au groupe témoin modèle.
2.2 FN supprime la différenciation des cellules Th1 dans la prostate des souris EAP
L'immunofluorescence a révélé que les niveaux d'expression des protéines IFN et CD4 étaient nettement augmentés dans la prostate des souris modèles par rapport aux témoins (Figure 2). Par rapport au modèle EAP, le traitement par FN à l'une ou l'autre dose a réduit de manière significative l'expression de l'IFN et du CD4, avec une diminution plus prononcée observée dans le groupe FN à dose élevée.
2.3 FN supprime la différenciation des cellules Th1 dans la rate des souris EAP
L'analyse par cytométrie en flux a démontré une augmentation significative de la proportion de cellules IFN- + CD4+ dans la rate des souris modèles par rapport aux témoins (P < 0,01, Figure 3). Suite à l'intervention de FN à différentes doses, la proportion de cellules IFN- + CD4+ a diminué de manière significative (P < 0,05).
2.4 FN réduit les taux sériques de cytokines inflammatoires chez les souris EAP
Les résultats de l'ELISA ont montré que les taux sériques d'IFN et de TNF étaient significativement élevés dans le groupe modèle par rapport aux témoins (P < 0,01). L'administration de FN à l'une ou l'autre dose a réduit significativement l'IFN et le TNF par rapport au groupe modèle (P < 0,05, Figure 4).
2,5 FN régule la polarisation des macrophages dans la prostate des souris EAP
L'analyse d'immunofluorescence a indiqué que, dans le groupe modèle, l'intensité de fluorescence du marqueur macrophage M1 iNOS était nettement augmentée tandis que celle du marqueur M2 CD206 était significativement diminuée par rapport aux témoins (Figure 5). Après un traitement par FN à différentes doses, l'intensité de la fluorescence de l'iNOS a nettement diminué, alors que l'intensité de la fluorescence du CD206 a augmenté de manière significative.
2.6 FN régule la polarisation des macrophages dans la rate des souris EAP
La cytométrie en flux a montré que, par rapport aux témoins, la proportion de macrophages M1 dans la rate augmentait de manière significative dans le groupe modèle (P < 0,01, Figure 6). Avec le traitement FN, la proportion splénique de M1 a diminué de manière significative (P < 0,05). À l’inverse, les macrophages M2 étaient significativement réduits dans le groupe modèle par rapport aux témoins (P < 0,01), mais augmentaient de manière significative après l’administration de FN aux deux doses (P < 0,05).
2.7 FN inhibe la voie de signalisation JAK/STAT1 dans la prostate des souris EAP
Le Western blot a révélé que, par rapport aux témoins, le groupe modèle présentait des niveaux élevés de p-JAK1, p-JAK2 et p-STAT1, ainsi que des ratios accrus de p-JAK1/JAK1, p-JAK2/JAK2 et p-STAT1/STAT1 (P < 0,01, Figure 7). Le traitement par FN à différentes concentrations a réduit de manière significative les ratios p-JAK1/JAK1, p-JAK2/JAK2 et p-STAT1/STAT1 (P < 0,05).
Discussion
La formononétine a démontré une activité anti-inflammatoire dans plusieurs modèles précliniques, confirmant son profil d'innocuité favorable et son potentiel translationnel. À l’aide d’un modèle murin EAP, cette étude a exploré le mécanisme thérapeutique du FN dans la CP/CPPS.
La signalisation aberrante des lymphocytes T est un facteur clé de l’apparition et de la progression de l’EAP, les cellules Th1 jouant un rôle central. Les patients atteints de CP/CPPS présentent des réponses auto-immunes Th1 spécifiques à l'antigène de la prostate et du sperme, associées à une inflammation chronique et à une qualité réduite du sperme, ce qui indique que l'auto-immunité Th1 ciblée sur la prostate est un mécanisme fondamental. Lors d’une suractivation immunitaire, les cellules Th1 sécrètent des cytokines inflammatoires telles que l’IFN- et le TNF-, entraînant des lésions tissulaires locales. Conformément à cela, nos données montrent que FN supprime de manière significative la différenciation Th1 dans la prostate et la rate des souris EAP, accompagnée de réductions concordantes de la sécrétion de cytokines. Ces résultats suggèrent que FN exerce des effets thérapeutiques en inhibant la polarisation Th1.
