Les MGluR du groupe I dans le traitement et le diagnostic de la maladie de Parkinson : focus sur le sous-type MGluR5, partie 2
Apr 24, 2023
mGluR du groupe I dans la maladie de Parkinson
Modifications de la signalisation de base
Les mGluR du groupe I ont des rôles et des fonctions distincts dans le cerveau, qui n'ont pas été bien caractérisés, en particulier dans la pathologie de la maladie telle que la MP. L'imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) d'un striatum de rat PD chronique a montré une expression transitoirement accrue de mGluR1, mais pas de mGluR5, qui a considérablement diminué avec la progression de la maladie [70]. De plus, les changements dynamiques de mGluR1 au cours de la progression de la maladie sont en corrélation avec la régulation négative du transporteur de la dopamine striatale, indiquant une corrélation avec une diminution pathologique de l'activité motrice générale. Les preuves suggèrent que la neurotransmission médiée par mGluR5- augmente la MP et conduit à la dyskinésie induite par la lévodopa (L-DOPA) ; LID pourrait résulter d'une plasticité neurale liée à la dopamine aberrante au niveau des synapses corticostriatales du glutamate dans la strate [71].
Le potentiel de liaison du récepteur mGluR5 a été observé en diminution dans le putamen caudé (CP) bilatéral, le cortex moteur ipsilatéral et le cortex somatosensoriel, éventuellement dans les pathologies PD et LID. Cependant, les rats PD induits par l'OHDA n'ont montré aucune altération significative du potentiel de liaison de mGluR5 dans ces régions lors du traitement à la L-DOPA [18]. Le traitement à la L-DOPA a considérablement augmenté l'absorption de mGluR5 au niveau du cortex moteur controlatéral et du cortex somatosensoriel et s'est avéré positivement lié à des mouvements involontaires anormaux. Cependant, la régulation aiguë de mGluR5 dans les astrocytes corticaux provoque une Ca oscillatoire2 pluset la libération synaptique de neurotransmetteurs. Certains changements dans la signalisation Ca2 plus pourraient entraîner une interaction entre les récepteurs mGluR5 et NMDA ; il a été évident dans l'hippocampe de rat que mGluR5 augmentait la phosphorylation de NR2B [72]. Ces preuves suggèrent qu'une modulation allostérique négative de mGluR5 ou de l'un des mGluR du groupe I peut apporter un soulagement symptomatique de la maladie de Parkinson en réduisant la surstimulation des noyaux des ganglions de la base.
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Interaction avec -Synucléine
L'agrégation d'espèces oligomères S, le dysfonctionnement synaptique et la mort subséquente des cellules neuronales sont la principale caractéristique physiopathologique de la synucléinopathie, y compris la MP, qui est connue, mais le mécanisme moléculaire précis ou la nature de la toxicité lors de l'agrégation n'est pas clair. Des études récentes liées à la MP se concentrent sur les oligomères S solubles extracellulaires en raison de leur rôle critique dans la pathogenèse et la progression de la MP. On suppose maintenant que S est libéré et se propage entre les neurones à la manière d'un prion [73], de sorte que différentes espèces de S (monomères, multimères, oligomères et fibrilles) obtiennent l'accès à l'espace extracellulaire et que leur action post-synaptique altère la communication neuronale. et la plasticité. En contradiction avec cette hypothèse, une étude récente a montré que la PrPC joue le rôle de liaison à la surface cellulaire associée à des agrégats de protéines riches en feuillets [16, 74, 75], précisément du S oligomérique soluble via l'activation NMDAR, évoqué par mGluR5 [73]. Les espèces oligomères de S interagissent avec PrPC via mGluR5, activent la kinase de la famille des tyrosine kinases Src (SFK) et NMDAR2B, et provoquent un dysfonctionnement synaptique [73]. Ainsi, le blocage de la phosphorylation NMDAR médiée par mGluR5- pourrait les sauver des synucléinopathies en harmonisant les fonctions synaptiques et cognitives.
