Une étude d'association à l'échelle du génome identifie de nouveaux loci pour l'insuffisance rénale terminale attribuée au diabète de type 2 chez les Afro-Américains
Mar 04, 2022
Meiji Guan1,2, Jacob M. Keaton1,2, Latchezar Dimitrov1,2, Pamela J. Hicks1,2, Jianzhao Xu1,2, Nicholette D. Palmer1,2,3, Lijun Ma4, Swapan K. Das5, Yii-Der I Chen6, Josef Coresh7, Myriam Fornage8, Nora Franceschini9, Holly Kramer10,11, Carl D. Langefeld12,13, Josyf C. Mychaleckyj14, Rulan S. Parekh15, Wendy S. Post7, Laura J. Rasmussen-Torvik16, Stephen S. Rich14 , Jerome I. Rotter6,17, John R. Sedor18,19, Denyse Thornley-Brown20, Adrienne Tin7, James G. Wilson21, Barry I. Freedman4, Donald W. Bowden1,2,3, Maggie CY Ng1,2,3* et FIND Consortium
Résumé
Contexte : phase finaleun reinmaladie(ESKD) est un problème de santé publique important qui touche de manière disproportionnée les Afro-Américains (AA). Le diabète de type 2 (T2D) est la principale cause d'ESKD aux États-Unis, et les efforts pour découvrir la susceptibilité génétique à la maladie rénale diabétique (DKD) ont eu un succès limité. Une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) antérieure chez les AA avec T2D-ESKD a été élargie avec des cas et des témoins AA supplémentaires et des génotypes imputés au panel de référence 1000 Genomes à plus haute densité. L'analyse de découverte a inclus 3432 cas de T2D-ESKD et 6977 témoins non diabétiques non néphropathies (N = 10,409), suivie d'une analyse de discrimination dans 2 756 contrôles de DT2 non liés à la néphropathie pour exclure les variantes associées au DT2.
Résultats:Six variantes indépendantes situées dans ou à proximitéRND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, etAPOL1association significative à l'échelle du génome (P <5×>−8) avec T2D-ESKD. Suite aux analyses d'extension en 1910non diabétiquecas d'ESKD et 908 témoins non diabétiques non néphropathies, une méta-analyse de 5342 cas d'ESKD toutes causes AA et 6977 témoins non néphropathies AA non diabétiques a révélé un nouveau locus ESKD toutes causesEFNB2(rs77113398 ;P = 9.84 × 10–9; OU=1.94). L'exclusion deAPOL1les porteurs de génotype à risque rénal ont identifié deux autres locus significatifs associés au T2D-ESKD à l'échelle du génome àGRAMD3etMGAT4C. Une deuxième variante àGNG7(rs373971520 ;P = 2.17 × 10–8, OR=1.46) est resté associé à l'ESKD toutes causes dans leAPOL1-analyse négative.
Conclusion :Les résultats fournissent des preuves supplémentaires de facteurs génétiques associés à une maladie rénale avancée chez les AA atteints de DT2.
Mots clés:Afro-Américains, étude d'association à l'échelle du génome, diabète de type 2, maladie rénale diabétique,Insuffisance rénale en phase terminale
Pour plus d'information veuillez contacter:emily.li@wecistanche.com
Introduction
De plus en plus de preuves suggèrent que les facteurs génétiques jouent un rôle majeur dans la sensibilité au stade terminalun reinmaladie(ESKD). Ceci est particulièrement pertinent chez les Afro-Américains (AA) où les taux d'incidence de l'ESKD sont plus de trois fois supérieurs à ceux des Américains européens (EA) [1]. Les taux de mortalité des patients ESKD, dialysés et transplantés sont respectivement de 136, 166 et 30 pour 1000 années-patients et représentent 7,2 % des coûts des réclamations payées par Medicare [1]. Le diabète, dont 95 % des patients sont atteints de diabète de type 2 (DT2), reste la principale cause signalée d'ESKD aux États-Unis, représentant > 44 % des cas [1]. Les améliorations du contrôle de la glycémie, des lipides et de la pression artérielle n'ont pas réduit de manière significative la prévalence du diabète.un reinmaladie(DKD) [1, 2]. De plus, l'agrégation familiale de DKD est indépendante du statut socio-économique et des facteurs de risque environnementaux établis [3, 4]. Bien que les allèles G1 et G2 du gène de l'apolipoprotéine L1 (APOL1) contribuent à 50 à 70 % de l'ESKD non diabétique chez les AA, ils n'expliquent pas entièrement le risque excessif d'ESKD attribué au DT2 (T2D-ESKD) dans cette population [ 5–7].
Les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont identifié > 70 variants significatifs à l'échelle du génome associés à la maladie chronique.un reinmaladie(IRC), albuminurie ou fonction rénale dans les populations d'ascendance européenne [8–11]. Cependant, peu de locus étaient associés à la DKD dans diverses populations et ils ne se répliquent pas de manière cohérente, en partie à cause de la taille limitée des échantillons [12–18]. L'étiologie des complications rénales chez les patients atteints de DT2 est probablement plus hétérogène que chez les patients atteints de diabète de type 1 [16]. Par conséquent, un phénotypage minutieux et des échantillons de plus grande taille sont nécessaires pour améliorer la puissance statistique. Pour explorer l'architecture génétique de l'insuffisance rénale avancée dans le DT2, nous avons étendu nos efforts précédents de GWAS (2890 patients ESKD et 1719 témoins non diabétiques non néphropathies) à un plus grand échantillon d'AA avec une forme sévère.un reinmaladie. Des analyses d'association ont été effectuées dans six cohortes indépendantes d'AA (Wake Forest School of Medicine, WFSM ; Family Investigation of Nephropathy and Diabetes, FIND ; Atherosclerosis Risk in Communities Study, ARIC ; Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA ; Jackson Heart Study, JHS ; et Développement du risque de l'artère coronaire chez les jeunes adultes, CARDIA) pour le DT2-ESKD ou l'ESKD non diabétique grâce à un plan d'étude en plusieurs étapes (Fig. 1). Cela englobait 15 075 AA classés en quatre groupes phénotypiques : cas de DT2-ESKD (N=3432), témoins de non-néphropathie non diabétiques (N=6977), témoins de néphropathie sans T2D (N {{16} }), et les cas d'ESKD non diabétiques (N=1910).
