Les MGluR du groupe I dans le traitement et le diagnostic de la maladie de Parkinson : focus sur le sous-type MGluR5, partie 1

Abstrait

Il a été démontré que les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR; membres des récepteurs couplés aux protéines G de classe C) modulent la neurotransmission excitatrice, régulent les niveaux de glutamate extracellulaire présynaptique et modulent les canaux ioniques post-synaptiques sur les épines dendritiques. Il a été découvert que les mGluR activaient une myriade de voies de signalisation pour réguler la formation des synapses, la potentialisation à long terme, l'autophagie, l'apoptose, la nécroptose et la libération de cytokines pro-inflammatoires. Un modèle d'expression notoire des mGluR a été mis en évidence dans plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la schizophrénie. Parmi les nombreux mGluR, mGluR5 est l'un des types les plus étudiés de cibles thérapeutiques prospectives considérées et d'outils de diagnostic potentiels dans les maladies neurodégénératives et les troubles neuropsychiatriques. Des recherches récentes ont montré que les radioligands mGluR5 pourraient être un outil potentiel pour évaluer la progression des maladies neurodégénératives et tracer les propriétés cinétiques des médicaments respectifs. Cet article donne un aperçu des mGluR du groupe I, en particulier du mGluR5, dans la progression et le traitement possible de la MP.

Mots clés

signalisation glutamate; les récepteurs métabotropiques du glutamate ; les récepteurs couplés aux protéines C G ; maladies neurodégénératives; tomographie par émission de positrons; radioligands;Avantages Cistanche.

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Introduction

Le glutamate, le neurotransmetteur excitateur le plus important du système nerveux central (SNC) des mammifères, joue un rôle essentiel dans le développement de la mémoire et de la plasticité synaptique. Cependant, l'hyperactivation du glutamate pourrait précéder et/ou exagérer la pathologie des maladies neurodégénératives [1,2]. Il existe deux récepteurs distincts du glutamate, à savoir les récepteurs ionotropiques du glutamate (iGluR) et les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR). Contrairement aux iGluR, qui sont des canaux ioniques ligand-dépendants qui favorisent rapidement la neurotransmission excitatrice [3], les mGluR favorisent le découplage de la protéine G. Les mGluR découplent les protéines G - G et augmentent le niveau de second messager intracellulaire médié par G ou la régulation des canaux ioniques médiés par G et stimulent les voies non canoniques [4,5]. Les mGluR appartiennent aux récepteurs couplés aux protéines G de classe c (GPCR) et jusqu'à présent, huit sous-types ont été identifiés. Ces sous-types sont ensuite divisés en trois sous-catégories selon les phénotypes et la signalisation intracellulaire [6–8]. Le groupe I est constitué de mGluR1 et mGluR5 qui se couplent aux protéines G q/11 G, favorisant l'efflux intracellulaire de Ca2 plus [9,10]. Le groupe II contient mGluR2 et mGluR3 ; et mGluR4, mGluR6, mGluR7 et mGluR8 appartiennent aux mGluR du groupe III [8]. Les mGluR des groupes II et III régulent négativement l'adénylyl cyclase via Gi, et ils peuvent inhiber la libération de glutamate ou d'acide -aminobutyrique (GABA) via l'action des auto-récepteurs [11].

La maladie de Parkinson (MP), la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue, se caractérise par des manifestations d'incapacités motrices et non motrices. Cette maladie neurodégénérative chronique progressive affecte principalement les personnes âgées, mais pourrait également affecter les personnes plus jeunes. De plus en plus de preuves suggèrent que le glutamate et la dopamine régulent la neurotransmission dans les systèmes nigrostrié, mésocortical et mésolimbique [1–4]. Cependant, il a été démontré que cette signalisation mutuelle affecte manifestement la MP [5], où l'expression accrue de mGluR conduit à l'empoisonnement des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra [6]. L'augmentation de la libération de glutamate, à l'état pathologique, en raison d'une recapture altérée du glutamate au niveau de la membrane présynaptique, augmente la concentration extracellulaire de glutamate. Une libération excessive de glutamate pourrait augmenter la concentration de Na plus et de Ca2 plus, ce qui pourrait induire directement la mort des cellules neuronales et la neurodégénérescence dans la MP. De plus, la microglie activée et les astrocytes réactifs peuvent exacerber la condition en augmentant le grand volume de glutamate libéré.