Au contraire, la modulation sélective de la dégradation du mGluR5 et de sa signalisation intracellulaire a montré une protection contre la neurotoxicité du S dans la microglie. mGluR5, mais pas mGluR3, se lie sélectivement à S dans la région N-terminale. Cette interaction favorise la dégradation lysosomale de mGluR5 et abroge la neuroinflammation médiée par S. Le traitement avec l'agoniste de mGluR5 CHPG, et non l'antagoniste MTEP, les a sauvés de l'activation microgliale induite par S et de la libération de cytokines en réduisant le facteur nucléaire κB (p65) et l'activation du TNF [16, 76] (Figure 3). Bien qu'il reste à garantir que l'activation ou la désactivation de mGluR5 dans des cellules ou des régions spécifiques du cerveau pourrait protéger la cytotoxicité neuronale, il est confirmé que le complexe mGluR5- S joue un rôle crucial dans la pathologie de la MP, et la dissociation de ce complexe pourrait modifier la pathogénicité.
Modulation de la signalisation apoptotique
Comme nous l'avons vu dans la section précédente, la transduction du signal des mGluR du groupe I joue un rôle diversifié dans la neurogenèse, la prolifération, la différenciation et la protection des cellules progénitrices neurales. Au contraire, le blocage génétique et pharmacologique des mGluR du groupe I affecte négativement la croissance et la survie des cellules progénitrices corticales, hippocampiques et striatales [77]. L'activation de mGluR5 a également favorisé la survie des cellules granulaires cérébelleuses [78] et augmenté la libération de dérivés solubles de la protéine précurseur amyloïde (APP) du cortex et de l'hippocampe qui protège de la neurotoxicité dans la MA [79].
Bien que l'activation de mGluR5 ait été importante pour la survie et la prolifération neuronales, la suractivation de la transmission glutamatergique favorise la perte neuronale dopaminergique. Ainsi, la modulation sélective de ce neurotransmetteur excitateur a été proposée comme cible prometteuse dans la MP. Comme mGluR5 est largement distribué dans les ganglions de la base, il a été démontré que l'antagonisme sélectif de ce récepteur par le MPEP/MTEP ou les modulateurs allostériques négatifs (NAM) favorise la neuroprotection dans la MP [80]. La modulation sélective des mGluR du groupe I s'est avérée inhiber la perte neuronale dopaminergique induite par un stress toxique ou environnemental via la modulation de la phosphorylation de PI3K et JNK [81]. La modulation spécifique de mGluR5 via le ligand associé au régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CAL) pourrait empêcher l'apoptose neuronale induite par la roténone dans la MP via la phosphorylation d'AKT et d'ERK1/2 [80]. Ces études suggèrent que la modulation sélective, mais pas le blocage, des mGluR du groupe I pourrait protéger de la mort cellulaire apoptotique dans la MP. En conséquence, une étude a confirmé que l'inactivation de mGluR5 inhibait la mort astrocytaire induite par la privation d'oxygène et de glucose, mais ne protégeait pas de la mort cellulaire nécrotique [82]. En réponse à la privation d'oxygène-glucose, mGluR5 stimule G q/11 et active la PLC en aval, qui interagit avec IP3. Cette interaction entraîne une augmentation du niveau de Ca2 intracellulaire plus la libération et la mort cellulaire. Pour se protéger de la mort cellulaire apoptotique médiée par mGluR5-, le blocage de mGluR5 par l'antagoniste sélectif MPEP/MTEP a montré une protection suffisante contre la mort cellulaire apoptotique des astrocytes corticaux [81]. La régulation à la hausse de mGluR5 régule sélectivement l'apoptose via la PLC et augmente le Ca2 plus intracellulaire. De plus, le ciblage de l'activation de mGluR5 et de l'interaction mGluR5-Homer pourrait contrecarrer ce scénario en modulant la libération intracellulaire de Ca2 plus et l'apoptose astrocytaire.