Au stade de la découverte, GWAS a été réalisée dans 3432 cas de DT2-ESKD et 6977 témoins non diabétiques non néphropathie, suivie d'une analyse de discrimination pour exclure les loci associés au DT2 dans 2756 témoins DT2 non néphropathie. Des analyses d'extension ont été effectuées sur 1910 AA avec ESKD non diabétique et 908 témoins non néphropathies pour évaluer la contribution des loci associés au T2D-ESKD chez les non diabétiques.un reinmaladie. Une méta-analyse des cas d'ESKD diabétiques et non diabétiques a évalué les associations génétiques dans l'ESKD toutes causes confondues. APOL1-formes associées de non-diabétiquesun reinmaladieet le DT2 coexistent souvent chez les patients. Ainsi, de nombreux patients diabétiquesun reinmaladiepeut être classé à tort comme ayant une DKD, car le diagnosticun reinles biopsies ne sont généralement pas effectuées. Ici, une deuxième analyse GWAS excluant les individus avec des génotypes à risque rénal APOL1 a été réalisée pour minimiser les erreurs de classification du T2D-ESKD.
Résultats
Aperçu de l'étude
Cette étude a > 80 % de puissance pour détecter des variants communs (MAF supérieur ou égal à 0,10) avec un effet modéré (OR supérieur ou égal à 1,3) à un seuil de signification de 5 × 10−8 (http : //csg.sph.umich.edu/abecasis/cats/). Au total, sept locus significatifs à l'échelle du génome (P<5× 10−8="" )="" associated="" with="" t2d-eskd="" were="" identified="" in="" either="" the="" baseline="" model="" (rnd3/rbm43,="" slitrk3,="" enpp7,="" gng7,="" and="" apol1)="" or="" apol1-negative="" model="" (enpp7,="" gramd3,="" and="" mgat4c).="" in="" addition="" to="" apol1,="" two="" loci,="" efnb2="" and="" gng7,="" also="" reached="" genome-wide="" significance="" in="" the="" all-cause="" eskd="" meta-analysis="" under="" either="" the="" baseline="" or="" apol1-negative="">
Caractéristiques cliniques des participants à l'étude
Les tableaux 1 et 2 comprennent les caractéristiques détaillées des participants à l'étude. Les cas d'ESKD ont été recrutés dans les études WFSM (Affy6.0, Axiom et MEGA), FIND et ARIC. Les personnes atteintes de T2D-ESKD ou de néphropathie sans T2D étaient plus âgées (ou du même âge) que les témoins non diabétiques non néphropathies au moment du recrutement. Cependant, l'âge moyen au moment du diagnostic de DT2 chez les cas de DT2-ESKD et les témoins de néphropathie sans DT2 étaient plus jeunes que les témoins non diabétiques de non-néphropathie au moment du recrutement. Tous les témoins DT2 non néphropathie et les témoins non diabétiques non néphropathie avaient un DFGe normal supérieur ou égal à 60 ml/min/1,73 m2. De plus, les témoins non diabétiques non néphropathie avaient des niveaux de glucose à jeun < 126="" mg/dl.="" les="" témoins="" atteints="" de="" néphropathie="" sans="" t2d="" étaient="" plus="" obèses="" que="" les="" cas="" de="" t2d-eskd="" ou="" d'eskd="" non="" diabétiques="" et="" les="" témoins="" non="" diabétiques="" et="" non="" néphropathies,="" sauf="" que="" les="" cas="" de="" t2d-eskd="" dans="" l'aric="" étaient="" plus="" obèses="" que="" les="" autres="">
Analyse d'association stade 1 et stade 2 T2D-ESKD
Lors de la découverte de l'étape 1, GWAS a été menée séparément dans trois ensembles de données : (1) 1 513 cas de DT2-ESKD et 5 299 contrôles non diabétiques non néphropathies génotypés sur Affy6.0, contribué par WFSM, FIND, ARIC, JHS, MESA et CARDIA (étape 1a); (2) 1700 cas de T2D-ESKD et 770 témoins non diabétiques non néphropathies de WFSM génotypés avec la matrice de génotypage Axiom Biobank (étape 1b) ; et (3) 219 cas de T2D-ESKD et 908 témoins non diabétiques et non néphropathies de WFSM génotypés sur MEGA (stade 1c). Une méta-analyse (étape 2) a été réalisée pour combiner les résultats d'association de 3 432 cas de DT2-ESKD et de 6 977 contrôles non diabétiques et non néphropathies des stades 1a, 1b et 1c. Un facteur d'inflation λ de 1,013 a été observé après correction du contrôle génomique (fichier supplémentaire 1 : figure S1), ce qui suggère que la structure de la population et la parenté cryptique ont été suffisamment ajustées. Parmi les variantes démontrant des associations suggestives (P < 1="" ×="" 10−5="" ),="" 59="" variantes="" avec="" i2="" supérieur="" ou="" égal="" à="" 80="" %="" ont="" été="" exclues="" en="" raison="" de="" la="" grande="" hétérogénéité="" des="" tailles="" d'effet="" entre="" les="" études.="" un="" total="" de="" 478="" variants="" restants="" ont="" été="" évalués="" dans="" une="" analyse="" de="" discrimination="" (81="" d'entre="" eux="" ont="" atteint="" une="" signification="" à="" l'échelle="" du="" génome ;="" fichier="" supplémentaire="" 1 :="" tableau="">
Analyse discriminatoire étape 3
Pour déterminer si les associations T2D-ESKD identifiées dans la méta-analyse de stade 1 étaient motivées par l'association avec le DT2 en soi, une analyse de discrimination a été réalisée pour le DT2 en comparant 2756 AA avec néphropathie sans DT2 avec 6977 témoins non diabétiques non néphropathies de l'étape 1 (Affy6.0, Axiom, MEGA ; Fichier complémentaire 1 : Table S3). Nous avons ensuite exclu 174 des 478 variants associés au T2D-ESK D nominalement associés au DT2 en l'absence de néphropathie. Parmi les associations T2D-ESKD restantes, les variantes supérieures représentant 6 associations indépendantes ont atteint une signification à l'échelle du génome (tableau 3, figure 2a). L'association la plus forte a été observée pour rs9622363 situé à APOL1 (P=1.42 × 10−10, OR=0.77, EAF=0.45). Ce variant était en déséquilibre de liaison modéré (r2=0.33 et 0,34, respectivement dans YRI) avec les allèles APOL1 G1 (rs60910145, rs73885319) associés à l'ESKD non diabétique [6]. La deuxième association la plus forte était à rs58627064, une variante intergénique située près de SLITRK3, (P=6.81 × 10−10, OR=1.62, EAF=0.06). Deux signaux indépendants, rs142563193 (P=1.24 × 10−8 , OR=0.74, EAF=0.23) et rs142671759 (P=5.53 × 10 −9 , OR=2.26, EAF=0.02) sur le chromosome 17 situé près de ENPP7, respectivement, étaient également significatifs à l'échelle du génome. De plus, deux associations avec T2D-ESKD, rs4807299 (P=3.21 × 10−8 , OR=1.67, EAF=0.05) situées dans GNG7 et rs72858591 (P=4.54 × 10−8 , OR=1.43, EAF=0.10) situés dans RND3/RBM43 ont été identifiés (Fig. 1a).