Des preuves considérables indiquent que l'inhibition pharmacologique par les antagonistes glutamatergiques ou la modulation allostérique négative des mGluR du groupe 1 a été démontrée pour protéger les neurones dopaminergiques et améliorer la dyskinésie dans les modèles animaux de MP [12-14]. Cibler spécifiquement mGluR5 pourrait améliorer les troubles moteurs et/ou cognitifs. Ces études suggèrent que les anomalies dans l'expression du mGluR du groupe 1 pourraient avoir un lien pathologique avec la progression ou l'exagération de la MP ; par conséquent, les récepteurs du glutamate sont des cibles intéressantes pour la conception de nouveaux médicaments.

L'évaluation des patients atteints de MP et des cerveaux d'animaux a rapporté une régulation à la hausse de l'expression de mGluR5, qui est proportionnellement liée aux niveaux élevés d'agrégation de -synucléine (S) [15], une caractéristique bien connue de la MP. En revanche, certaines études ont rapporté que S se lie sélectivement à mGluR5, et non à mGluR3, dans sa région N-terminale et stimule la neuroinflammation médiée par la microglie [16]. De petits essais sur un seul site d'un radiopharmaceutique hautement spécifique de mGluR5 dans la MP ont été menés pour éclairer la connexion pathologique ; cependant, le résultat est compliqué ou peu concluant [17,18]. Cette revue traite des découvertes les plus récentes sur mGluR5 dans la progression de la MP, soulignant son importance dans la conception de nouvelles thérapies et le diagnostic de la MP.

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Localisation des mGluR du groupe I dans le cerveau

Les membres du groupe I mGluR sont répandus dans tout le cerveau. mGluR1 est fortement exprimé dans les neurones du cortex cérébelleux, le bulbe olfactif, le septum latéral, le globus pallidus, le noyau entopédonculaire, le pallidum ventral, le noyau préoptique magnocellulaire et les noyaux thalamiques [19-21]. mGluR5 est principalement exprimé dans le télencéphale, en particulier dans le cortex cérébral, l'hippocampe, le subiculum, le bulbe olfactif, le striatum, le noyau accumbens et le noyau septal latéral [22-24]. Une forte expression de mGluR5 a pu être observée dans la corne dorsale superficielle de la moelle épinière [8]. Dans la région CA3 de l'hippocampe, du cervelet, du bulbe olfactif et du thalamus, mGluR1 a été observé comme étant fortement exprimé, tandis que mGluR5 a une expression élevée dans les régions CA1 et CA3 de l'hippocampe, du cortex, du striatum et du bulbe olfactif [25] . Une étude comparative utilisant des cerveaux de rats et de singes a montré que l'expression de mGluR1 à haute densité a été trouvée au niveau de la membrane plasmique, alors qu'une quantité massive de mGluR5 a été exprimée dans le compartiment intracellulaire de la substantia nigra. Les mGluR du groupe I liés à la membrane plasmique sont principalement extrasynaptiques ou exprimés dans le corps principal des synapses symétriques, GABAergiques et striatonigrales chez le rat et le singe [21].

Les deux récepteurs ont montré une variation spécifique au sous-type dans leur localisation et leur expression au cours du développement du cerveau [26,27]. Par exemple, l'expression de mGluR1 augmente progressivement à la fois dans l'hippocampe et le néocortex au cours de la phase de développement [26]. Dans le cortex, l'expression de mGluR5a atteint un pic au cours de la deuxième semaine postnatale et chute par la suite [26], tandis que le niveau d'ARNm de mGluR5b augmente après la naissance, et ce sous-type est principalement exprimé chez les adultes [28].

