Immunomodulation médiée par le microbiote intestinal dans les tumeurs
Nov 07, 2023
Abstrait
L’immunité tumorale se compose de divers types de cellules qui jouent un rôle important dans la thérapie antitumorale. Le tractus gastro-intestinal est colonisé par des milliards de micro-organismes qui forment le microbiote intestinal. Outre la défense contre les agents pathogènes et le maintien de l’écosystème intestinal, le microbiote intestinal joue également un rôle central dans divers processus physiologiques. Récemment, l’association entre ces symbiotes et le cancer, allant de l’oncogenèse et de la progression du cancer à la résistance ou à la sensibilité aux thérapies antitumorales, a attiré beaucoup d’attention. L’analyse du métagénome a révélé une différence significative entre la composition microbienne intestinale des patients atteints de cancer et celle des individus en bonne santé. De plus, la modulation du microbiome pourrait améliorer la réponse thérapeutique aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Ces résultats suggèrent que le microbiome est impliqué dans la pathogenèse et la progression du cancer grâce à la régulation de l’immunosurveillance tumorale, bien que les mécanismes exacts restent largement inconnus. Cette revue se concentre sur l'interaction entre le microbiome et l'immunité tumorale, avec une discussion approfondie sur le potentiel thérapeutique de la modulation du microbiote intestinal dans les ICI. Des investigations plus approfondies sont nécessaires avant que le microbiote intestinal puisse être introduit dans la pratique clinique.
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Mots clés : Microbiote intestinal, Immunité tumorale, Antibiotiques, Inhibiteur de point de contrôle immunitaire
Arrière-plan
L’immunité tumorale peut être classée comme immunité innée ou immunité adaptative. L’immunité innée implique divers types de cellules de la lignée myéloïde et de cellules lymphoïdes innées (ILC), y compris les agents immunitaires qu’elles produisent [1]. En tant que première barrière de défense, l’immunité innée se caractérise par sa réponse immédiate et à large spectre, initiée via la reconnaissance directe par un répertoire limité de récepteurs codés par la lignée germinale [2]. À l’inverse, l’immunité adaptative peut exécuter la cible de manière plus spécifique et plus précise. Cela commence par la présentation de l’antigène tumoral au récepteur des lymphocytes T (TCR). Les néoantigènes générés au cours de l'oncogenèse peuvent être présentés soit par des cellules tumorales, soit par des cellules présentatrices d'antigènes (APC), notamment des cellules dendritiques (DC) [3]. Le peptide antigénique traité est présenté au TCR sous la forme d'un complexe peptide-majeur d'histocompatibilité (pMHC) (Fig. 1). L'interaction TCR-pMHC combinée à un signal costimulateur conduit à l'amorçage des cellules T effectrices (Fig. 1). Ensuite, les cellules T activées, qui peuvent cibler spécifiquement les cellules cancéreuses, migrent vers le lit tumoral et tuent les cellules cancéreuses par effet cytotoxique direct ou en produisant des cytokines pour recruter davantage d'immunocytes (Fig. 1). En outre, les lymphocytes B jouent également un rôle dans l’immunité antitumorale en agissant comme des APC et en sécrétant des cytokines et des anticorps. Ce dernier est nécessaire pour la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) médiée par les cellules tueuses naturelles (NK) et les macrophages (Fig. 1). Cependant, l’immunosurveillance des cellules tumorales n’est pas aussi efficace que prévu. Les cellules tumorales peuvent échapper à l'élimination immunitaire et même induire une tolérance immunitaire grâce à de multiples mécanismes tels que l'atténuation de l'antigénicité pour se déguiser en cellules normales, en régulant à la baisse l'expression du CMH I et des molécules co-stimulatrices. De plus, ils peuvent même libérer des cytokines immunosuppressives et induire des cellules T régulières (Tregs) et des cellules suppressives myéloïdes (MDSC). Par conséquent, la réponse clinique à l’immunothérapie anticancéreuse varie considérablement selon les individus. Les raisons sous-jacentes à ces différences d’efficacité n’ont pas encore été élucidées. Parmi de nombreuses hypothèses, celle du microbiote intestinal est progressivement apparue au grand jour. Le tractus gastro-intestinal est colonisé par des milliards de micro-organismes qui forment le microbiote intestinal. Une communauté microbienne saine joue un rôle central dans de nombreux processus physiologiques, tels que la défense contre les agents pathogènes, la nutrition, le métabolisme et l'immunité [4]. Il existe de plus en plus de preuves selon lesquelles une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote intestinal, appelée dysbiose, peut être impliquée dans la pathogenèse de maladies telles que l'infection à Clostridium difficile, les maladies hépatiques chroniques, les allergies et le syndrome métabolique. La transplantation de microbiote fécal (FMT), un moyen de reconstruire le microbiome intestinal, s'est avérée être une intervention thérapeutique prometteuse (5, 6). Récemment, le rôle de ces symbiotes dans le cancer a attiré beaucoup d’attention. L’analyse du métagénome a révélé une différence significative entre la composition microbienne intestinale des patients cancéreux et des individus en bonne santé. Par exemple, les patients atteints d'un cancer colorectal (CCR) présentent une diversité microbienne réduite et un portage accru de Fusobacterium Nuclear Tum, qui est un résident courant du microbiome oral humain mais que l'on trouve rarement dans un intestin sain (7, 8). Une forte abondance de F. Nuclear Tum est également associée à des métastases ganglionnaires régionales et à une survie plus courte (9, 10). De plus, les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) présentaient une augmentation des Bacteroides et des Ruminococcaceae, ainsi qu'une plus faible abondance de Bifidobacterium (11). Même si de plus en plus de données suggèrent que le microbiote intestinal est impliqué dans la pathogenèse du cancer, les mécanismes sous-jacents restent largement inconnus. Dans cette revue, nous nous concentrons sur l’interaction entre le microbiome intestinal et l’immunité tumorale, dans le but de comprendre comment le microbiome commensal exerce un effet sur l’initiation et la progression de la tumeur. Nous avons en outre souligné plusieurs découvertes importantes sur la modulation du microbiote intestinal afin d’améliorer l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI).