Analyse ESKD non diabétique de stade 4 et méta-analyse ESKD toutes causes de stade 5
Après l'étape de discrimination, 304 variants présentant une association suggestive avec le T2D-ESKD (P < 1="" ×="" 10−5="" )="" ont="" été="" testés="" chez="" 1910="" cas="" d'eskd="" non="" diabétiques="" indépendants="" et="" 908="" témoins="" du="" stade="" 1c.="" l'objectif="" de="" l'analyse="" de="" l'étape="" 4="" était="" d'évaluer="" la="" contribution="" des="" locus="" associés="" au="" t2d-eskd="" aux="" patients="" non="">un reinmaladie. Après exclusion des variantes avec une hétérogénéité I2 supérieure ou égale à 80 %, 25 variantes étaient nominalement associées à l'ESKD non diabétique (P < 0,05). de="" fortes="" associations="" (1,27="" ×="" 10−29="">< p="">< 8.86="" ×="" 10−15)="" ont="" été="" observées="" dans="" la="" région="" apol1-myh9,="" confirmant="" leur="" rôle="" chez="" les="">un rein maladie. Une méta-analyse ESKD toutes causes, comprenant 5342 ESKD toutes causes et 6977 témoins non diabétiques non néphropathies, a été menée pour évaluer la généralisabilité des 25 variants associés au T2D-ESKD avec des formes plus larges d'ESKD (stade 5). Trente-cinq variantes significatives à l'échelle du génome à deux locus se sont avérées associées à l'ESKD toutes causes confondues, dont 15 variantes à l'intérieur ou à proximité de EFNB2 et 20 variantes à APOL1 (Fig. 1b). L'association supérieure dans APOL1 était rs9622363 (P=1.96 × 10−25, OU=0.68, EAF=0.43), et le signal supérieur près d'EFNB2 était rs77113398 (P=9.84 × 10−9 , OU=1.94, EAF=0.023) (Tableau 4, Fig. 2b). Quatre locus indépendants supplémentaires ont démontré une association suggestive (P < 5="" ×="" 10−6)="" avec="" l'eskd="" toutes="" causes="" à="" lpp,="" fstl5,="" oprk1/atpv1h="" et="" sybu/kcnv1="" (tableau="" 4,="" fig.="">
Analyse d'association excluant les porteurs du génotype à risque rénal APOL1
Une analyse secondaire a été réalisée en excluant les porteurs du génotype à risque rénal APOL1 dans les cas de DT2-ESKD et les témoins non diabétiques non néphropathies (modèle négatif APOL1-) pour enrichir l'ESKD associé au DT2. Le modèle de base a montré une forte association d'APOL1 et MYH9 avec T2D-ESKD (Tableau 3, Fig. 1a) suggérant que certains cas peuvent avoir été mal classés et plus probablement avoir une ESKD non diabétique. Au total, 664 cas de DT2-ESKD et 918 contrôles non diabétiques non néphropathies ont été exclus de l'analyse de l'étape 1, laissant 2 768 cas de DT2-ESKD et 6 059 contrôles dans le modèle négatif APOL1-. Des associations nominales avec le T2D-ESKD (P < 1="" ×="" 10−5)="" ont="" été="" observées="" avec="" 522="" variants="" (66="" d'entre="" eux="" ont="" atteint="" une="" signification="" à="" l'échelle="" du="" génome ;="" fichier="" supplémentaire="" 1 :="" tableau="" s2),="" et="" ceux-ci="" ont="" été="" sélectionnés="" pour="" l'analyse="" de="" discrimination="" de="" stade="" 3.="" deux="" cent="" vingt-trois="" variantes="" qui="" présentaient="" des="" preuves="" d'association="" avec="" le="" dt2="" en="" soi="" (fichier="" supplémentaire="" 1 :="" tableau="" s4)="" et="" 24="" variantes="" présentant="" une="" forte="" hétérogénéité="" (i2="" supérieur="" ou="" égal="" à="" 80)="" dans="" la="" méta-analyse="" ont="" été="" supprimées.="" parmi="" les="" variants="" significatifs="" à="" l'échelle="" du="" génome="" identifiés="" dans="" le="" modèle="" de="" référence,="" rs142671759="" dans="" enpp7="" (p="4.10" ×="" 10−8="" ,="" or="2.30," eaf="0.024)" a="" montré="" une="" association="" cohérente="" avec="" t2d-eskd="" dans="" le="" modèle="" négatif="" apol1-.="" deux="" variantes="" supplémentaires="" ont="" atteint="" une="" signification="" à="" l'échelle="" du="" génome,="" rs75029938="" dans="" gramd3="" (p="2.02" ×="" 10–9="" ,="" or="1.89," eaf="0.042)" et="" rs17577888="" dans="" la="" région="" mgat4c="" (p="3.87" ×="" 10−8="" ,="" ou="0.67," eaf="0.087)" (tableau="" 5,="" fig.="">
