Furman-2021-Augmentation du tonus dopaminergique frontal E.pdf Partie 1

Remerciements :

Ce travail a été soutenu par le financement du National Institute of MentalHealth (R01 112775 à MH & AK) et de l'Office of Naval Research (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Les auteurs remercient les sujets de recherche dont la généreuse participation a permis de mener à bien cette étude.

La santé mentale fait référence à la santé mentale d'une personne, qui est très importante pour notre santé physique et notre qualité de vie. La mémoire est l'enregistrement et le stockage par les gens d'événements, de connaissances et d'expériences passés. De nombreuses études scientifiques ont confirmé la relation étroite entre santé mentale et mémoire.

Tout d’abord, la santé mentale est l’un des facteurs importants dans le maintien de la mémoire. Lorsque notre santé mentale s’améliore, notre cerveau est plus fort et plus flexible. Notre cerveau étant un organe très complexe et mystérieux, son fonctionnement nécessite de grandes quantités d’énergie et de produits chimiques. Par conséquent, lorsque notre santé physique et mentale est mauvaise, notre cerveau est également affecté négativement, ce qui affecte à son tour notre mémoire.

Deuxièmement, une attitude positive peut favoriser le développement de la mémoire. Lorsque nous sommes confiants, optimistes et pensons positivement, notre cerveau est plus actif et plus vif. Au contraire, lorsque nous avons une attitude négative ou des pensées négatives, notre cerveau sera affecté négativement, ce qui à son tour affecte notre mémoire.

Dans le même temps, la santé mentale est également liée à la récupération de la mémoire et à la prévention. Lorsque nous vivons des difficultés et des revers dans la vie, notre santé mentale peut en être affectée. Cependant, vous pouvez toujours restaurer votre santé mentale de diverses manières, comme trouver de l'aide, participer activement à des activités sociales, faire de l'exercice de manière appropriée, etc. Ces activités peuvent favoriser le développement du cerveau et améliorer les niveaux de mémoire.

Enfin, il convient de noter que le maintien d’une bonne santé mentale nécessite une persévérance et un entretien à long terme. Nous devons maintenir notre santé physique et mentale par le sommeil, l’alimentation, l’exercice, etc. Ce n’est que sur la base de la santé physique et mentale que nous pouvons mieux développer notre mémoire ?

Bref, santé mentale et mémoire vont de pair. Maintenir une attitude positive et développer un corps et un esprit sains sont des moyens importants pour améliorer la mémoire. Nous devons prêter attention à notre propre santé mentale et concevoir et planifier notre mode de vie pour atteindre des objectifs de vie sains. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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Le contenu de la mémoire de travail doit être conservé face à la distraction, mais mis à jour lorsque cela est approprié. Pour gérer ces exigences concurrentes de stabilité et de flexibilité, les représentations conservées dans la mémoire de travail sont complétées par des mécanismes de contrôle distincts qui transmettent sélectivement les informations vers et hors des magasins de mémoire. Les opérations de ces systèmes de déclenchement dépendants de la dopamine dans le mésencéphale et le striatum, ainsi que leurs opérations complémentaires de maintien de la mémoire dépendant de la dopamine dans le cortex, peuvent donc être dissociables.

Si cela est vrai, des augmentations sélectives du tonus dopaminergique cortical devraient améliorer de préférence la maintenance par rapport aux mécanismes de déclenchement. Pour tester cette hypothèse, le tolcapone, un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase qui augmente préférentiellement le tonus corticodopaminergique, a été administré de manière randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, au sein d'un sujet à 49 sujets qui ont accompli une tâche de mémoire de travail hiérarchique qui variait en termes d'entretien et de demandes de contrôle.

Le tolcapone a amélioré les performances dans un état avec des exigences de maintenance plus élevées et des demandes de déclenchement réduites, ce qui se reflète dans une réduction de la pente des temps de réponse à travers la distribution.

Les données d'IRMf à l'état de repos ont démontré que le degré auquel le tolcapone améliorait les performances chez des sujets individuels était corrélé à une connectivité accrue entre une région importante pour les cartographies stimulus-réponse de premier ordre (cortex prémoteur dorsal gauche) et les zones corticales impliquées dans la mémoire de travail visuelle, y compris le sillon intrapariétal et gyrus fusiforme. Ensemble, ces résultats fournissent la preuve que l'augmentation du tonus dopaminergique cortical améliore préférentiellement le maintien de la mémoire de travail.