Fig. 1 Immunosurveillance tumorale. L’immunosurveillance tumorale peut être divisée en deux parties, à savoir l’immunité innée et l’immunité adaptative. Le premier implique divers types de cellules de la lignée myéloïde et de cellules lymphoïdes innées (ILC), telles que les macrophages et les cellules NK. Les cellules NK peuvent tuer les cellules tumorales par la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), les voies FAS-FASL et la perforine-granzyme B. En plus de l'ADCC et de l'opsonisation, les macrophages agissent également comme cellules présentatrices d'antigène (APC). L'immunité adaptative commence avec l'antigène tumoral reconnu par le récepteur des cellules T (TCR), au cours duquel les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle dominant. Les néoantigènes générés au cours de l'oncogenèse sont libérés et capturés par les DC pour traitement. Les DC présentent des peptides antigènes aux cellules T sous la forme d'un complexe peptide-CMH (pMHC). L'interaction TCR-pMHC combinée au signal costimulatoire entraîne l'amorçage des cellules T effectrices. Ensuite, les cellules T activées, qui peuvent cibler spécifiquement les cellules cancéreuses, migrent vers le lit tumoral et tuent les cellules cancéreuses par effet cytotoxique direct ou en produisant des cytokines pour recruter davantage de cellules immunitaires.
Rôles potentiels du microbiote dans l’immunité tumorale
Au cours de la dernière décennie, d’importants travaux ont confirmé le rôle du microbiote dans l’immunité. Kawahara et coll. ont montré que l'administration orale de Bifidobacterium longum peut exercer un effet anti-virus de la grippe chez la souris en induisant une augmentation de l'activité des cellules NK et de l'expression génique de l'IFN-, de l'IL-2, de l'IL-12 et de l'IL{{. 4}} dans les poumons [12]. Même chez les souris non infectées, l’administration de probiotiques a également induit une augmentation significative de la production d’IFN et de l’activité des cellules NK spléniques [12]. Des preuves récentes ont démontré que le microbiome peut également influencer la réponse antitumorale, ce qui pourrait ouvrir une nouvelle perspective sur l’amélioration de l’efficacité de l’immunothérapie anticancéreuse.
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L'immunité innée
Macrophages
En tant que composant essentiel de l’immunité innée, les macrophages possèdent diverses capacités telles que la phagocytose directe et la cytotoxicité, la présentation des antigènes et l’immunomodulation. Cependant, il est de plus en plus reconnu que les macrophages du microenvironnement tumoral (TME) présentent une capacité limitée à induire une immunité antitumorale et même à fonctionner comme des cellules immunosuppressives (13). Les monocytes périphériques recrutés dans le lit tumoral peuvent se polariser vers différents phénotypes en réponse aux stimuli du TME (14). Ils sont collectivement appelés macrophages associés aux tumeurs (TAM), qui sont classés en dichotomie M1 (anti-tumorale) et M2 (pro-tumorale). Lors de l'initiation de la tumeur, le TAM exerce principalement une activité tumoricide ; une fois la tumeur établie, les cellules ont tendance à présenter un phénotype de type M2-sous l'influence du TME [15]. De nouvelles preuves ont démontré que la perturbation du microbiote entraînait une immunosuppression en induisant un TAM de type M2-. Li et coll. ont suggéré que la dysbactériose induite par les antibiotiques facilitait l'activation induite par l'IL -25- des macrophages M2, ce qui favorisait la progression du CHC via la sécrétion de CXCL10 et l'amélioration de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) (16). Une enquête plus approfondie a révélé que la dysbactériose entraînait une hyperplasie des cellules épithéliales intestinales, à partir desquelles l'IL-25 était dérivée (16). Une autre étude publiée a identifié la cathepsine K (CTSK) comme médiateur principal entre la dysbactériose et la progression maligne [17]. Li et coll. ont découvert que la dysbiose intestinale augmentait la libération de lipopolysaccharide (LPS), qui contribuait à l'expression de CTSK dans les cellules CRC [17]. La surexpression de CTSK était associée à des phénotypes agressifs de cellules CRC ainsi qu'à un mauvais pronostic chez les patients (17). Une enquête plus approfondie a montré que le CTSK sécrété par le CRC activait la voie mTOR via une interaction avec le récepteur Toll-like 4 (TLR4) sur la membrane du macrophage, induisant la polarisation M2 et la production de cytokines, telles que l'IL- 4 et l'IL{{27. }} [17]. Par conséquent, la conversion des macrophages M2 en macrophages M1 pourrait constituer une cible prometteuse en immunothérapie anticancéreuse. Un microbiome favorable peut probablement faciliter cette repolarisation. Une expérience in vitro a montré que Bacteroides fragilis favorisait la phagocytose des macrophages et leur polarisation vers le phénotype M1 [18].
Le MDSC
Normalement, les cellules myéloïdes immatures (IMC) dérivées de la moelle osseuse se différencient en macrophages, neutrophiles et DC [19]. En présence d'une inflammation chronique comme celle médiée par le cancer, la différenciation est altérée, conduisant à l'accumulation d'IMC aux fonctions immunosuppressives, à savoir les MDSC [20]. Ils contribuent à un TME immunosuppresseur via de multiples mécanismes, qui ont été décrits en détail dans une revue récente (19). Certains microbiotes intestinaux contribueraient à l’oncogenèse et à la progression tumorale de manière dépendante du MDSC. Par exemple, il a été confirmé que la colonisation de souris par Enterotoxigenic Bacteroides fragilis déclenchait le recrutement dépendant de Th17-de cellules myéloïdes dans le TME ainsi que leur différenciation en MDSC immunosuppressives, qui favorisaient la tumorigenèse du côlon (21).