Nous avons en outre testé 275 associations suggestives DT2-ESKD qui ont réussi la discrimination et avaient I2 < 80="" dans="" 1019="" cas="" supplémentaires="" d'eskd="" non="" diabétiques="" aa="" qui="" excluaient="" les="" porteurs="" du="" génotype="" à="" risque="" rénal="" apol1.="" quinze="" variantes="" ont="" montré="" des="" preuves="" nominales="" d'association="" avec="" l'eskd="" non="" diabétique.="" ceux-ci="" ont="" ensuite="" été="" testés="" dans="" une="" méta-analyse="" eskd="" toutes="" causes="" incluant="" 3787="" cas="" eskd="" toutes="" causes="" et="" 6059="" témoins="" non="" diabétiques="" non="" néphropathies="" dont="" les="" porteurs="" du="" génotype="" à="" risque="" rénal="" apol1="" ont="" été="" exclus.="" une="" suppression="" de="" 2-paire="" de="" bases="" dans="" gng7,="" rs373971520="" (p="2.17" ×="" 10−8="" ,="" or="1.46," eaf="0.11)," réalisée="" à="" l'échelle="" du="" génome="" association="" significative="" avec="" l'eskd="" toutes="" causes="" confondues="" (fig.="" 3b).="" sept="" loci="" supplémentaires="" ont="" affiché="" une="" association="" nominale="" avec="" l'eskd="" toutes="" causes="" confondues="">< 5 × 10−6), y="" compris="" lpp,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube3c,="" nup98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a="" et="" sulf2/linc01522="" (tableau="" 6).="" les="" principales="" associations="" du="" modèle="" de="" référence="" présentaient="" une="" insignifiance="" d'atténuation="" modérée,="" malgré="" des="" tailles="" d'effet="" similaires,="" en="" partie="" en="" raison="" de="" la="" taille="" réduite="" de="" l'échantillon="" (fichier="" supplémentaire="" 1 :="" tableau="" s5).="" de="" plus,="" un="" troisième="" gwas="" a="" été="" réalisé="" avec="" apol1="" inclus="" comme="" covariable="" dans="" le="" modèle="" (modèle="" ajusté="" apo="" l1-)="" et="" en="" comparant="" les="" valeurs="" −log="" (p)="" avec="" les="" modèles="" de="" référence="" et="" négatifs="" apol1-.="" une="" corrélation="" élevée="" (coefficient="" de="" corrélation="" de="" la="" personne="" r="0.95)" a="" été="" observée="" entre="" les="" modèles="" ajustés="" apol1-="" et="" les="" modèles="" négatifs="" apol1--.="" les="" résultats="" des="" trois="" comparaisons="" sont="" inclus="" dans="" la="" documentation="" supplémentaire="" (fichier="" supplémentaire="" 1 :="" figure="">
Discussion
Nous rapportons les résultats d'un GWAS à haute densité étudiant la susceptibilité génétique au T2D-ESKD chez 15 075 AA. Les principales variantes associées au T2D-ESKD ont ensuite été évaluées pour leur association avec l'ESKD non diabétique, et une méta-analyse a été réalisée pour tester leur généralisabilité aux formes courantes d'ESKD. Huit associations indépendantes dans sept loci génétiques ont montré une association significative à l'échelle du génome avec le T2D-ESKD dans les modèles de référence ou APOL1-négatifs, y compris RND 3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, APOL1, GRAMD3 et MGAT4C. En plus d'APOL1, deux locus significatifs à l'échelle du génome étaient associés à l'ESKD toutes causes confondues, EFNB2 et GNG7. De plus, 10 loci génétiques ont démontré une association nominale avec l'ESKD toutes causes confondues (P < 5 × 10−6), y="" compris="" lpp,="" fstl5,="" oprk1/atp6v1h,="" sybu/kcnv1,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube3c,="" nup="" 98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a="" et="" sulf2/lin="">
L'association la plus significative entre T2D-ESKD (OR=0.77, P=1.42 × 10−10) et l'ESKD toutes causes (OR=0.69, P {{11 }}.96 × 10−25) dans le modèle de base était une variante intronique rs9622363 dans la région APOL1 associée à des non-diabétiquesun rein maladiechez les personnes d'ascendance africaine. Le conditionnement sur les allèles APOL1 G1 et G2 diminue considérablement sa signification [6]. rs9622363 modifierait les motifs de liaison du facteur de transcription (TF) (fichier supplémentaire 1 : tableau S6). Dans une étude récente, les allèles rs9622363 et APOL1 G1 ont formé un haplotype qui a atteint la plus forte association avec l'IRC chez les Nigérians [19]. Contrairement à G1 ou G2, l'allèle majeur de rs9622363 (G, EAF=0.57) est associé au risque d'IRC. Après exclusion des porteurs du génotype à risque rénal APOL1, l'association avec rs9622363 a été atténuée. Cela a confirmé que les allèles rs9622363 et APOL1 G1 et G2 contribuent au même signal. L'identification de rs9622363 dans le modèle de base peut suggérer une mauvaise classification de certains cas comme T2D-ESKD.
