L'état actuel de la neuroprotection dans les cardiopathies congénitales, partie 3

Bien que les progrès dans la compréhension de la capacité neuroprotectrice de la minocycline suggèrent des applications potentielles pour l'atténuation des lésions neurologiques, il convient de rappeler que chez les nouveau-nés, la tétracycline peut provoquer un retard de croissance osseuse et des lésions cérébrales induites par la bilirubine [119]. Triptolide.

Ces dernières années, de plus en plus d’études ont montré que la minocycline joue un rôle très important dans la neuroprotection et la mémoire. La minocycline est un antibiotique à large spectre initialement utilisé pour traiter les infections bactériennes, mais ce n’est que plus tard que ses effets plus larges ont commencé à être découverts, notamment dans le domaine neurologique.

Des recherches ont montré que la minocycline peut protéger le cerveau en supprimant l’inflammation et en réduisant la perte neuronale. Cela signifie que la minocycline pourrait avoir un effet thérapeutique bénéfique sur certaines maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer.

De plus, des études montrent également que la minocycline peut contribuer à améliorer les fonctions cognitives et la mémoire. Dans les expérimentations animales, les souris traitées à la minocycline avaient de meilleures capacités d’apprentissage et de mémoire que les souris non traitées. De plus, on pense que la minocycline améliore la mémoire en affectant la plasticité synaptique, en favorisant la neurogenèse et en améliorant l'environnement neuronal.

Cependant, bien que la minocycline ait un certain potentiel en matière de neuroprotection et de mémoire, il faut également noter qu'elle peut produire certains effets secondaires chez certaines personnes, tels que des maux de tête, des étourdissements, des nausées, etc. Nous devons donc consulter un médecin et suivre ses conseils. avant d'utiliser la minocycline.

En général, la minocycline, en tant qu’antibiotique à large spectre, fait l’objet d’une attention croissante en raison de son application dans le domaine neurologique. Bien que son rôle nécessite encore des recherches et une compréhension plus approfondies, nous sommes pleins d’attentes quant à son potentiel en matière de neuroprotection et de mémoire. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Le triptolide est un extrait de Tripterygium wilfordii, une plante couramment utilisée en médecine traditionnelle chinoise [111]. Connu pour son activité anti-inflammatoire et immunosuppressive, le triptolide est un traitement potentiel pour traiter les voies inflammatoires régulées positivement associées au CPB.

Des études in vitro antérieures modélisant les traumatismes crâniens, les lésions de cérébralischémie/reperfusion et les accidents vasculaires cérébraux ont confirmé la présence d'effets anti-inflammatoires provoqués par l'activation supprimée des voies NF-kB et p38MAPK (112-114). Il est important de noter que ces études ont montré des déficits neurologiques atténués. à associer au traitement par Triptolide [113].

Une étude expérimentale plus récente a appliqué ces résultats à un modèle de rat de 12 à 14 semaines de CPB avec DHCA et a conclu que le traitement par Triptolide entraînait une diminution des niveaux de TNF a, IL1b, IL6, malondialdéhyde et ROS tout en augmentant les niveaux de glutathion et de superoxyde dismutase (115). De plus, une activation atténuée des microglies, une inhibition de l'activité de NF-kB et une régulation positive de la voie NRF2 ont été observées, soulignant encore les qualités anti-inflammatoires et neuroprotectrices du Triptolide.

Les paramètres neurodéveloppementaux de la même étude se sont révélés être positivement impactés par l'administration de Triptolide, ce qui se traduit par une amélioration de l'apprentissage spatial, de la mémoire et des comportements anxieux. Étant donné que le modèle utilisé dans cette étude était un rat adulte, les résultats doivent être interprétés avec prudence pour les nouveau-nés. Une étude plus approfondie sur un modèle de nouveau-né est nécessaire.

5.5. Minocycline

La minocycline est un antibiotique tétracycline couramment utilisé pour les infections bactériennes chroniques récurrentes (116). Dernièrement, ses propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices ont été mises en évidence dans plusieurs modèles animaux. Drabek et coll. ont montré dans leur modèle de rat que la minocycline atténuait significativement le facteur alpha de nécrose des tumeurs cérébrales, un médiateur principal de la neuroinflammation après CPB suivi de DHCA (117). Aïda et coll. démontré une atténuation significative des marqueurs de l'hypoxie et de l'apoptose dans les cellules de l'hippocampe de porcelets âgés de 4- semaines avec 90 minutes de CPB suivies d'une administration de minocycline (118). Les résultats de ces études animales peuvent fournir une justification suffisante pour effectuer des études cliniques.