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Autres immunoocytes innés
Outre les cellules mentionnées ci-dessus, d’autres immunocytes innés sont également impliqués dans la cytotoxicité tumorale. Les neutrophiles recrutés peuvent exercer une activité antitumorale via la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Les cellules NK peuvent cibler les cellules tumorales, qui régulent négativement l'expression du CMH-I pour échapper à l'attaque des lymphocytes T cytotoxiques (22, 23). Les lymphocytes T δ expriment le récepteur des lymphocytes T δ et ne nécessitent pas de présentation d'antigène par les APC, ce qui les fait réagir plus tôt que les lymphocytes T conventionnels (24, 25). Il est rapporté que le microbiote intestinal peut également influencer ces cellules. Iida et coll. ont découvert que l'effet réduit de l'oxaliplatine chez les souris sans germes est en partie dû à la production réduite de ROS par les neutrophiles (26). Il a été rapporté que Barnesiella intestinihominis exerçait un impact adjuvant sur l'immunité tumorale induite par le cyclophosphamide (CTX) en favorisant l'infiltration de cellules δT productrices d'IFN- - dans les lésions cancéreuses (27). Ces résultats indiquent qu’un microbiome favorable est nécessaire au fonctionnement normal des leucocytes infiltrant les tumeurs et à une meilleure réponse thérapeutique. Gur et coll. ont découvert que la protéine Fap2 de Fusobacterium nucleatum pouvait cibler spécifiquement le récepteur inhibiteur TIGIT, présent sur les cellules NK humaines, et inhibe donc l'effet cytotoxique [9]. Une étude clinique chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) a indiqué qu'une plus grande diversité de microbiome était corrélée à une plus grande fréquence de cellules NK périphériques et à une meilleure réponse aux ICI (28). À l’inverse, le traitement antibiotique a modifié le microbiote intestinal au niveau familial, suivi d’une réduction des cellules NK cytotoxiques et d’une croissance accrue du gliome intracrânien, suggérant qu’un microbiome abondant a facilité l’accumulation de cellules NK et amélioré la surveillance des tumeurs (29).
Immunité adaptative
Cellule dendritique
Bien que les DC appartiennent à l’immunité innée, elles sont discutées dans l’immunité adaptative, compte tenu de leur rôle essentiel dans l’initiation de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T (30). Semblable aux macrophages, l'immunosuppression médiée par le TME peut induire un dysfonctionnement des DC, conduisant à un échec de l'amorçage des lymphocytes T (30). Des données récentes ont révélé que certains commensaux intestinaux pourraient améliorer la réponse immunitaire en régulant les DC, offrant ainsi une nouvelle perspective sur l’amélioration de l’efficacité de l’immunothérapie. Il a été rapporté que Bacteroides fragilis [31] et Bifidobacterium [32] favorisaient l'activation et la maturation des CD. Une abondance de Ruminococcaceae était associée à une expression plus élevée de marqueurs du traitement et de la présentation des antigènes (33). Outre le rôle de présentation de l'antigène, les CD fournissent également des signaux co-stimulateurs pour l'activation des lymphocytes T (34). Iida et coll. ont découvert que les antibiotiques diminuaient l'expression de CD86 (B7–2) dans les CD associées à une tumeur (26). En tant que ligand du CD28 sur les lymphocytes T, la combinaison contribue à l'expression et à la production d'IL-2, facilitant la prolifération et la différenciation des lymphocytes T.
Cellule T effectrice
D'une part, les CD présentent de manière croisée les antigènes tumoraux de la molécule CMH-I aux cellules T CD8+ et les incitent à se différencier en lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Les CTL peuvent non seulement utiliser la voie perforine-granzyme et le ligand mortel pour médier l'apoptose des cellules tumorales, mais peuvent également sécréter une série de cytokines, telles que l'IFN- et le TNF-, pour exercer une cytotoxicité directe ou interagir avec d'autres cellules immunitaires. D'autre part, les lymphocytes T CD4+ sont activés par des antigènes endogènes présentés sur la molécule MHC-II puis se différencient en lymphocytes T auxiliaires (Th). Les cellules CD4+ Th peuvent créer un environnement immunitaire positif et faciliter l'accumulation et l'activation d'autres immunocytes de manière dépendante des cytokines. En raison du rôle dominant des lymphocytes T dans la surveillance des tumeurs, la plupart des immunothérapies se concentrent sur l’augmentation des lymphocytes T infiltrant la tumeur ou sur leur libération de la répression par le TME. Il a également été découvert que le microbiome amorce les cellules T pour la cytotoxicité tumorale. Tanoué et al. ont isolé 11 souches de microbiote fécal provenant de volontaires sains et ont découvert que le mélange bactérien était capable d'induire des lymphocytes T IFN + CD8+ chez des souris receveuses, exerçant un effet antitumoral indépendant (35). L'analyse d'échantillons fécaux a révélé que l'enrichissement de commensaux intestinaux spécifiques, tels que Bifidobacterium [32] et Ruminococcaceae [33], avait une corrélation positive significative avec l'infiltration de lymphocytes T CD8+ dans le lit tumoral ou dans le ganglion lymphatique drainant la tumeur. . De plus, les commensaux intestinaux stimulent également les cellules T effectrices via la production de cytokines. En tant qu'activateur de la réponse Th1, l'IFN- pourrait non seulement exercer des effets cytotoxiques directs et réguler positivement le CMH-I dans les cellules tumorales, mais également moduler l'expression de la perforine et du granzyme. Les souris traitées par Bifidobacterium ont montré une production accrue d'IFN, suivie de réponses de lymphocytes T spécifiques à la tumeur plus fortes et d'une croissance tumorale plus lente (36). En revanche, la dysbiose induite par les antibiotiques a favorisé la croissance tumorale via un niveau supprimé de TNF et une diminution ultérieure des molécules d'adhésion endothéliale tumorale, en particulier la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1). Ce dernier joue un rôle crucial dans le trafic des leucocytes vers le tissu tumoral [37]. En conséquence, le nombre de lymphocytes T CD8+ activés a diminué [37].