Une variante intergénique (rs72858591) située entre un gène de la protéine GTPase RND3 et RBM43, codant pour la protéine 43 du motif de liaison à l'ARN, a révélé une association significative à l'échelle du génome avec T2D-ESKD. Il est associé à des modifications du motif de liaison TF et chevauche à la fois les régions promotrices et activatrices (Fichier supplémentaire 1 : Tableau S6). Un variant intergénique indépendant (rs7560163, r2=0.01, YRI) dans cette région était auparavant associé au DT2 chez les AA [20]. En revanche, rs72858591 n'était pas associé au DT2 (P=0.073) dans la présente étude. Cela peut suggérer que deux ensembles différents de variations dans ce locus contribuent indépendamment au DT2 et au DT2-ESKD, un effet pléiotropique possible. Deux variantes indépendantes (rs142563193 et rs142671759) qui étaient associées de manière significative à l'échelle du génome au T2D-ESKD sont situées près de ENPP7. Ces variantes chevauchent les régions activatrices et promotrices, les pics hypersensibles à la DNase et/ou les motifs de liaison TF (fichier supplémentaire 1 : tableau S6). La protéine codée par ENPP7 est une sphingomyéline phosphodiestérase alcaline intestinale qui convertit la sphingomyéline en céramide et phosphocholine. L'ENPP7 affecterait l'absorption du cholestérol [21], et de nombreuses études suggèrent que les taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité sont des facteurs de risque d'IRC chez les patients diabétiques [22-24].
Deux variants localisés dans GNG7 étaient associés soit au T2D-ESKD (rs4807299 ; P=3.21 × 10−8 , modèle de référence) soit à l'ESKD toutes causes (rs373971520 ; P=2.17 × 10− 8 ; APOL1-modèle négatif). Rs4807299 est associé à des modifications du motif de liaison TF et chevauche les régions promotrices et activatrices (fichier supplémentaire 1 : tableau S6). GNG7 code pour la sous-unité Gamma 7 de la protéine G, impliquée dans le fonctionnement du système nerveux central [25] et le risque de cancer [26, 27].
Étant donné que les Afro-Américains atteints de diabète et de protéinurie ne subissent souvent pas de biopsie rénale diagnostique, leur ESKD est généralement présumée avoir été causée par une DKD. Cependant, APOL1-associait les non-diabétiquesun reinmaladiepeut être la véritable cause de la maladie rénale chez bon nombre de ces patients. Les analyses excluant les porteurs du génotype à risque rénal APOL1 ont créé un groupe de cas plus homogène et ont permis de découvrir l'architecture génétique du DT2-ESKD indépendante de l'effet APOL1. Dans le modèle négatif APOL1-, en plus de répliquer ENPP7 identifié dans le modèle de référence, deux nouveaux loci
a obtenu une association significative à l'échelle du génome avec le T2D ESKD : GRAMD3 (rs75029938 ; P=2.02 × 10−9 ) et MGA T4C (rs17577888 ; P=3.87 × 10−8 ). L'annotation fonctionnelle suggère que les deux variantes sont co-localisées avec des motifs de liaison TF. Rs75029938 peut tomber dans les régions activatrices et promotrices, et rs17577888 était associé à l'abondance de transcrits du gène FLVCR1 dans les monocytes du sang périphérique (P=6.41 × 10−6; Fichier supplémentaire 1 : Tableau S6). La variation génétique de GRAMD3 a été associée à l'adiposité dans une méta-analyse pangénomique multiethnique [28]. Des études antérieures suggèrent que l'obésité est un facteur de risque majeur de DKD [29]. MGAT4C code pour la Mannosyl (Alpha-1,3-)-Glycoprotéine Bêta-1,4-N-Acétylglucosaminyltransférase, Isozyme C, qui participe au transfert de la N-acétylglucosamine (GlcNAc) aux résidus de mannose du noyau des glycanes N-liés. L'implication potentielle de MGAT4C dans DKD nécessite une étude plus approfondie.
Cette analyse comprenait une cohorte d'AA atteints d'ESKD non diabétiques pour évaluer la généralisabilité des locus associés au DT2-ESKD dans les formes courantes d'IRC. La méta-analyse combinant des cas de T2D-ESKD et d'ESKD non diabétique a identifié deux nouveaux locus significatifs à l'échelle du génome associés à l'ESKD toutes causes en plus d'APOL1 ; rs77113398 près de EFNB2 (P=9.84 × 10−9 ; modèle de base) et rs373971520 dans GNG7 (2,17 × 10−8 ; APOL1-modèle négatif). Rs77113398 chevauche l'activateur, les régions promotrices et les pics de DNase (fichier supplémentaire 1 : tableau S6). Des analyses antérieures du génome chez les AA ont identifié des preuves significatives de liaison à l'ESKD sur le chromosome 13q33, y compris la région EFNB2 dans l'ESKD diabétique et l'ESKD non diabétique [30, 31]. Une étude de suivi a examiné 28 variantes de marquage couvrant 39 kilobases (kb) de la région codante EFNB2 a démontré des associations nominales entre deux variantes et toutes causes ESKD [32]. Cependant, ces variantes signalées n'étaient pas corrélées avec rs77113398. L'éphrine-B2 (EFNB2) est exprimée dans le néphron en développement ; les interactions entre l'éphrine-B2 et ses récepteurs jouent un rôle important dans l'assemblage microvasculaire glomérulaire [33]. De plus, la signalisation inverse de l'éphrine-B2 protège contre la raréfaction capillaire péritubulaire en régulant l'angiogenèse et la stabilité vasculaire pendantun reinblessure[34]. L'éphrine-B1 co-localise également avec la protéine associée au CD 2- (CD2AP) et la néphrine au niveau du diaphragme à fente des podocytes et joue un rôle important dans le maintien de la fonction de barrière au niveau du diaphragme à fente [35]. Les souris transgéniques éphrine B4 récepteur kinase développent une glomérulopathie, se manifestant par des artérioles afférentes et efférentes fusionnées contournant les glomérules [36]. Ainsi, plusieurs sources de données soutiennent l'association potentielle d'EFNB2 avec l'IRC, et il s'agit de l'association sous-jacente de gène causal la plus prometteuse de rs77113398.