Le modèle d'activation et d'expression des mGluR du groupe I pourrait avoir un rôle régulateur dans divers aspects de la neurogenèse et de la synaptogenèse au cours de la phase de développement du cortex [28,29]. Un schéma de distribution des mGluR du groupe I dans une région du cerveau est lié à leurs fonctions distinctes. L'analyse microscopique de mGluR1 et mGluR5 a montré qu'ils sont localisés à l'extérieur des membranes postsynaptiques dans l'anneau périsynaptique autour des jonctions synaptiques [30]. Les mGluR du groupe I sont également présents dans les cellules périphériques à l'extérieur du cerveau, régulant la signalisation nociceptive et la douleur inflammatoire [31].

En termes de spécificité cellulaire, bien que la plupart des mGluR soient exprimés dans les cellules neuronales, exceptionnellement, mGluR3 et mGluR5 ont été exprimés dans les cellules gliales du cerveau. Cependant, la variation génotypique des cellules serait la raison de la différence d'expression des mGluR dans différents types de cellules. Pour clarifier ce contexte et établir une base de données sur l'intensité d'expression des mGluR dans différents types de cellules du cortex, Zhang et al. (2014) [32] ont réalisé un transcriptome à haute résolution en utilisant l'ARN-Seq de neurones purifiés, d'astrocytes, de microglie et de divers états de maturation d'oligodendrocytes du cortex de souris. Cette étude indique que mGluR1 est principalement exprimé dans les neurones, alors que mGluR5 a une expression plus intense dans les astrocytes que dans les neurones du cortex.

Signalisation des mGluR du groupe I dans le cerveau

Signalisation de base des mGluR du groupe I

Les deux membres du groupe I mGluR contiennent un domaine extracellulaire pour la liaison au ligand naturel et un domaine à sept transmembranes (7TM) pour la liaison au modulateur allostérique synthétique. Le site de liaison du ligand mGluR1 a une structure cristalline qui sépare deux domaines globulaires par une région charnière et exprime la forme au repos ou active des récepteurs en s'ouvrant ou en se fermant, respectivement, en l'absence de ligand [33]. Les structures cristallines humaines du mGluR1 et du mGluR50 du domaine 7TM isolé ont été bien étudiées [34,35]. Fait intéressant, ces études structurelles ont révélé que le mGluR1 a une grande confirmation en épingle à cheveux à la 2e position de la boucle extracellulaire, comme les GPCR de classe A. Une autre observation intéressante était que la région transmembranaire de mGluR1 pourrait former un dimère par les interactions TM1-TM1 et ces interactions sont stabilisées par les molécules de cholestérol [34].

Il a été rapporté que l'activation du groupe I mGluR induisait une myriade de réponses oscillatoires de fréquences distinctes en grande partie dues à un seul résidu d'acide aminé dans le domaine de couplage de la protéine G de mGluR1 (D854) et mGluR5 (T840) [25]. De plus, la teneur en lipides de la membrane plasmique pourrait avoir une influence sur l'activité des mGluR du groupe I. Les deux membres de ce groupe ont été observés comme étant présents dans des membranes avec un environnement enrichi en lipides [36,37]. Cependant, aucun de ces récepteurs n'a été associé aux radeaux riches en lipides, ce qui suggère que l'association pourrait être transitoire. Une étude a rapporté que cette association entre le radeau lipidique et le mGluR1 dépend de la teneur en cholestérol de la membrane et pourrait être améliorée par la liaison de l'agoniste [38]. Le TM5 et la troisième boucle intracellulaire du récepteur ont un motif de liaison au cholestérol qui augmente les niveaux de cholestérol dans la membrane, améliorant l'activation médiée par l'agoniste du récepteur. Cependant, l'épuisement du taux de cholestérol inhibe l'activation de la signalisation de la kinase régulée par la signalisation extracellulaire (ERK) dépendante de mGluR 1- [25, 38]. Ces données indiquent une association et une régulation positive de l'activation de la signalisation mGluR du groupe I par les radeaux lipidiques et le cholestérol membranaire.