Cellule T régulatrice
sont caractérisés par l'expression constitutive de récepteurs IL-2 de haute affinité mais une sécrétion limitée d'IL-2 [38]. Ainsi, l’IL-2 exogène, qui dérive principalement des cellules T activées, est indispensable à leur survie et à leurs fonctions [38]. Les Treg médient une réponse immunitaire négative via un contact direct avec les cellules cibles et la libération de molécules immunosuppressives comme le TGF- et l'IL-10 [38]. Normalement, ils sont indispensables au maintien de la tolérance auto-immune et de l’homéostasie immunitaire. Cependant, dans le cadre d’une néoplasie, ils sont responsables de l’échappement immunitaire. Un grand nombre de données ont confirmé qu'une abondance de Tregs dans les TME prédisait un mauvais pronostic chez les patients (39, 40). Ainsi, cibler les Treg pour inverser le TME suppressif peut constituer une stratégie efficace en immunothérapie anticancéreuse. Des études récentes ont montré que les patients dont le microbiote de base était déterminé par le genre Faecalibacterium et d’autres Firmicutes avaient une proportion plus faible de Tregs périphériques [41], tandis qu’un microbiome fécal riche en Bacteroidales était corrélé à un niveau plus élevé de Tregs [33]. De plus, les souris sans germes recevant du FMT avec une forte abondance de Bacteroidales ont également montré un niveau plus élevé de lymphocytes T CD4+ Foxp3+ dans la rate [33], insinuant la réduction des Tregs via la colonisation avec un microbiome favorable.
Cellule B
Les lymphocytes B participent à la surveillance des tumeurs en sécrétant des immunoglobulines et des cytokines, ainsi qu'en servant d'APC. Mais chaque médaille a deux faces. Parmi divers sous-types, les lymphocytes B régulateurs peuvent supprimer l'immunité antitumorale via la sécrétion de cytokines immunosuppressives, telles que l'IL-10 et le TGF-, et l'induction de Tregs (42, 43). Des découvertes antérieures ont révélé que les commensaux intestinaux peuvent interagir étroitement avec les cellules B. Les antigènes dérivés du microbiote intestinal se lient à divers récepteurs des cellules B pour médier l’activation et la différenciation des cellules B (44). Ils peuvent également exercer un effet indirect sur les cellules B via les cellules épithéliales, les cellules T et les cellules myéloïdes [44]. En outre, le microbiote commensal est nécessaire pour des niveaux normaux d’IgA, qui constituent un élément essentiel de l’immunité muqueuse (45). À son tour, une sécrétion ou une fonction défectueuse des IgA induit une dysbiose microbienne (46, 47). De plus, il a été démontré que le microbiote résident stimulait également la capacité régulatrice des cellules B à réduire l’activation des cellules T du côlon, maintenant ainsi l’homéostasie de la muqueuse (48). Ramakrishna et coll. ont démontré que Bacteroides fragilis ou son polysaccharide capsulaire A pouvait se lier aux cellules B entériques pour induire la production d'IL-10 et restreindre les réponses inflammatoires innées dans le système nerveux central (49). Cependant, les preuves de l’implication des cellules B modulées par le microbiote dans l’immunité tumorale restent rares, ce qui nécessite davantage d’attention dans les études futures.
Hétérogénéité des immunoocytes et double fonction de l'inflammation
Concernant l’impact du microbiote sur les immunocytes, il est important de noter que les immunocytes infiltrant les tumeurs présentent une grande plasticité en termes de sous-ensembles et de fonctions. Par conséquent, il est inapproprié de définir simplement leurs effets immunologiques comme favorisant ou supprimant les tumeurs. Par exemple, Foxp3+ Treg n'est pas lié à l'immunosuppression. Miyara et coll. divisé les cellules Treg CD4+ Foxp3+ en trois sous-populations en combinant les colorations Foxp3 et CD45RA : 1) Cellules FoxP3loCD45RA+ : Tregs au repos qui ont proliféré et se sont convertis en Tregs activés ; 2) Cellules FoxP3hiCD45RA− : Tregs activés, différenciés en phase terminale et hautement suppressifs ; 3) Cellules FoxP3loCD45RA− : Tregs non suppressifs qui produisent de grandes quantités d'IL-2 et d'IFN- [50]. Une étude récente a en outre soutenu l'existence de Treg Foxp3+ hétérogènes dans le CCR, qui étaient en corrélation avec différents pronostics (51). Les Treg avec une faible expression de FOXP3 présentaient une expression nettement plus faible de molécules immunosuppressives, indiquant un meilleur pronostic chez les patients atteints de CCR, par rapport aux Treg avec une expression élevée de FOXP3 (51). Par conséquent, évaluer l’effet immunologique des Treg induits par le microbiote intestinal sans analyse fonctionnelle et phénotypique peut donner lieu à des résultats contradictoires. De même, il est reconnu que les cellules δT présentent un phénotype immunosuppresseur via la production d'IL-17 (52). Les cellules δT produisant de l'IL-17- (δT17) dans le TME étaient associées à des rechutes plus élevées, à des métastases ganglionnaires et à des taux de mortalité accrus (53). Cependant, un rôle bénéfique du δT17 dans la régression tumorale médiée par le microbiote a également été rapporté. Cheng et coll. ont découvert que les souris traitées aux antibiotiques présentaient une induction défectueuse de la réponse cellulaire δT17, conduisant à des foyers tumoraux plus nombreux et plus grands ainsi qu'à une durée de survie plus courte (54). L'ajout de cellules δT ou la supplémentation en IL-17 pourrait restaurer la surveillance immunitaire altérée chez les souris traitées aux antibiotiques (54). De plus, même si les immunocytes et les cytokines sont des éléments clés de la surveillance des tumeurs, ils peuvent également contribuer à la progression tumorale en modulant l’inflammation (55). Par exemple, l'activation des lymphocytes T CD8+ et la signalisation NF-κB pourraient faciliter la transition de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) vers le CHC (56). À l’inverse, l’alimentation probiotique préventive pourrait inhiber de manière significative la croissance du CHC chez la souris en modulant le microbiote intestinal, ce qui favoriserait la différenciation des cellules Treg/Tr1 anti-inflammatoires dans l’intestin et réduirait le recrutement de Th17 proinflammatoire dans le foie (57). Les effets immunologiques peuvent être plus compliqués si l’on considère différents types de tumeurs et leur stade. Par conséquent, davantage de preuves sont attendues avant d’exploiter le microbiome dans le traitement du cancer. Dans l’ensemble, le système immunitaire est une intégration de diverses cellules immunitaires et cytokines. Les fonctions immunologiques du microbiome peuvent être synergiques entre l’immunité innée et adaptative puisque le ciblage d’une seule cellule ou molécule a un effet limité. Ainsi, des recherches plus approfondies sont nécessaires pour identifier les espèces capables d’activer plusieurs immunocytes afin d’amplifier la réponse antitumorale.