Cette étude a des forces et des limites. Bien que la conception de l'étude en plusieurs étapes ait été bien conçue, y compris 15 075 AA, elle manquait de réplication des associations T2D-ESKD, en particulier pour les variantes rares. De plus, plusieurs signaux significatifs à l'échelle du génome ont montré des tailles d'effet significativement différentes d'un stade à l'autre, ce qui était probablement attribuable aux différences de taille d'échantillon entre les stades et à une conséquence de la «malédiction du gagnant», un phénomène décrivant que la véritable taille de l'effet génétique est surestimée en raison de premier résultat positif. Une réplication future est nécessaire pour confirmer ces résultats. Il existe peu d'autres collections existantes avec des échantillons appropriés dans les AA; cela a limité les efforts de réplication. De plus, il est difficile d'exclure tous les individus mal classés avec DKD en raison du manque fréquent de biopsies rénales. Par conséquent, nous avons soigneusement exclu les échantillons avec ESKD attribués à des étiologies non diabétiques sur la base de phénotypes cliniques et avons ensuite exclu les porteurs du génotype à risque rénal APOL1 à haut risque d'ESKD non diabétique. Cela devrait minimiser les erreurs de classification.
Conclusion
En conclusion, une GWAS a été menée chez les AA atteints de T2D-ESKD et sept loci génétiques ont montré des preuves significatives d'association à l'échelle du génome, notamment RND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, APOL1, GRAMD3 et MGAT4C. Au-delà d'APOL1, EFNB2 et GNG7 étaient également associés à l'ESKD non diabétique et ont révélé une association significative à l'échelle du génome avec l'ESKD toutes causes confondues. Des recherches futures, y compris la réplication génétique et la validation expérimentale de ces associations nouvellement identifiées, sont nécessaires pour évaluer leurs impacts potentiels sur les processus biologiques conduisant à une DKD avancée dans les populations d'ascendance africaine récente.
Méthodes
Participants à l'étude
Les participants à l'étude ont été recrutés par la Wake Forest School of Medicine (WFSM ; N=8052), Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND ; N=926), Jack son Heart Study (JHS ; N {{2 }}), Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC ; N=2221), Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA ; N=912) et Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA ; N { {6}}). Les analyses ont été approuvées par les comités d'examen institutionnels locaux et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit. Les cas ont été considérés comme ayant un DT2-ESKD, y compris une DKD sévère, lorsque le diabète a été diagnostiqué supérieur ou égal à 5 ans avant le début de l'ESKD ou avec une rétinopathie diabétique pour assurer une durée adéquate de DT2, avec une thérapie de remplacement rénal, un taux de filtration glomérulaire estimé ( DFGe) inférieur ou égal à 30 ml/min/1,73 m2 (CKD4), ou rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) supérieur ou égal à 300 mg/g (macroalbuminurie). Les participants atteints de CKD4 ou de macroalbuminurie (N=138) ont été inclus comme cas compte tenu de leur risque élevé de développer une ESKD. Le DT2 a été diagnostiqué selon les critères de l'American Diabetes Association avec une glycémie à jeun supérieure ou égale à 126 mg/dl, 2-h test de tolérance au glucose oral glucose supérieur ou égal à 200 mg/dl, glycémie aléatoire supérieure ou égale à 200 mg/dl, utilisation de médicaments contre le diabète ou diabète diagnostiqué par un médecin. Les cas d'ESKD non diabétiques n'étaient pas diabétiques (ou avaient un DT2 depuis < 5 ans) au="" début="" de="" la="" thérapie="" de="" remplacement="" rénal,="" et="" l'eskd="" a="" été="" attribuée="" à="" une="" maladie="" glomérulaire="" chronique="" (p.="" ex.,="" glomérulosclérose="" segmentaire="" focale),="" une="" néphropathie="" associée="" au="" vih,="" une="" hypertension="" ou="" une="" maladie="" inconnue="" cause.="" patients="" atteints="" d'eskd="" attribués="" à="" des="" causes="" chirurgicales="" ou="" urologiques,="">maladie du rein, maladie auto-immune, hépatite, néphropathie à IgA, glomérulonéphrite membraneuse, glomérulonéphrite membranoproliférative ou monogéniqueun reinmaladiesont été exclus. Les témoins non diabétiques non néphropathies comprenaient des participants sans diabète ouun rein maladie(eGFR Supérieur ou égal à 60 ml/min/ 1,73 m2 et UACR < 30="" mg/g).="" les="" sujets="" atteints="" de="" néphropathie="" sans="" dt2="" avaient="" un="" dfge="" supérieur="" ou="" égal="" à="" 60="" ml/min/1,73="" m2="" et="" un="" uacr="">< 30="">
Préparation des échantillons, génotypage, imputation et contrôle qualité
Les participants à l'étude ont été génotypés à l'échelle du génome à l'aide de trois plates-formes différentes : (1) 8704 échantillons recrutés auprès de WFSM, ARIC, CARDIA, JHS, MESA et FIND ont été génotypés sur le polymorphisme de nucléotide humain à l'échelle du génome d'Affymetrix (SNP) tableau 6.0 (Affy6.0) ; (2) 3133 échantillons recrutés à partir de WFSM ont été génotypés sur le Affymetrix Axiom Biobank Genotyping Array (Axiom); et (3) 3238 échantillons recrutés à partir de WFSM ont été génotypés sur l'Illumina Multi-Ethnic Genotyping Array (MEGA). Le contrôle de la qualité et l'imputation ont été effectués séparément par chaque plate-forme de génotypage, comme décrit ci-dessous.