6. Études cliniques de neuroprotection postopératoires

6.1. Triiodothyronine

Les hormones thyroïdiennes sont un élément essentiel du développement neurologique pendant la période postnatale. En particulier, les processus de neurogenèse cérébelleuse, de gliogenèse et de myélogenèse dépendent de niveaux adéquats de triiodothyronine, tandis que l'hypothyroxinémie a été associée à un retard de développement (120). Même une hypothyroïdie congénitale transitoire chez les nouveau-nés serait associée à un QI plus faible entre 7 et 8 ans (121).

Des réductions des taux d’hormones thyroïdiennes ont été rapportées en postopératoire après une chirurgie cardiaque pédiatrique et adulte [122,123]. Bettendorf et coll. ont tenté d'augmenter les taux de thyroïde dans une cohorte de 40 enfants subissant une chirurgie cardiaque avec un traitement à la triiodothyronine et ont pu vérifier que la triiodothyronine est efficace pour élever les taux de triiodothyronineplasma tout en améliorant la fonction myocardique et en réduisant les soins intensifs postopératoires (124).

Les effets neuroprotecteurs à long terme de la supplémentation en triiodothyronine ont été évalués pour la première fois dans la même cohorte 10 ans plus tard. Dans l'étude de suivi, aucune différence significative n'a été observée en termes de QI, de motricité globale et fine et de fonction exécutive entre les groupes traités à la triiodothyronine et les groupes témoins [125].

6.2. Programme d'exercices standardisé

Les nombreux bienfaits de l’activité physique sont bien établis [126]. Il a également été démontré que l’impact de l’activité physique s’étend à certains aspects de la cognition et du neurodéveloppement. Plusieurs études chez l'adulte ont démontré des preuves suggérant des relations entre l'activité physique et la préservation du volume hippocampique ainsi qu'une augmentation du volume cérébral [127-130].

Un essai contrôlé randomisé a même démontré une augmentation de 2 % du volume de l'hippocampe correspondant à une meilleure mémoire spatiale en réponse à un régime d'activité physique [131]. Chez les enfants préadolescents, une amélioration de la fonction exécutive, de l'attention et des performances scolaires a également été associée à l'activité physique [132]. Des résultats similaires ont été rapportés dans les maladies coronariennes. Dulfer et coll. des patients randomisés âgés de 10 à 25 ans atteints de tétralogie de Fallot ou d'anomalies ventriculaires uniques dans un programme d'exercices standardisé de 3- mois [133].

En plus de démontrer de meilleures mesures de qualité de vie dans le groupe d'exercice, les auteurs ont également observé des effets positifs sur le fonctionnement cognitif autodéclaré et le fonctionnement social déclaré par les parents. En outre, un essai clinique en cours à l'Université de Columbia tentera de montrer des résultats similaires chez un groupe de patients plus jeunes grâce à des évaluations du QI, de la fonction cognitive et du comportement adaptatif à 24 mois (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542683, consulté le 3 novembre 2021).

6.3. Thérapie physique

Les effets de la physiothérapie dans le contexte de la maladie coronarienne ont été rarement décrits. Cependant, une étude de cohorte observationnelle réalisée en 2021 portant sur le développement moteur global des enfants atteints de maladie coronarienne a révélé une augmentation des scores Bayley-III au cours des évaluations de 12 à 24 mois chez les patients ayant reçu une thérapie physique régulière. par rapport à ceux qui n'ont reçu aucune thérapie physique ou une thérapie physique occasionnelle [134]. Une étude récente a rapporté que la majorité d'une cohorte de CHD ne répondait pas aux lignes directrices en matière de condition physique et n'avait pas reçu de thérapie physique 2 ans après l'opération. Des recherches plus approfondies devraient être menées pour déterminer si la participation à une thérapie physique par des patients atteints de maladie coronarienne favorisera le développement de la motricité [135].

6.4. Entraînement de la mémoire de travail Cogmed

La formation Cogmed Working Memory est un programme informatisé de 5- semaines conçu pour améliorer la fonction exécutive, l'organisation et l'attention [136]. Bien qu'il ait été démontré que son utilisation confère ces avantages chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH et de troubles d'apprentissage ainsi que chez ceux nés avant terme, ses effets n'ont pas encore été démontrés chez les patients atteints de coronaropathie [137-139].

Récemment, un essai clinique a étudié l'efficacité de Cogmed WorkingMemory Training dans un groupe d'adolescents âgés de 13 à 16- ans. Cet essai a spécifiquement révélé que la formation améliorait le contrôle inhibiteur, l'attention, la planification et les compétences organisationnelles immédiatement après la formation et après un suivi de 3- mois [136]. De plus, le groupe affecté à la formation a démontré une réactivité sociale et des scores de communication plus élevés.