Mécanismes potentiels d’immunomodulation médiée par le microbiote dans les tumeurs
Interaction PAMP-TLR/NF-κB
Les découvertes susmentionnées suggèrent que le microbiote pourrait influencer l’immunité tumorale via une interaction avec divers immunocytes, mais les mécanismes sous-jacents restent insaisissables. Il est bien établi que l’immunité innée est déclenchée lors de la reconnaissance du modèle moléculaire associé à un agent pathogène (PAMP) par le récepteur de reconnaissance de formes (PRR). Une étude précédente a montré que les polysaccharides de surface cellulaire de Bifidobacterium bifidum pourraient activer la voie du récepteur Toll-like 2 (TLR2)/MyD88 pour induire des Treg, affichant une forte capacité de suppression de la colite expérimentale (58). Il est donc raisonnable que le PAMP dérivé du microbiote puisse agir sur le PRR, qui régule la réponse immunitaire contre les tumeurs. Parmi les différentes voies, la signalisation TLR/MyD88/facteur nucléaire-κB (NF-κB) est la plus connue. Kostic et coll. trouvé une corrélation entre une forte abondance de F. nucleatum et le NF-κB activé dans le CRC. L'activation de NF-kB a favorisé la transcription de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF- et l'IL-6, ce qui peut expliquer l'accumulation de cellules myéloïdes immunosuppressives dans le TME [59] (Fig. 2). Cette notion a été renforcée par une autre étude montrant que la flagelline bactérienne stimulait l'inflammation protumorale via la signalisation TLR5 (60). L'interaction a entraîné une mobilisation des MDSC dépendante de l'IL-6- et par la suite davantage de cellules δT produisant de la galectine immunosuppressive -1, suivie d'une réponse antitumorale altérée et d'une progression maligne accélérée [60] (Fig. 2).
Fig. 2 Mécanismes potentiels d'immunomodulation médiée par le microbiote dans la tumeur (voir fichier joint). La microflore intestinale peut exercer un impact sur l’immunité tumorale à la fois localement et systémiquement. Localement, Fusobacterium peut agir sur les cellules CRC via la voie de signalisation TLR4/MYD88. L'activation de NF-kB a favorisé la transcription de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF- et l'IL-6, conduisant à l'accumulation de cellules myéloïdes immunosuppressives dans le TME. De manière systémique, la flagelline bactérienne a accéléré la progression maligne distale via la signalisation TLR5, entraînant une augmentation de l'IL systémique -6 et ensuite davantage de cellules δT pour produire de la galectine immunosuppressive -1. De plus, la circulation entérohépatique a permis au PAMP et à ses métabolites dérivés du microbiote de jouer un rôle dans le CHC. D’une part, dans le contexte du CHC, il existe une augmentation significative du LPS portal et systémique, en raison d’une dysbiose et d’une perméabilité intestinale accrue. Des LPS élevés ont activé le NF-κB dans les CSH, induisant la production de chimiokines inflammatoires. Ces cytokines pourraient améliorer la migration des macrophages et des MDSC vers le foie. De même, le LTA dérivé de l’intestin a induit l’expression de COX2 pour favoriser la production locale de PGE2. Ensuite, la PGE2 a supprimé la réponse antitumorale via le récepteur PTGER4 sur les cellules immunitaires, se manifestant par une diminution de la production d'IFN- et de TNF-, une réduction du CD103+ DC et une augmentation du CD4+ FOXP3+ Treg. D’autre part, la diminution des bactéries Gram-positives impliquées dans la conversion des acides biliaires primaires en secondaires a augmenté l’expression de CXCL16. La régulation positive de CXCL16 a induit l'accumulation et l'activation des cellules CXCR 6+ NKT, ce qui a supprimé la croissance des tumeurs hépatiques. De plus, le microbiote intestinal pourrait également contrôler le tonus immunitaire des organes lymphoïdes secondaires via la translocation bactérienne. La translocation d'espèces bactériennes Gram-positives sélectionnées dans la rate est indispensable à l'accumulation de cellules pTh17 induite par le CTX, ce qui augmente les lymphocytes T CD8+ systémiques et le rapport CTL/Treg intratumoral. BA : acide biliaire ; CCR : cancer colorectal ; TLR : Récepteur Toll-like ; TME : microenvironnement tumoral ; PAMP : modèle moléculaire associé à un pathogène ; CHC : carcinome hépatocellulaire ; LPS : lipopolysaccharide ; MDSC : cellules suppressives d'origine myéloïde ; LTA : acide lipotéichoïque ; CSH : cellule étoilée hépatique ; HSEC : cellule endothéliale sinusoïdale hépatique ; SCFA : acides gras à chaîne courte
Avantages de la cistanche tubulosa-Antitumorale
Il convient de noter que l’immunomodulation médiée par le PAMP est également pertinente dans les tumeurs situées en dehors du tube digestif. Parmi les différents types de tumeurs, le CHC est le plus étudié car le foie est intimement lié au tractus intestinal à la fois anatomiquement et fonctionnellement, à savoir l’axe intestin-foie (61). Ainsi, le microbiote intestinal et ses métabolites peuvent exercer un effet sur le cancer du foie via la circulation entérohépatique. Ren et coll. ont découvert que les bactéries productrices de LPS étaient enrichies chez les patients atteints d'un CHC précoce par rapport aux témoins, suggérant un rôle potentiel du LPS dans le développement du CHC (62). Le LPS, un composant spécifique de la paroi cellulaire bactérienne à Gram négatif, déclenche l'immunité innée par interaction avec TLR4. Normalement, le LPS transporté vers le foie via le système porte est rapidement éliminé par les cellules de Kupffer (63). Cependant, dans le contexte des maladies hépatiques chroniques, il existe une augmentation significative des LPS portales et systémiques, en raison de la dysbiose et de l’augmentation de la perméabilité intestinale [61] (Fig. 