Principalement, l'inhibition de l'activation de la caspase empêche l'apoptose cellulaire ; cependant, récemment, il a été observé que l'inhibition de l'apoptose dépendante de la caspase déplace la voie de mort cellulaire programmée vers la nécrose [83]. La nécrose est une forme non régulée de mort cellulaire caractérisée par un gonflement et une rupture cellulaire [84]. Cependant, la version régulée de la nécrose est la nécroptose, régulée par un stimulus spécifique tel que la kinase RIP1 ou MLKL. Bien que la relation entre l'activation ou l'inhibition des récepteurs métabotropiques du glutamate et la nécrose n'ait pas encore été établie, l'activation des groupes mGluR II/III a montré une neuroprotection via l'inhibition de la nécroptose [85]. L'agoniste orthostatique et le PAM de l'activation de la caspase -3 modulée par mGluR II/III ont réduit les noyaux nécrotiques et les cellules dopaminergiques SH-SY5Y différenciées traitées à la hausse par la phosphorylation ERK1/2 MPP plus -traitées d'un modèle PD. L'inhibition du groupe I et la stimulation du groupe II/III pourraient être bénéfiques pour l'amélioration des symptômes moteurs dans la MP et la réduction de la neurodégénérescence dopaminergique dans la substance noire [86,87]. Ainsi, on suppose que le groupe I mGluR joue un certain rôle dans la nécroptose, qui n'a pas encore été évaluée.
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Neuroimagerie des mGluR du groupe I pour le diagnostic et le développement thérapeutique
La progression de la MP fluctue significativement l'expression des récepteurs du glutamate. Ainsi, un traceur mGluR spécifique du groupe I pourrait imager la progression étape par étape de la MP, ce qui pourrait aider au développement de thérapies. Par exemple, l'imagerie par tomographie par émission de positrons longitudinale (TEP) utilisant [11C]ITDM (N-[4-[6-(isopropylamine) pyrimidin-4-yl]-1,{{ 8}}thiazole- 2-yl]-N-méthyl-4-[11C]méthylbenzamide) et (E)-[11C]ABP688 [3-(6-méthyl pyridine{{ 19}} yléthynyl)-cyclohexane-2-énone-(E)-0-[11C] méthyloxime] pour mGluR1 et mGluR5, respectivement, ont montré des changements spectaculaires dans les valeurs du potentiel de liaison non déplaçable (BPND) striatal de les deux récepteurs avec progression de la MP [70]. L'analyse des valeurs de BPND striatale pour les deux récepteurs a révélé que mGluR1, et non mGluR5, augmente temporairement au début des symptômes de la MP et diminue avec la progression pathologique de la maladie. De plus, cette diminution du mGluR1 striatal est associée à une altération des activités motrices générales. Cependant, une autre étude [12] a utilisé à la fois l'agent d'imagerie DAT [11C]PE2i et l'antagoniste mGluR5 [18F]FPEB. Ils ont rapporté que les traceurs DAT sont de meilleurs outils de diagnostic pour la MP, tandis qu'avec les traceurs mGluR5, l'anomalie régionale des neurotransmetteurs pourrait être expliquée tout en sondant avec des radioligands tels que [11C]ABP688 ou [18F]FPEB pourrait mesurer la disponibilité et l'interaction avec mGluR5 [88] . Bien que ces études aient montré l'application potentielle des traceurs glutamatergiques dans le diagnostic de la maladie de Parkinson, la mesure de véritables différences biologiques à l'aide de ces traceurs reste une préoccupation. Par exemple, [18F]FPEB a montré un striatum dorsal dilué de mGluR5 mais concentré dans le striatum ventral en réalité, ce qui est vice-versa. Cela justifie une exploration plus poussée des traceurs mGluR5 pour les convertir en biomarqueurs potentiels.
La neuroimagerie pourrait identifier des sites de liaison préférentiels spécifiques qui pourraient révéler une nouvelle cible pharmacologique. Une étude autoradiographique utilisant le radioligand [3H]AZD9272 a révélé le fénobam, antagoniste sélectif du mGluR5, le potentiel de liaison du circuit ventral striatum–pallid–thalamique [89]. Comme l'AZD9272, le fénobam a également montré des phénomènes de type psychose lors des essais cliniques [85], associés aux deux composés se liant à différentes régions du cerveau. Cela pourrait potentiellement aider à comprendre la physiopathologie des troubles psychotiques comme la schizophrénie et à identifier de nouveaux traitements antipsychotiques.