Les variants qui ont passé le contrôle de qualité (CQ) ont été imputés à un panel de référence haplotype combiné comprenant le panel de référence cosmopolite 1000 Genomes phase 3 (version octobre 2014) [37] et une version du panel de référence African Genome Variation Project (AGVP) comprenant 640 Haplotypes d'ascendance africaine gracieusement fournis par le Partenariat africain pour laRecherche sur les maladies chroniqueset Wellcome Trust Sanger Institute [38]. Le préphasage a été effectué à l'aide de SHAPEIT2 [39] et l'imputation a été effectuée à l'aide de IMPUTE2 [40]. Le CQ post-imputation a été effectué pour exclure les variants présentant une incompatibilité d'allèles ou un écart de fréquence important (supérieur ou égal à 0.2) avec le panel de référence (0.2 × fréquence en EUR plus {{ 13}}.8 × fréquence dans AFR) et score d'information d'imputation < 0,4. un="" sous-ensemble="" d'échantillons="" a="" été="" directement="" génotypé="" pour="" les="" variants="" apol1="" g1="" et="" g2="" à="" l'aide="" de="" sequenom="" (sequenom,="" san="" diego,="" ca).="" la="" concordance="" était="" de="" 95="" %="" avec="" les="" génotypes="">
Affy6.0 ensembles de données
Comme décrit précédemment [41], 1513 cas de DT2-ESKD, 5299 témoins non diabétiques non néphropathies et 1892 témoins DT2 non néphropathies des cohortes WFSM, FIND, JHS, ARIC, CARDIA et MESA ont été génotypés à l'aide d'Affy6.{{ 11}} (tableau 1). Dans chaque étude, des mesures de CQ standard ont été appliquées pour exclure les variantes avec un taux d'appel < 95 %, une="" fréquence="" d'allèles="" mineurs="" (maf)="">< 0.01,="" ou="" montrant="" un="" écart="" par="" rapport="" à="" l'équilibre="" de="" hardy-weinberg="" (hwe)="" (p="">< 0,0001).="" le="" cq="" de="" l'échantillon="" a="" été="" effectué="" pour="" exclure="" les="" sujets="" avec="" des="" taux="" d'appel="">< 95 %, une="" contamination="" par="" l'adn,="" des="" doublons="" ou="" des="" valeurs="" aberrantes="" de="" la="" population.="" étant="" donné="" que="" cardia,="" jhs="" et="" mesa="" manquaient="" de="" cas="" de="" t2d-eskd,="" les="" échantillons="" de="" ces="" études="" ont="" été="" combinés="" pour="" les="" analyses="" d'imputation="" et="" d'association="" avec="" wfsm,="" find="" et="">
Jeu de données Axiom
Au WFSM, 1700 cas d'AA avec T2D-ESKD, 770 témoins AA sans diabète ni néphropathie et 663 témoins AA avec DT2 sans néphropathie ont été génotypés sur une matrice de génotypage Axiom personnalisée (tableau 2). Des informations détaillées sur les variantes, la conception de contenu personnalisé, y compris une cartographie fine des régions candidates, les méthodes de génotypage et le CQ ont déjà été rapportés [42]. En bref, ce tableau comprenait environ 264 000 variantes de codage et insertions/délétions (indels), 70 000 variantes de perte de fonction, 2 000 variantes pharmacogénomiques, 23 000 marqueurs eQTL, 246 000 marqueurs d'étiquettes pangénomiques multiethniques basés sur la population et 115 000 marqueurs personnalisés. marqueurs de contenu. Les variantes avec des taux d'appel < 95 %, un="" écart="" par="" rapport="" à="" hwe="" (p="">< 0,0001) et="" les="" variantes="" monomorphes="" ont="" été="" exclues.="" un="" total="" de="" 724="" 530="" variantes="" ont="" été="" appelées="" avec="" succès="" pour="" le="" cq,="" l'imputation="" et="" les="" analyses="" en="" aval.="" un="" cq="" d'échantillon="" a="" été="" effectué="" pour="" exclure="" les="" personnes="" ayant="" de="" faibles="" taux="" d'appels="">< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="">
Jeu de données MEGA
Au WFSM, 1910 cas d'ESKD non diabétiques, 219 cas d'ESKD de DT2, 201 contrôles atteints de DT2 sans néphropathie et 908 contrôles non diabétiques sans néphropathie ont été génotypés sur la matrice MEGA (tableau 2). Ce tableau a été conçu pour améliorer la cartographie fine et la découverte fonctionnelle en augmentant la couverture des variantes sur plusieurs ethnies. Le tableau comprend (1) un contenu de base contenant des variantes hautement informatives pour GWAS et des analyses d'exome dans des populations ancestralement diverses et (2) un contenu personnalisé utilisé pour répliquer ou généraliser les associations d'index GWAS, augmenter les variantes de marquage GWAS dans les régions prioritaires, améliorer le contenu de l'exome dans les régions prioritaires , cartographier finement les loci GWAS, identifier les variantes de régulation fonctionnelles, explorer les variantes médicalement importantes et identifier de nouveaux loci variants dans les voies candidates [43]. Le génotypage a été effectué à la WFSM. L'ADN des cas et des témoins a été également entrelacé sur des plaques à puits 96- afin de minimiser les erreurs d'artefacts lors du traitement des échantillons. Un total de 48 échantillons séquencés dans le cadre du projet 1000 Genomes [44] au Coriell Institute for Medical Research ont été inclus dans le génotypage et avaient un taux de concordance de 98,57 %. L'appel de génotype a été effectué à l'aide de Genome Studio (Illumina, CA, USA). Les variantes avec une position manquante, un allèle manquant, une incompatibilité d'allèles, des taux d'appel < 95="" %,="" un="" écart="" par="" rapport="" à="" hwe="" (p="">< 0,0001),="" une="" différence="" de="" fréquence=""> 0,2 par rapport au panel de référence de la phase 3 de 1000 Genome Project et des variantes monomorphes ont été supprimées. Plusieurs ensembles de sondes ont été comparés, et seul celui avec le taux d'appel le plus élevé a été conservé. Au total, 1 705 970 variantes ont été appelées avec succès pour le CQ, l'imputation et les analyses en aval. Le CQ de l'échantillon a été effectué pour exclure les personnes ayant un faible taux d'appel (< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="" outliers.="" dna="" swapping="" was="" identified="" and="">