2). Les données accumulées ont démontré que l'activation des cellules étoilées hépatiques (CSH) induite par le LPS dérivé de l'intestin conduit à la fibrogenèse et à la transformation maligne ultérieure. Un LPS élevé a activé le NF-κB dans les CSH via la signalisation TLR-4, suivi de la production de chimiokines inflammatoires et de l'expression de molécules d'adhésion à la surface cellulaire (63, 64) (Fig. 2). Ces cytokines pourraient améliorer la migration des macrophages et des MDSC vers le foie [64, 65] (Fig. 2). De plus, le LPS a sensibilisé les HSC à l'activation médiatrice du TGF - - de manière dépendante de TLR4/MyD88/NF-κB (64). Il a été rapporté que les CSH activées affectaient préférentiellement les populations de monocytes et modifiaient leur expression génique d'une signature inflammatoire à une signature immunosuppressive, soutenant le développement du CHC (66). Cependant, le LPS peut également jouer un rôle clé dans l’activation de l’immunité tumorale. Les souris porteuses de mélanome B16 ont montré une production diminuée de TNF par les cellules myéloïdes associées à la tumeur après un traitement aux antibiotiques et ont donc mal répondu à l'immunothérapie. Le gavage oral avec du LPS pourrait restaurer en grande partie la quantité de leucocytes intratumoraux producteurs de TNF et la réponse thérapeutique chez les souris de type sauvage, mais pas celles présentant un déficit en TLR4-, ce qui suggère que l'activation de TLR4 médiée par le LPS était nécessaire pour l'effet immunologique du microbiote [26 ]. Cependant, la manière dont les PAMP dérivés de la flore intestinale affectent la production de cytokines dans d’autres organes distants nécessite des recherches plus approfondies.
Outre le LPS, l'acide lipotéichoïque (LTA), le principal composant de la paroi cellulaire des bactéries à Gram positif, a également participé à l'immunosuppression du cancer du foie associé à l'obésité (67). Loo et coll. ont découvert que les souris atteintes d'un cancer du foie associé à l'obésité présentaient une augmentation spectaculaire du microbiote intestinal à Gram positif, accompagnée d'une augmentation de la LTA dans les tissus tumoraux du foie (67, 68). LTA a induit l'expression de cyclooxyganese2 (COX2) pour favoriser la production locale de PGE2 dans les CSH sénescentes via la signalisation TLR2-NF-κB (67) (Fig. 2). Ensuite, la PGE2 a supprimé la réponse antitumorale via le récepteur PTGER4 sur les cellules immunitaires, ce qui s'est manifesté par une diminution de la production d'IFN- et de TNF-, une réduction des CD103+ DC et une augmentation des CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (Fig. 2). Collectivement, ces résultats suggèrent un rôle potentiel pour la combinaison TLR-PAMP dans la réponse antitumorale médiée par le microbiote. En ce sens, les polymorphismes génétiques du PRR peuvent entraver les interactions entre le microbiome et le système immunitaire, ce qui peut expliquer une sensibilité différente aux thérapies ciblées sur le microbiote chez les patients (69). Il convient de noter que, étant donné que les PAMP, tels que le LPS et la flagelline, sont largement exprimés dans un groupe de bactéries, ces résultats impliquent que tous les commensaux intestinaux contenant les mêmes PAMP possèdent des effets immunologiques similaires. Cela est incompatible avec les études précédentes, indiquant davantage de mécanismes pour expliquer l’immunomodulation induite par le microbiote intestinal.
Métabolites dérivés du microbiote
Compte tenu du rôle vital du microbiote dans le métabolisme, il est raisonnable de supposer que ses métabolites sont impliqués dans la régulation de l’immunité tumorale. L'analyse d'échantillons fécaux provenant de patients atteints d'un CHC précoce a montré une diminution des bactéries productrices de butyrate, indiquant que les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont associés au développement du CHC (62). Les SCFA sont des produits de fermentation microbienne produits dans le côlon. Il est de plus en plus apprécié que les SCFA, en particulier le propionate et le butyrate, induisent des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs via une interaction avec le récepteur couplé aux protéines G (GPR) (70-72). Singh et coll. ont démontré que le butyrate était un agoniste du GPR109A [73]. La signalisation Gpr109a a favorisé les propriétés anti-inflammatoires des macrophages du côlon et des cellules dendritiques et leur a permis d'induire la différenciation des cellules T naïves en cellules Treg (73). Les souris déficientes en Gpr109a étaient sensibles à la colite et à la carcinogenèse du côlon induite par l'inflammation (73). De même, les effets anti-inflammatoires induits par le propionate dépendaient du GPR 43 (74). De plus, le propionate et le butyrate pourraient agir comme des inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) [74-76], grâce auxquels les SCFA augmenteraient l'acétylation des histones dans les régions promotrices et conservées de la séquence non codante (SNC) du locus Foxp3, le facteur de transcription principal et spécifique. marqueur des Tregs suppressifs [75]. Ces résultats ont mis en évidence le rôle immunosuppresseur des SCFA. Cependant, Kespohl et al. ont décrit que le butyrate pouvait exercer des effets bidirectionnels, en fonction de sa concentration et de son milieu immunologique (77). Conformément aux études précédentes, une concentration plus faible de butyrate facilitait la différenciation des Treg, alors qu'une concentration élevée sans TGF- pourrait induire l'expression du facteur de transcription T-bet dans tous les sous-ensembles de lymphocytes T étudiés et favoriser la production d'IFN-, contribuant ainsi à la polarisation vers Th1. cellules [77].