De plus, les traceurs mGluR5 sont des outils de diagnostic qui pourraient révéler leur association avec d'autres maladies de dysfonctionnement moteur telles que la LID. L'imagerie TEP avec [18F]FPEB a montré une fixation rapide du mGluR5 dans la région caudée-putamen après un traitement à la lévodopa qui a provoqué des mouvements involontaires anormaux [18].
Bien que de nombreux antagonistes des récepteurs mGluR5 aient été utilisés avec succès pour marquer mGluR5 in vitro, les traceurs PET n'ont pas réussi in vivo à répondre aux attentes. L'échec était dû à une liaison non spécifique élevée, à une cinétique d'absorption cérébrale défavorable et/ou à une stabilité métabolique limitée. Par exemple, [18F]FPEB a montré un potentiel de liaison plus faible que le traceur DAT [11C]PE2i lors du diagnostic cérébral d'un patient PD [12]. C'est en inaugurant que plusieurs traceurs PET mGluR5 ont été fabriqués pour un essai clinique, à savoir [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP et [11C]ABP688. Pourtant, quelques facteurs limitent l'utilisation généralisée des agents d'imagerie du cerveau humain, par exemple, la courte demi-vie physique du carbone-11 (t1/2=20 min). Entre autres facteurs, les ligands TEP du SNC dépendent principalement de la cinétique cérébrale et du métabolisme in vivo, de sorte que la probabilité de succès dépend de l'amélioration de ces critères. Jusqu'à présent, les radioligands mGluR5 ont montré leur grande utilité dans les programmes de caractérisation de la pathologie et de développement de médicaments. Sans aucun doute, les ligands de PET mGluR5 sont des cibles émergentes pour découvrir plusieurs questions de maladies psychiatriques et neurologiques où mGluR5 est hypothétiquement impliqué.
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Thérapeutiques émergentes et cibles potentielles des mGluR du groupe I dans le traitement de la MP
Comme mGluR1 et mGluR5 sont largement exprimés dans les structures des ganglions de la base, en particulier au niveau des sites post-synaptiques [90], et qu'une forte expression des récepteurs mGluR1 peut être trouvée dans le globus pallidum (GP), la substantia nigra pars reticulate (SNr) et le striatum, par conséquent, ils pourraient être impliqués dans la pathogenèse de la MP. Une étude a montré que l'antagonisme de mGluR1 à l'aide de modulateurs allostériques négatifs (NAM) ne réduisait pas la LID dans la MP ; seul le blocage de mGluR5 a montré une réduction prometteuse de la dyskinésie [91]. Certaines études ont également montré que l'utilisation des NAM mGluR5. comme le 2-méthyl-6-(phényléthynyl)-pyridine (MPEP), le mavoglurant, le dipraglurant, le fénobam et le 3-((2-méthyl-4-thiazolyl)éthynyl )pyridine (MTEP), se sont avérés améliorer les déficits moteurs chez les animaux atteints de MP [8, 91, 92]. Il a été rapporté que le fénobam et l'AZD9272 induisaient des effets indésirables de type psychose. Varna et al. (2020) ont rapporté à partir d'une étude TEP du cerveau humain que les deux antagonistes se lient à la monoamine oxydase-B (MAO-B), ce qui révèle une nouvelle compréhension des effets indésirables de type psychose et pourrait générer de nouveaux modèles pour la physiopathologie de la psychose [93 ]. Le traitement au MPEP a significativement amélioré l'akinésie chez les rongeurs induits par l'6-hydroxydopamine (6-OHDA) et a diminué la LID chez les singes traités au MPTP [94,95]. Un traitement chronique par MPEP chez des singes PD traités par MPTP pendant 1 mois s'est avéré inhiber la LID [96]. L'administration de MTEP a également montré une diminution significative de la dyskinésie chez les singes traités au MPTP [95] et les rats 6- ODHlésionnés [97]. Plusieurs études avec différents autres NAM tels que le mavoglurant [98], le dipraglurant [99] et le fénobam [100] ont également rapporté un anti-parkinsonisme similaire et une diminution de la LID de la L-DOPA dans différents modèles de MP. Il a été démontré que le traitement chronique au MPEP atténuait la perte neuronale DA et empêchait l'activation microgliale dans le SNpc de rats traités à l'OHDA ou au MPTP [101, 102]. De plus, il a été rapporté que la perfusion locale de MTEP dans le striatum atténuait l'activation induite par 6-OHDA de la signalisation ERK1/2 associée à la dyskinésie [103]. Différents antagonistes de mGluR5, dont AFQ056 (mavoglurant) et ADX-48621 (dipraglurant), sont actuellement testés chez l'homme en tant que médicaments anti-dyskinétiques. Ces médicaments sont bien tolérés et n'ont toujours pas été signalés comme aggravant les symptômes moteurs de la MP [104], ce qui est encourageant et favorable à une étude plus approfondie et au développement de composés liés au mGluR5- en tant que médicaments neuroprotecteurs potentiels dans la MP.