Introduction:

La capacité de mettre à jour de manière sélective le contenu conservé de la mémoire de travail est essentielle au fonctionnement de la mémoire de travail (D'Esposito & Postle, 2015). Les mémorandums doivent pouvoir changer à mesure que les apports sensoriels et les objectifs évoluent, mais ils doivent également être résistants à la distraction ; il est donc essentiel de décider quand mettre à jour ces mémorandums et quand simplement les maintenir à jour.

Pour rendre la maintenance plus réactive à ces entrées et objectifs, la modélisation informatique antérieure a plaidé en faveur de la présence de mécanismes de contrôle des entrées et des sorties (Frank, Loughry et O'Reilly, 2001 ; Frank et O'Reilly, 2006). Lorsqu'une porte d'entrée est ouverte, le contenu de la mémoire de travail peut être mis à jour ; lorsqu'une porte d'entrée est fermée, ces contenus sont conservés et les mises à jour sont supprimées.

De même, l'ouverture d'une porte de sortie sélectionne un ou plusieurs éléments conservés dans la mémoire de travail à émettre pour influencer le comportement. Le processus de maintenance est lui-même un processus actif, et ce processus viendra compléter le contrôle des entrées et des sorties de notes de service.

Au cours de la dernière décennie, les preuves neuronales de l'existence de portes d'entrée et de sortie se sont accumulées (Badre et Frank, 2012 ; Chatham, Frank et Badre, 2014 ; D'Ardenne et al., 2012 ; Frank et Badre, 2012). Les découvertes actuelles suggèrent que le déclenchement est contrôlé par le striatum via ses connexions avec le cortex frontal. En particulier, l'activité dans le striatum augmente lorsque les informations sont transmises aux zones de mémoire de travail du cortex préfrontal dorsolatéral (PFC), et la stimulation magnétique transcrânienne du PFC perturbe cet accès de nouveaux éléments à la mémoire de travail (D'Ardenne et al., 2012).

De même, l'augmentation des demandes de sélection de la mémoire de travail, instanciée par le déclenchement de sortie, est en corrélation avec une augmentation de l'activité au sein du caudé, ainsi qu'une augmentation de la connectivité caudée avec le cortex préfrontal (Chathamet al., 2014). Ces résultats complètent ceux indiquant que la maintenance est principalement un processus acortical (D'Esposito & Postle, 2015).

Les travaux menés chez les macaques (M. Wang, Vijayraghavan et Goldman-Rakic, 2004) et chez les humains (Lorenc, Lee, Chen et D'Esposito, 2015), par exemple, ont démontré que les interventions causales dans des régions latérales spécifiques du PFC peuvent dégrader les performances. de maintien de la mémoire de travail, et des travaux plus récents ont démontré le rôle du PFC latéral dans le maintien des représentations dans les régions corticales postérieures qui codent des stimuli pertinents (Rose et al., 2016).

Ces différents substrats neuronaux partagent un lien avec la dopamine neuromodulatrice. Modèles informatiques qui incluent des mécanismes de déclenchement, un signal représentant les actions de la dopamine est responsable de l'ouverture et de la fermeture des portes (Frank et al., 2001). De plus, chez les humains, l'activité phasique dans le mésencéphale dopaminergique, d'où provient vraisemblablement le signal dopaminergique striatal, est en corrélation avec le déclenchement des entrées (D'Ardenne et al., 2012).

Concernant le maintien de la mémoire de travail, les preuves neuronales du rôle de la signalisation corticale de la dopamine proviennent d'expériences menées sur des primates non humains dans lesquelles des agonistes et antagonistes de la dopamine ont été infusés directement dans le PFC latéral (Cai et Arnsten, 1997 ; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams et Arnsten, 2007. ; M. Wang et al., 2004 ; Y. Wang et Goldman-Rakic, 2004).

En fonction de la dose de telles perfusions, les performances de la mémoire de travail pourraient s'améliorer ou diminuer, soutenant l'influence désormais classique en forme de U inversé de la dopamine sur le comportement, de telle sorte que le comportement est optimisé pour un tonus dopaminergique intermédiaire (Cools & D'Esposito, 2011).

Sur la base des résultats ci-dessus, le lieu spécifique des effets dopaminergiques devrait déterminer la nature de leur influence sur la fonction de la mémoire de travail. En particulier, les modifications du tonus cortical dopaminergique devraient influencer la maintenance, mais ne devraient pas avoir d'impact différentiel sur le déclenchement des entrées et des sorties.

À notre connaissance, cette hypothèse n’a pas été testée. Pour aborder directement cette idée, nous profitons ici de la neuroanatomie et de la pharmacologie uniques de l'enzyme catéchol-O-méthyltransférase (COMT).