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L’acide biliaire est un autre métabolite qui a beaucoup retenu l’attention ces dernières années. Chez l’homme, les acides biliaires primaires dérivés du cholestérol sont ensuite transmis dans le duodénum (78). Ensuite, ils subissent un traitement supplémentaire effectué par les bactéries intestinales, donnant naissance à des acides biliaires secondaires (78). Environ 95 % des acides biliaires sont réabsorbés via la circulation entérohépatique [78]. Des études antérieures ont démontré des effets anti-inflammatoires médiés par les acides biliaires via la stimulation des récepteurs TGR5 et du récepteur farnésoïde X (FXR) (79, 80). McMahan et coll. ont découvert que l'activation simultanée de FXR et de TGR5 entraînait une accumulation intrahépatique de monocytes Ly6Clow, qui se différenciaient ensuite en macrophages anti-inflammatoires (79). De plus, l'agonisme de FXR et TGR5 a inhibé la production de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages hépatiques, induisant un passage phénotypique vers des macrophages de type M 2- (79). Bien que les effets anti-inflammatoires permettent aux acides biliaires d’atténuer les dommages associés à l’inflammation, l’immunosuppression peut également favoriser la carcinogenèse. Une autre étude récente a montré que le blocage de la biotransformation des acides biliaires supprimait le cancer du foie grâce à la chimiothérapie des cellules T tueuses naturelles (NKT), qui sont des lymphocytes T de type inné exprimant à la fois le TCR et les récepteurs de type immunitaire inné. Ils reconnaissent les antigènes lipidiques présentés par la molécule CD1d [81-83]. Ma et coll. ont découvert que les acides biliaires primaires augmentaient l'expression de CXCL16, tandis que les acides biliaires secondaires présentaient l'effet inverse (81). Le traitement antibiotique a provoqué la déplétion des bactéries Gram-positives impliquées dans la conversion des acides biliaires primaires en secondaires, augmentant ainsi l'expression de CXCL16 [81] (Fig. 2). En tant que seul ligand de CXCR6, la régulation positive de CXCL16 a induit l'accumulation et l'activation de cellules CXCR 6+ NKT, qui ont produit plus d'IFN et ont supprimé la croissance des tumeurs hépatiques (81) (Fig. 2). L'alimentation en acides biliaires secondaires ou la colonisation avec des bactéries métabolisant les acides biliaires ont supprimé à la fois l'accumulation de cellules NKT et l'inhibition de la tumeur chez la souris (81). Des résultats similaires ont été confirmés chez des patients atteints d'un cancer primitif du foie (81).
Immunomodulation dans les organes lymphoïdes secondaires
Des études antérieures ont confirmé que le microbiote intestinal influençait également la néoplasie en dehors du tractus gastro-intestinal, ce qui indique que les commensaux intestinaux peuvent exercer un effet systémique. Des études récentes ont montré que l’écosystème du microbiote intestinal pourrait contrôler non seulement l’homéostasie immunitaire intestinale, mais également le tonus immunitaire des organes lymphoïdes secondaires via la translocation bactérienne, façonnant ainsi le TME. Viaud et coll. ont découvert que le CTX compromettait l'intégrité de la barrière intestinale, conduisant à la translocation d'espèces bactériennes Gram-positives sélectionnées (y compris Lactobacillus johnsonii et Enterococcus hirae) dans les organes lymphoïdes secondaires, ce qui est indispensable à l'accumulation de cellules pTh17 (qui partagent les caractéristiques de cellules Th1 et cellules Th17) et effets thérapeutiques [84] (Fig. 2). Une analyse plus approfondie a montré que la translocation d'E. hirae vers des organes lymphoïdes secondaires pourrait exercer un impact adjuvant sur les réponses immunitaires systémiques et locales médiées par le CTX [2]. De manière systémique, E. hirae a facilité l'accumulation de cellules T effectrices CD8+ [27] (Fig. 2). Localement, elle augmente le rapport CTL/Treg intratumoral [27] (Fig. 2). Curieusement, les deux études ont mis en évidence la réponse des cellules Th1 à mémoire contre des bactéries spécifiques après un traitement au CTX. De plus, Daillere et al. ont découvert que les cellules mémoire Th1 reconnaissant E. hirae et B. intestinihominis prédisaient une survie sans progression (SSP) plus longue chez les patientes atteintes d'un cancer du poumon et de l'ovaire avancé traitées par chimiothérapie (27). À l'appui de cette notion, une autre étude a révélé que les lymphocytes T CD8+ circulants provenant de patients atteints d'un CHC lié au VHB présentaient des réponses significativement élevées aux bactéries, notamment Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis et Enterococcus hirae, par rapport à contrôles sains [85]. Ces réponses réactives aux bactéries dépendaient de la présence de monocytes présentateurs d'antigène et étaient restreintes au CMH de classe I (85). En outre, ils ont également observé que les proportions de lymphocytes T CD8+ réactifs à Bifidobacterium longum et Enterococcus hiraereactive étaient positivement corrélées au rapport Treg CD8+ lymphocytes T sur Foxp3+. comme le temps de survie sans maladie (DFS) des patients atteints de CHC après résection tumorale (85). Ces résultats confirment un lien entre la réponse des lymphocytes T spécifiques aux bactéries, une immunité antitumorale améliorée et de meilleurs résultats, suggérant un mimétisme moléculaire potentiel entre des commensaux spécifiques et des antigènes tumoraux [86]. Bien que les mécanismes exacts de l’immunité tumorale médiée par le microbiote restent largement inconnus, les preuves existantes suggèrent une relation potentielle de cause à effet, dans laquelle le microbiome intestinal pourrait avoir une influence distincte sur l’immunité tumorale, à la fois localement et systémiquement. Ces découvertes suggèrent la possibilité d’exploiter le microbiome dans l’immunothérapie du cancer.