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Les mGluR du groupe I sont couplés positivement à la protéine G G q/11, qui en aval stimule la phospholipase C 1 (PLC 1) et active le diacylglycérol (DAG) et l'inositol-1,4,5-triphosphate (IP3). Les récepteurs IP3 (IP3R) déclenchent alors la libération de Ca2 plus intracellulaire [8], tandis que le DAG au niveau de la membrane plasmique, associé au Ca2 plus extracellulaire, active la protéine kinase C (PKC) et active la phospholipase D (PLD), la phospholipase A2 (PLA2) , et les voies des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) [39]. L'activation de PKC via mGluR5 peut également stimuler NMDAR [40]. Cependant, l'activation dépendante du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) de la calcineurine, une phosphatase dépendante du canal Ca2 plus, inverse la désensibilisation médiée par la PKC du mGluR5 [41]. De plus, mGluR1 peut réguler à la hausse la cascade NMDAR dans les neurones corticaux grâce à l'activation de la tyrosine kinase riche en proline (Pyk2) dépendante de Ca2 plus, calmoduline et Src [42]. De plus, les interactions avec les protéines Homer médiées par mGluR1/5- sont également importantes. Homer peut phosphoryler IP3 et activer les récepteurs de la ryanodine et les protéines Shank, qui font partie du complexe protéique NMDAR [43,44]. Le couplage des protéines Homer et de mGluR1/5 active également Akt via l'implication de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), de la kinase dépendante de la phosphoinositide (PDK1) et de l'amplificateur PI3K (PIKE), ce qui conduit à une neuroprotection (Figure 1) [45 ,46]. Bien que les mGluR du groupe I se lient à G q/11, la surexpression de ces récepteurs a également montré un couplage à G s et G i/o. De même, il a été démontré que mGluR1a se couple à G i/o, entraînant une stimulation de l'AMPc dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) surexprimées [47]. Cet exemple suggère que les mGluR du groupe I pourraient se coupler à une variété de protéines G, et leur compréhension pourrait révéler des mécanismes de récepteurs endogènes sous forme native, ce qui pourrait également conduire à la compréhension de ces mécanismes de récepteurs in vivo.

En outre, un mGluR du groupe I module également la cascade de signalisation ERK via la libération de Ca2 plus stimulée par IP3-, les protéines Homer et Pyk2 [48,49]. L'activation de l'ERK est importante pour la modulation de la croissance, de la différenciation et de la survie des cellules, ainsi que pour l'augmentation des facteurs neurotrophiques tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) [50], indiquant que la neuroprotection médiée par le mGluR du groupe I pourrait reposer sur l'activation. de la signalisation ERK. Cependant, comme discuté ci-dessus, mGluR5 est plus fortement exprimé dans les cellules gliales que dans les neurones, en particulier dans les astrocytes (Figure 2), où ils forment des complexes avec IP3 et augmentent le Ca2 plus intracellulaire pour faciliter la libération de glutamate et contribuer à l'apoptose des astrocytes [ 51–54]. Des études ont également montré que l'activation de mGluR5 dans les astrocytes corticaux et hippocampiques peut stimuler les voies MAPK et la signalisation PLD [55,56]. L'activation sélective de mGluR5 par un agoniste inhibe l'activation microgliale ainsi que la neuroinflammation et la neurotoxicité associées via la voie de transduction du signal G q [57].

Désensibilisation et trafic de mGluR de groupe I

De nombreux GPCR subissent une désensibilisation via l'activation de la voie du second messager pour protéger les récepteurs d'une sur-stimulation prolongée. La désensibilisation résulte du découplage d'un GPCR spécifique de la protéine G respective impliquée. Plusieurs mécanismes de désensibilisation aux GPCR ont été évalués et les observations suggèrent que le processus dépend de plusieurs faits, notamment le type de récepteur, le type de ligand et le type de système [59–61]. La phosphorylation joue un rôle crucial dans certaines désensibilisations au GPPCR ; la phosphorylation conduit le récepteur à se lier à des protéines adaptatrices, telles que la -arrestine, qui interfère avec le couplage de la protéine G et conduit à la génération de la voie du second messager [59]. Pour d'autres, l'endocytose joue un rôle crucial dans la désensibilisation [61].