Bien que les composants de la mémoire de travail et la vitesse de traitement ne se soient pas améliorés comme indiqué précédemment dans d'autres populations de patients, la formation Cogmed sur la mémoire de travail a eu un impact globalement positif sur la fonction neurologique des adolescents atteints de maladie coronarienne. Un essai récemment achevé en 2020 devrait montrer des améliorations similaires, en particulier chez les patients atteints de coronaropathie âgés de 7 à 12 ans (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03023644, consulté le 3 novembre 2021).

6.5. Stimulation précoce

L’environnement du patient atteint de coronaropathie est crucial pour son développement neurologique. Parmi les facteurs non biologiques connus tels que l’éducation et la privation maternelles, un environnement stimulant sur le plan cognitif est connu pour être un facteur modifiable capable de surmonter d’autres facteurs contribuant aux déficits du développement neurologique [140 –143]. Bonthrone et al. ont évalué rétrospectivement le niveau de stimulation cognitive des enfants atteints de maladie coronarienne par leurs parents et ont constaté que des scores de stimulation cognitive des parents plus élevés étaient associés à des capacités linguistiques et cognitives plus élevées de 22- mois [144].

Un groupe de recherche de l'Instituto de Cardiologia de Rio Grande do Sul étudie les effets des programmes de stimulation précoce administrés par les parents pour les enfants atteints de maladie coronarienne dans le cadre d'un essai clinique prospectif randomisé en utilisant les scores de développement neurologique sur 3 et 6- mois comme critères d'évaluation principaux ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04152330, consulté le 3 novembre 2021).

7. Statut socio-économique

Nous ne pouvons pas ignorer et clôturer cet examen sans parler du statut socio-économique (SES). Le SSE est une mesure du statut global et de la position d'une personne dans la société, qui est un prédicteur bien reconnu des résultats neurodéveloppementaux chez les enfants prématurés et peut atténuer l'effet des lésions cérébrales, en particulier sur le développement cognitif (44). En effet, dans de nombreuses études rapportant des résultats neurodéveloppementaux à court et à long terme, un SSE inférieur a été identifié comme un facteur de risque indépendant de pires résultats dans la population coronarienne (10, 145–147). Une éducation maternelle moindre a été associée à un indice de développement mental plus faible chez les nourrissons atteints de coronaropathie (148).

Ainsi, une attention particulière doit être portée aux soins neurodéveloppementaux pendant l'hospitalisation et après la sortie des enfants issus de familles défavorisées. Une étude récente rapportant la relation entre un environnement familial stimulant et les capacités cognitives des tout-petits atteints de maladie coronarienne n'a montré aucune relation entre les scores de résultats et le SSE, les facteurs cliniques ou la gravité des lésions cérébrales à 22 mois. [144] Cependant, la taille de l'échantillon est relativement petite et les études futures évaluant l'impact de la stimulation de l'environnement domestique avec des échantillons plus grands est nécessaire.

8. Remarques finales et perspectives futures
Les déficits neurodéveloppementaux sont des séquelles courantes et importantes des maladies coronariennes, très complexes et présentant des étiologies cumulatives, multifactorielles et synergiques. Une limitation actuelle importante est que de nombreux essais cliniques entrepris dans la population coronarienne sont basés sur des essais cliniques dans d'autres populations ou sur des études précliniques ciblant différents mécanismes de lésion.

Par conséquent, les voies de signalisation des mécanismes possibles et des événements physiologiques chez les enfants atteints de maladie coronarienne ne sont pas entièrement comprises. Alors que les thérapies actuelles sont en cours de développement, une collaboration et des efforts continus sont nécessaires pour élucider et dicter les futurs domaines de thérapie neuroprotectrice potentielle à toutes les étapes des soins aux patients. De plus, les contributions génétiques deviennent désormais un sujet très important [31,32]. Bien qu'il soit nécessaire de mieux comprendre l'impact des gènes liés aux maladies coronariennes sur le développement du cerveau, les études présentées dans cet article mettent en lumière les futures options thérapeutiques potentielles.

Contributions des auteurs : Conceptualisation, KK, RAJ et NI ; rédaction d'un projet original, KK et CL ; rédaction-révision et édition, RAJ et NI ; supervision, RAJ et NI Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Ce travail a été soutenu par la subvention R33 HL146394 (NI, RAJ), R01HL139712 (NI) et R01HL146670 (NI) des National Institutes of Health (NIH), et par le Bureau du secrétaire adjoint à la défense pour les affaires de santé par le biais de l'examen par les pairs. Programme de recherche médicale sous le prix n° W81XWH2010199 (NI). Nous sommes reconnaissants pour la vision et la générosité des familles Foglia et Hill qui ont soutenu nos études.

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : sans objet.

Déclaration de disponibilité des données : sans objet.

Remerciements : Les images de la figure 3 ont été extraites des modèles BioRender.

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

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