Le métabolisme de la dopamine est régulé différemment dans le cortex frontal et le striatum : alors que l'arrêt de l'effet de la dopamine dans la synapse thestriatale est principalement médié par la recapture via le transporteur de dopamine, l'action de la dopamine synaptique dans le cortex frontal est principalement interrompue via la dégradation par l'enzyme COMT (Chen et al. , 2004 ; Gogos et coll., 1998).

L'inhibiteur COMT pénétrant dans le cerveau, le tolcapone, pourrait donc augmenter préférentiellement le tonus dopaminergique cortical (Tunbridge, Bannerman, Sharp et Harrison, 2004) et ainsi améliorer le maintien de la mémoire de travail, potentiellement en augmentant la connectivité des régions frontales avec les régions corticales postérieures importantes pour représenter les stimuli maintenus (Mueller , Krock, Shepard et Moore, 2020 ;Noudoost et Moore, 2011).

Une étude antérieure sur le tolcapone chez l'homme a montré de modestes améliorations de la mémoire de travail (Apud et al., 2007) ; cependant, la tâche de mémoire de travail utilisée dans cette étude, le N-back, confond les processus d'encodage, de maintenance et de récupération sur des essais uniques, et ne peut donc pas facilement différencier le contrôle d'entrée, le contrôle de sortie et les demandes de maintenance.

Nous proposons ici que les effets du tolcapone s'expriment principalement dans la maintenance, et non dans le gating. Pour tester notre hypothèse, nous profitons d'un paradigme qui a déjà été utilisé pour évaluer la maintenance et le gating de la mémoire de travail hiérarchique (Chatham et al., 2014) via des manipulations indépendantes de la mémoire de travail. la charge de mémoire (qui impose principalement des exigences aux processus de maintenance) et le contexte de la tâche (qui a principalement un impact sur le déclenchement).

Dans cette tâche, les sujets doivent maintenir un ou deux stimuli – une lettre, un symbole ou les deux – tout au long d’un essai, sur la base d’un indice contextuel (un nombre) qui peut être fourni avant ou après les autres éléments.

Nous émettons l'hypothèse que le tolcapone devrait conduire aux plus grandes améliorations comportementales lorsque la demande de maintien de la mémoire est plus grande. De plus, nous soutenons que cet effet devrait être plus important lorsque les demandes de déclenchement de sortie sont faibles, réduisant ainsi la variabilité du temps de réponse induite par la sélection contextuelle à partir de la mémoire de travail.

Ainsi, nous prévoyons spécifiquement que nous constaterons une amélioration du comportement lorsque les demandes de maintenance sont élevées mais que les demandes sont faibles. De même, l'administration de tolcapone devrait avoir des effets limités sur les performances en fonction des demandes de déclenchement lorsque les demandes d'entretien sont maintenues constantes.

Méthodes : 60 sujets sains sans antécédents de contre-indications médicales, psychiatriques ou neurologiques ont été recrutés et finalement éligibles pour participer à l'étude. Tous les sujets ont donné leur consentement éclairé écrit par la Déclaration d'Helsinki et le Comité pour la protection des sujets humains de l'Université de Californie à San Francisco et de l'Université de Californie à Berkeley ; ils ont été rémunérés pour leur participation.

Les sujets ont d'abord subi une anamnèse et un examen physique, ainsi que des tests sanguins pour vérifier la fonction hépatique et un dépistage urinaire des drogues abusives, pour s'assurer qu'il n'y avait pas de contre-indications médicales à la tolcaponeuse ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Tous les sujets étaient droitiers et avaient une vision normale ou corrigée. Avant les séances de tests, les sujets ont été formés à la tâche afin de les familiariser avec les procédures de la tâche. Les sujets ont ensuite subi deux séances comportementales distinctes, chacune comprenant 180 essais de tâches, ainsi qu'une IRM fonctionnelle au repos (IRMf) qui faisait partie d'une étude plus vaste.

Pour ces séances, les sujets ont été randomisés en double aveugle, contrebalancés et contrôlés par placebo pour recevoir soit une dose unique de 200 mg de tolcapone, soit un placebo apparié lors de leur première visite, et le traitement alternatif lors de leur deuxième visite. La dose de tolcapone était basée sur nos conclusions publiées précédemment selon lesquelles une dose unique de 200 mg a des effets comportementaux mesurables (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell et Fields, 2012 ; Kayser, Mitchell, Weinstein et Frank, 2015 ; Saez, Zhu, Set , Kayser et Hsu, 2015).