analyses statistiques
Etape découverte
Nous avons utilisé une conception d'étude en plusieurs étapes pour identifier les variants associés au DT2-ESKD et leur rôle potentiel dans l'ESKD toutes causes confondues. Au stade de la découverte, 3432 cas de DT2-ESKD et 6977 témoins non diabétiques non néphropathies des trois ensembles de données ont été inclus (Fig. 1). L'analyse d'association a été effectuée pour chaque ensemble de données en utilisant une méthode de modèle mixte logistique mise en œuvre dans le programme GMMAT [45] sous un modèle génétique additif. Cette méthode contrôle la structure de la population et la parenté cryptique en incluant une matrice de relation génétique (GRM) estimée à partir d'un ensemble de variants autosomiques de haute qualité comme effet aléatoire. L'analyse en composante principale a été réalisée avec EIGENSOFT [46] pour chaque plateforme de génotypage. Le premier vecteur propre (PC1) ainsi que l'âge et le sexe ont été utilisés comme covariables. Une méta-analyse a été réalisée dans les trois ensembles de données en utilisant une méthode de pondération de la variance inverse à effet fixe mise en œuvre dans METAL [47]. Les associations suggestives pour le T2D-ESKD avec P < 1="" ×="" 10−5="" ,="" le="" nombre="" d'allèles="" mineurs="" (mac)=""> 400 et l'hétérogénéité I2 < 80="" ont="" été="" sélectionnées="" pour="" l'analyse="" de="">
Stade de discrimination
Pour déterminer si les loci putatifs associés au T2D-ESKD au stade de la découverte étaient motivés par des associations avec le T2D en soi, une méta-analyse combinant 2756 AA avec une néphropathie sans T2D et 6977 témoins non néphropathies non diabétiques à partir des trois ensembles de données (Affy6 .0, Axiom et MEGA) a été réalisé (étape 3, Fig. 1). Les variantes montrant une association nominale (P <0.05) avec="" le="" dt2="" ont="" été="" exclues="" pour="" supprimer="" les="" variantes="" associées="" au="">
Analyse d'extension de l'ESKD non diabétique et méta-analyse de l'ESKD toutes causes
Des variants génétiques montrant une association suggestive avec le DT2-ESKD (P < 1 × 10−5 ) mais non associés au DT2 ont été examinés dans une cohorte d'ESKD non diabétique comprenant 1910 cas d'ESKD non diabétiques et 908 témoins non diabétiques non néphropathies du Ensemble de données WFSM-MEGA pour l'association avec des étiologies non diabétiques demaladie du rein(étape 4). Les variantes montrant une association nominale (P <0.05) ont="" été="" testées="" dans="" une="" méta-analyse="" de="" l'eskd="" toutes="" causes="" en="" utilisant="" tous="" les="" t2d-eskd,="" l'eskd="" non="" diabétique="" et="" les="" contrôles="" des="" trois="" ensembles="" de="" données="" (="" n="12,319," affy6.0,="" axiome,="" mega)="" (fig.="" 1).="" cette="" méta-analyse="" a="" évalué="" si="" les="" associations="" t2d-eskd="" contribuaient="" au="" risque="" d'eskd="" toutes="" causes="" confondues.="" nous="" avons="" également="" recherché="" nos="" principaux="" variants="" associés="" aux="" maladies="" rénales="" pour="" une="" association="" putative="" avec="" le="" dt2="" chez="" les="" aa="" du="" consortium="" media="" (n="15" 043="" cas="" et="" 22="" 318="" témoins) ;="" les="" snp="" avec="" p="">< 0,05="" après="" corrections="" de="" comparaisons="" multiples="" ont="" été="">
Exclusion des porteurs du génotype à risque APOL1
Les allèles APOL1 G1 et G2 contribuent au risque demaladie rénale non diabétique[6, 48]. Afin de minimiser les erreurs de classification du T2D-ESKD, une deuxième analyse a été effectuée en excluant les porteurs APOL1 à deux variantes de risque rénal et ceux avec des génotypes APOL1 manquants parmi les cas de T2D ESKD et les témoins non diabétiques non néphropathies (modèle négatif APOL1- ). Cette analyse a réduit l'hétérogénéité de la population malgré la réduction de la taille de l'échantillon et sa faible puissance statistique. Plus précisément, 308 cas de T2D-ESKD et 630 contrôles des ensembles de données Affy6.0, 323 cas de T2D-ESKD et 113 contrôles de l'ensemble de données Axiom, et 33 cas de T2D-ESKD et 175 contrôles de l'ensemble de données MEGA ont été supprimés. De plus, nous avons supprimé 891 des 1910 cas d'ESKD toutes causes confondues. Cette analyse peut révéler les effets d'autres locus ESKD non diabétiques au-delà de l'APOL1. Les individus étaient considérés comme des porteurs du variant de risque rénal APOL1 s'ils portaient deux allèles G1 (allèle rs60910145 G, allèle rs73885319 G), deux allèles G2 (rs143830837, délétion dans le cadre de 6 paires de bases) ou étaient des hétérozygotes composés (un G1 et un allèle G2) [6].
Caractérisation fonctionnelle
Les proxys des variantes significatives associées au T2D-ESKD à l'échelle du génome (r2 supérieur ou égal à 0.7 sur 1000 Genomes AFR population) de la ligne de base et des modèles APOL1-négatifs ont été sélectionnés à l'aide de LDlink [49 ]. Les variantes principales et les proxys ont ensuite été interrogés pour les annotations fonctionnelles de HaploReg [50], qui comprenait l'annotation de l'état de la chromatine et de la liaison aux protéines des projets Roadmap Epigenomics [51] et ENCODE [52], la conservation des séquences chez les mammifères, l'effet des variantes sur la régulation motifs et l'expression des gènes à partir d'études QTL.
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