Régulation de l'autophagie
Les mGluR du groupe I sont des régulateurs potentiels de plusieurs transducteurs de signaux autophagiques qui contribuent à la physiopathologie de maladies neurodégénératives telles que la MA et la MH. Cependant, le rôle des membres de ce groupe mGluR n'a pas encore été évalué dans le modèle PD ; par conséquent, dans cette section, nous avons prospecté quelques cibles potentielles susceptibles d'intéresser le développement thérapeutique basé sur l'autophagie médiée par mGluR. L'optineurine est une protéine de processeur de réseau cellulaire multifonctionnelle qui régule le trafic membranaire, la réponse inflammatoire et l'autophagie, et la signalisation autophagique médiée par mGluR5- est régulée par l'optineurine [105]. mGluR5 se couple au G q/11 canonique et active la machinerie autophagique via les voies mTOR/ULK1 et GSK3/ZBTB16. Dans ce processus, mGluR5 favorise l'influx intracellulaire de Ca2 plus et signale ERK1/2 ; Fait intéressant, l'optineurine régule l'activation des voies Ca2 plus médiée par mGluR5- et mTOR/ULK1 et GSK3/ZBTB16. Bien que la diaphonie entre l'optineurine et le mGluR5 et leur contribution à la pathologie des maladies neurodégénératives soient maintenant connues [105], la signalisation en aval reste largement inconnue.
De plus, l'utilisation à long terme de mGluR5 NAM (CTEP) a atténué l'activation de la caspase -3, la perte neuronale et l'apoptose dans les modèles de souris HD knock-in hétérozygotes et homozygotes [106], qui s'est produite via l'activation de GSK3 / ZBTB 16-autophagie médiée. L'inhibition de mGluR5 atténue la kinase ULK1 liée à la biogenèse de l'autophagosome et augmente le facteur d'autophagie ATG13 et Beclin1. De plus, l'inhibition de mGluR5 par CTEP réduit la phosphorylation aberrante de la cascade de signalisation PI3K/Akt/mTOR [107] qui favorise l'activité ULK1 et l'autophagie. L'antagonisme de mGluR5 via NAM sélectif (CTEP) favorise la clairance des protéines agrégées par activation de l'autophagie et facilite l'expression du BDNF médiée par CREB dans le cerveau, favorisant la survie neuronale et réduisant l'apoptose. De plus, il a été démontré que l'utilisation chronique de CTEP pendant 24 semaines réduisait la charge A dans l'hippocampe et le cortex de souris APPswe/PS1∆E9 ; cependant, le CTEP à 36 semaines est devenu inefficace [108]. Refléter cette mutation au niveau de l'APP au stade avancé de la maladie pourrait modifier l'expression de mGluR5 et la signalisation ZBTB16 et mTOR médiée par mGluR5- dans le cerveau. L'inhibition de mGluR5 et la phosphorylation ultérieure de mTOR pourraient également atténuer les réponses inflammatoires en diminuant l'expression de l'IL -1 qui aurait pu être corrélée à l'activation de l'autophagie [109].