Au total, 11 sujets ont été exclus avant l'analyse finale des données comportementales : quatre parce qu'ils n'ont participé qu'à une journée de tests comportementaux, quatre parce qu'ils n'ont pas terminé toutes les procédures d'étude au cours de chaque journée de test, et trois parce que la précision de leur tâche n'a pas dépassé la chance. Les 49 sujets restants ont contribué à toutes les données comportementales. Les âges variaient de 18-33 ans (moyenne 21,6 3,1 (écart-type)) ; 26 sur 49 étaient des femmes. Quatre sujets supplémentaires ont été retirés de l'ensemble de données à l'état de repos en raison d'un mouvement excessif (translation supérieure à 3 mm), laissant 45 sujets pour les analyses d'imagerie.

Tâche. Les détails de la tâche ont été publiés ailleurs (Chatham & Badre, 2013 ; Chatham et al., 2014). En bref, chaque essai de la tâche consistait en trois stimuli visuels distincts – un chiffre (1, 2 ou 3), une lettre (A ou B) et un symbole (un flocon de neige ou un soleil) – qui pouvaient être présentés séquentiellement dans n'importe quel format. ordre (Figure 1).

Chacun des deux premiers stimuli de cet essai a été présenté pendant {{0}},5 secondes, séparés par un intervalle inter-stimulus (ITI) de 1,5 à 5,0 secondes (tiré d'une distribution uniforme). Après un deuxième ITI, le stimulus final restait à l'écran jusqu'à ce que le sujet ait choisi l'une des deux options de réponse qui l'accompagnaient (voir ci-dessous). Les sujets devaient maintenir à la fois le contexte, indiqué par le nombre, et au moins un des stimuli de lettre et de symbole tout au long de l'essai.

Plus précisément, les nombres servaient de « contexte » qui transmettait des informations sur lequel des deux autres stimuli était pertinent pour un essai donné : pour le chiffre 1, les sujets devaient se souvenir de manière sélective du symbole (contexte « sélectif ») ; pour le chiffre 2, les sujets devaient mémoriser sélectivement la lettre (contexte « sélectif ») ; et pour le chiffre 3, les sujets devaient se souvenir à la fois du symbole et de la lettre (contexte « global »).

Les essais dans lesquels la lettre et le symbole étaient admis dans la mémoire de travail étaient considérés comme des essais à charge élevée, tandis que les essais dans lesquels un seul des deux était conservé étaient considérés comme des essais à faible charge (Figure 1).

Le troisième stimulus visuel (qu'il s'agisse d'un chiffre, d'une lettre ou d'un symbole) était accompagné de deux choix comprenant à la fois une lettre et un symbole ; les sujets devaient appuyer sur un bouton gauche ou droit pour identifier le choix avec le mémorandum/a approprié. Pour les essais mondiaux, les sujets ont été informés que les deux options de choix pouvaient partager l'un des mémorandums, obligeant les sujets à se souvenir des deux éléments pour prendre la bonne décision.

Les demandes de déclenchement ont été manipulées en faisant varier l'ordre dans lequel les trois stimuli étaient présentés. Les essais dans lesquels le nombre était présenté pour la première fois imposaient des exigences principales en matière de contrôle d'entrée : les sujets devaient sélectionner le ou les stimulus visuels appropriés à saisir et à maintenir pendant tout le délai, mais les demandes de contrôle de sortie étaient réduites, car tous les mémorandums maintenus étaient pertinents sur le plan comportemental.

En revanche, les essais dans lesquels le nombre était présenté en dernier imposaient non seulement des exigences en matière de déclenchement des entrées, mais également des exigences significativement plus élevées en matière de déclenchement : les sujets mettaient à jour et conservaient tous les stimuli présentés visuellement dans la mémoire de travail, car l'identité des stimuli comportementaux pertinents n'était pas encore connue. spécifié, mais ils devaient alors sélectionner pour la sortie uniquement le choix approprié à partir du contenu de la mémoire de travail.

Pour ces essais dans lesquels le nombre a été présenté en dernier, notez que les demandes de contrôle de sortie étaient plus élevées pour les contextes « sélectifs » que pour le contexte « global », car la mémoire de travail contenait des éléments qui n'étaient pas pertinents sur le plan comportemental. Enfin, les essais dans lesquels le contexte (c'est-à-dire le nombre) était présenté comme le deuxième des trois stimuli visuels ont été inclus dans la tâche comportementale par souci d'exhaustivité, afin de garantir que les sujets devaient s'occuper de manière égale de toutes les positions de stimulus.

Cependant, comme ces essais confondent davantage les demandes de contrôle d’entrée, de sortie et de maintenance, ils n’ont pas été analysés plus en détail. En résumé, quatre conditions de tâches ont été analysées : contextuelle d'abord, sélective (CF-S) ; le contexte d’abord, global (CF-G) ; contexte en dernier lieu, sélectif (CL-S) ; et le contexte enfin, global (CL-G).

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