Plusieurs désensibilisations dépendantes de la kinase des mGluR du groupe I ont été testées jusqu'à présent, et il a été constaté que la PKC est importante dans la désensibilisation médiée par les agonistes des mGluR du groupe I. Par exemple, la phosphorylation de mGluR1a par PKC conduit à la désensibilisation du récepteur [62]. Fait intéressant, il a été démontré que l'activation de PKC affecte la voie mGluR1 couplée à Gq, mais elle n'affecte pas le couplage du récepteur à la voie de l'AMPc. Ces données indiquent une désensibilisation sélective de mGluR1 via l'activation de PKC [10]. La désensibilisation du mGluR5 a été bien étudiée plutôt que du mGluR1. La présence de plusieurs résidus sérine/thréonine dans mGluR5 est vraisemblablement impliquée dans le processus de désensibilisation médiée par PKC. mGluR5 a un site de liaison à la calmoduline et, à l'état basal, la calmoduline interagit avec mGluR5 au niveau des sites de résidus d'acides aminés S881 et S890 du récepteur, et il a été démontré que la PKC phosphoryle ces deux sites de liaison [63]. Contrairement à l'inhibition médiée par la PKC de la liaison de la calmoduline au mGluR5 via la phosphorylation, la calmoduline peut inhiber la phosphorylation dépendante de la PKC du récepteur [64]. Ces données suggèrent que la phosphorylation dépendante de la PKC et la liaison à la calmoduline s'équilibrent. La PKA, une autre protéine kinase dépendante du second messager, montre l'effet opposé sur le processus de désensibilisation du mGluR du groupe I. L'activation de la PKA entraîne la dissociation des protéines adaptatrices du C-terminal du récepteur et conduit à l'inhibition de l'endocytose du récepteur et à la désensibilisation agoniste-dépendante de mGluR1 [62]. Pour de nombreuses désensibilisations GPCR, les récepteurs kinases couplés aux protéines G (GRK) jouent un rôle crucial. La phosphorylation médiée par GRK de résidus spécifiques du récepteur entraîne la liaison de -arrestine qui découple le récepteur des protéines G respectives [59–61]. Il a été suggéré par plusieurs études que les GRK pourraient réguler la désensibilisation des deux membres du groupe I mGluR lorsqu'ils sont exprimés de manière hétérologue dans les cellules HEK293 et ​​les neurones primaires [65-67]. GRK2 a été impliqué dans le processus de désensibilisation de mGluR1 et mGluR5, qui semble être indépendant de la phosphorylation [66,68]. A l'inverse, GRK4 a montré la désensibilisation sélective de mGluR1 dans les neurones de Purkinje cérébelleux mais pas de mGluR5 [67] ; de même, GRK5 affecte le chiffre d'affaires de Purkinje médié par mGluR 1- [69]. Étant donné que les GRK ne sont généralement pas limités à leur spécificité de substrat, il a été difficile de trouver une modification résiduelle médiée par GRK dans les mGluR du groupe I.

Suppléments Cistanche

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Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* et Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Corée ; shofiul_azam@hotmail.com (SA) ; md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); Neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Centre de recherche sur la démence de Melbourne, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australie

3 Département de biotechnologie, Collège des sciences biomédicales et de la santé, Institut de recherche sur les maladies inflammatoires (RID), Université de Konkuk, Chungju 27478, Corée

* Correspondance : kis5497@hanmail.net (I.-SK) ; choidk@kku.ac.kr (D.-KC) ; Tél. : plus 82-43-840-3905 (I.-SK) ; plus 82-43-840-3610 (D.-KC) ; Télécopie : plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Ces auteurs ont participé à ce travail à part égale.