Axe intestin-cerveau
Braack et al. (2003) [110] ont postulé que la pathologie S pouvait se propager de l'intestin au cerveau et que le nerf vague joue un rôle essentiel dans ce processus. Une étude a montré que l'injection de S au niveau du duodénum et de la couche musculaire pylorique entraînait une accumulation de S au niveau du noyau moteur dorsal et se propageait ensuite dans les parties caudales du cerveau postérieur, du locus coeruleus, de l'amygdale basolatérale et du SNpc [111]. L'antagonisme mGluR5 (par MPEP) affecte de manière significative les circuits vagaux gastriques terminaux afférents périphériques [111]. Ainsi, la suppression des terminaisons sensorielles primaires via un antagoniste mGluR5 pourrait les sauver de la S-pathie et de la neurodégénérescence associée et des déficits comportementaux.
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conclusion
La recherche fondamentale en neurobiologie mGluR a dirigé l'identification de plusieurs composés principaux pour le traitement des ND. Au cours des dernières décennies, des recherches avancées ont été menées pour identifier des ligands allostériques sélectifs et des modulateurs des mGluR, dévoilant la prévalence et la capacité d'agonisme biaisé et de modulation de ce récepteur. Cependant, le rôle des voies de signalisation mGluR qui peuvent différencier les effets thérapeutiques et indésirables nécessite une enquête plus approfondie. Une meilleure compréhension de la signalisation biaisée, canonique ou non canonique des mGluR pourrait faciliter la conception rationnelle de médicaments qui moduleraient préférentiellement les voies associées à des résultats thérapeutiques positifs tout en évitant les effets indésirables hors cible.
La pathogenèse de la MP diminue la neurotransmission dopaminergique, tandis qu'au niveau des ganglions de la base, la signalisation glutamatergique augmente la libération de dopamine dans la région SNpc en tant que mécanisme compensatoire. Cependant, une libération excessive de glutamate par l'hyperactivation des récepteurs du glutamate pourrait être pathogène pour le cerveau PD. Une activation excessive des NMDAR a entraîné une augmentation de Ca2 plusafflux et augmentation de la production de ROS, aggravant la pathogenèse de la MP. Considérant la stratégie de traitement de la MP, jusqu'à présent, le remplacement de la dopamine est l'étalon-or, bien que le taux de réussite ne soit pas idéal. Trouver une cible alternative pourrait compenser cette lacune thérapeutique, par exemple, Nedd4-2 knockdown a atténué l'astrogliose et la microgliose réactive en réduisant l'excitotoxicité du glutamate. Il a été démontré que les antagonistes NMDAR ou les NAM mGluR5 atténuent les symptômes moteurs dans le modèle PD. Ainsi, des recherches plus approfondies sur la signalisation des mGluR, l'activation ultérieure, la libération de glutamate et la régulation connexe de la neurotransmission centrale pourraient déchiffrer le mécanisme moléculaire de la pathogenèse de la MP. Cela pourrait également fournir une ou des cibles thérapeutiques efficaces pour intervenir dans la MP.
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Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* et Dong-Kug Choi 1,3,*
1. Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Corée ; shofiul_azam@hotmail.com (SA) ; md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); Neverland072@kku.ac.kr (JA)
2. Centre de recherche sur la démence de Melbourne, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australie
3. Département de biotechnologie, Collège des sciences biomédicales et de la santé, Institut de recherche sur les maladies inflammatoires (RID), Université de Konkuk, Chungju 27478, Corée
*. Correspondance : kis5497@hanmail.net (I.-SK) ; choidk@kku.ac.kr (D.-KC) ; Tél. : plus 82-43-840-3905 (I.-SK) ; plus 82-43-840-3610 (D.-KC) ; Télécopie : plus 82-43-840-3872 (D.-KC)
†. Ces auteurs ont participé à ce travail à part égale.