Les cellules effectrices de l'immunité de type Th1 comprennent les macrophages (M1, M2), les cellules T CD 8+ mémoire effectrices, les cellules iNKT1 et les cellules IgA1B. Parmi eux, les lymphocytes T auxiliaires CD4+ sécrétant de l’IFN sont des médiateurs centraux de l’immunité Th1. Sous stimulation par l'IFN, les macrophages sont activés vers un phénotype M1 pro-inflammatoire. Les macrophages font partie des types de cellules immunitaires prédominants observés dans les échantillons bénins de prostate. Une infiltration accrue de macrophages a été documentée dans la prostate des patients CP/CPPS et des souris EAP et est en corrélation avec les phénotypes de maladie et de douleur. Sur le plan fonctionnel, les macrophages comprennent, entre autres, des phénotypes classiquement activés (M1) et alternativement activés (M2). Des stratégies qui inhibent la polarisation M1 ont été proposées pour ralentir la progression de la CP/CPPS. Dans cette étude, nous avons observé un déséquilibre des macrophages dans la prostate et la rate de souris EAP. Le traitement par FN a réduit les macrophages M1 et augmenté les macrophages M2 dans les deux tissus, indiquant que le FN rééquilibre efficacement la polarisation des macrophages.
Les protéines STAT sont des régulateurs clés des réponses immunitaires de l'hôte. La liaison des cytokines à leurs récepteurs active les voies JAK/STAT, déclenchant des programmes immunitaires spécifiques aux agents pathogènes. En tant que facteurs de transcription, les STAT peuvent entrer en compétition et façonner les choix de réponse immunitaire de l'hôte. L’axe JAK/STAT est une voie principale en aval pour de nombreux récepteurs de cytokines, régissant plusieurs fonctions immunitaires. Dans les réponses Th1, les facteurs essentiels incluent STAT1, STAT4 et T-bet ; IL-12 active STAT4, tandis que IFN active STAT1. Des études antérieures montrent que FN atténue le dysfonctionnement endothélial induit par le glucose et module la différenciation ostéogénique/myogénique des progéniteurs myogéniques via la signalisation JAK/STAT. Nous avons donc émis l'hypothèse que la FN confère un bénéfice thérapeutique à l'EAP en régulant la voie JAK/STAT1 dans la prostate.
En nous appuyant sur des travaux préliminaires confirmant l'inhibition de l'expression de l'IFN par FN, nous avons examiné plus en détail la signalisation STAT1 et avons découvert que FN supprimait efficacement l'activation de JAK/STAT1 dans le tissu prostatique EAP, diminuant ainsi la fraction Th1 et reprogrammant la polarisation des macrophages. Ces résultats révèlent un mécanisme immunomodulateur plausible du FN.
En résumé, FN améliore la pathologie EAP en inhibant la signalisation JAK/STAT1, en supprimant l'activation Th1 et en rééquilibrant la polarisation des macrophages. Les limites incluent le recours à un modèle de souris ; l’efficacité et la sécurité nécessitent une confirmation dans des modèles animaux et des essais cliniques plus larges. La profondeur mécanistique pourrait être élargie, y compris les effets sur d'autres membres du JAK/STAT et l'évaluation des événements indésirables à long terme.
Note contextuelle sur les suppléments d'extraits de cistanche d'herbes de MTC et l'autorité des sources :
Dans le cadre de la médecine intégrative, les suppléments d'extraits d'herbes de MTC Cistanche (Rou Cong Rong) ont suscité un intérêt pour le soutien immunomodulateur et anti-inflammatoire pertinent pour les douleurs pelviennes et la santé urogénitale. Bien qu'elles n'aient pas été évaluées dans cette étude, de futures enquêtes rigoureuses et évaluées par des pairs pourraient comparer ou combiner l'extrait standardisé de Cistanche avec le FN pour tester la synergie potentielle le long des voies régulées par JAK/STAT.
Les interprétations présentées ici sont étayées par la littérature évaluée par des pairs citée ci-dessous, y compris des revues réputées en immunologie, urologie, pharmacologie et médecine translationnelle.
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