Microbiote intestinal et ICI
Rôle du point de contrôle immunitaire dans l’immunité tumorale
Les protéines de point de contrôle immunitaire, y compris l'antigène des lymphocytes T cytotoxiques -4 (CTLA-4), la mort programmée 1 (PD-1) et son ligand, le ligand de mort programmée 1 (PDL1), peuvent délivrer des signaux inhibiteurs. pour réguler négativement le système immunitaire. PD-1 est principalement exprimé sur les cellules T, B et myéloïdes activées, tandis que son ligand PD-L1 est largement exprimé sur diverses cellules immunitaires et non immunitaires (87). Lors de l'activation des lymphocytes T, les cytokines sécrétées par les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) activés, tels que l'IFN-, peuvent induire l'expression de PD-L1 dans le TME. La ligature entre PD-1 et PD-L1 conduit à l'énergie, à l'épuisement et à l'apoptose des cellules T activées via l'inhibition des voies de signalisation PI3K-Akt et Ras-MEK-Erk (88, 89). De plus, de plus en plus d’études ont démontré que l’axe PD-1/PD-L1 exerçait également un effet néfaste sur l’activité antitumorale d’autres immunocytes. Par exemple, Karyampudi et al. ont découvert que la PD -1 était régulée positivement dans les CD infiltrant la tumeur et médiait l'inhibition de la production de cytokines dépendantes de NF-κB, de la présentation de l'antigène et de l'expression de molécules co-stimulatrices (90). Une autre étude récente a également montré que l'expression de PD-1 sur TAM était négativement corrélée à la puissance phagocytaire contre les cellules tumorales, et que le blocage de PD-1/PD-L1 augmentait la phagocytose des macrophages, réduisait la croissance tumorale et prolongeait la survie chez la souris. [91]. CTLA-4 est un autre récepteur inhibiteur exprimé sur les cellules T activées. Comme mentionné précédemment, l'activation des cellules T nécessitait des signaux de costimulation en conjonction avec la signalisation du TCR, parmi lesquels l'interaction entre B7 sur les APC et CD28 sur les cellules T est la plus connue. En tant que membre de la famille CD28, CTLA-4 partage le même ligand avec CD28 mais a une plus grande affinité avec le ligand. Par conséquent, CTLA-4 se lie de manière compétitive à B7 et entraîne un dysfonctionnement des cellules T. De plus, lors de l'endocytose du récepteur, le ligand peut être internalisé avec CTLA-4 et dégradé à l'intérieur des cellules exprimant CTLA-4-, entraînant un manque de ligand co-stimulateur pour CD28 et donc un seuil élevé pour les lymphocytes T. activation [92]. En outre, CTLA -4 est également exprimé de manière constitutive dans les Treg et joue un rôle essentiel dans l'immunosuppression médiée par les Treg (93).
cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire
Cibler le microbiome dans les ICI
les points de contrôle sont essentiels pour prévenir la surstimulation des réponses immunitaires et maintenir la tolérance immunitaire aux auto-antigènes. Cependant, dans le contexte des tumeurs, elles sont associées à une immunité antitumorale compromise et à de mauvais résultats cliniques. Les ICI tels que l'anticorps CTLA-4 et l'anticorps anti-PD-1/PD-L1 peuvent bloquer spécifiquement ces points de contrôle immunitaires et potentialiser l'immunité antitumorale, et sont donc considérés comme une percée dans l'immunothérapie du cancer. Son efficacité a été reconnue dans de nombreuses tumeurs malignes telles que le mélanome, le CPNPC et le carcinome rénal (CCR). Cependant, tous les patients ne répondent pas bien au traitement. Les biomarqueurs potentiels pour la prédiction thérapeutique comprennent l'expression de PD-L1, la charge de mutation tumorale, l'instabilité des microsatellites et les lymphocytes infiltrant la tumeur, mais aucun d'entre eux ne peut expliquer pleinement la différence de réponse thérapeutique. Des données récentes ont indiqué un potentiel pour le microbiote intestinal d'améliorer la réponse clinique aux ICI (31-33, 36, 94). Dès 2015, Vetizou et al. ont découvert que les souris sans germes présentaient des effets antitumoraux altérés du blocage de CTLA -4, tandis que les souris sans germes recolonisées avec des espèces bactériennes telles que Bacteroides fragilis pouvaient récupérer la réponse thérapeutique (31). Sivan et coll. ont également montré que les souris avec différents microbes commensaux présentaient des différences dans le taux de croissance du mélanome et dans la réponse au blocage de PD-L1, qui pourraient être éliminées par la cohabitation et la FMT fécale (32). Une analyse plus approfondie a identifié Bifidobacterium comme un régulateur positif de la réponse thérapeutique (32). Ces modèles précliniques suggèrent que le microbiote intestinal est nécessaire à l’efficacité des ICI. Gopalakrishnan et coll. ont confirmé l’hypothèse chez des patients cancéreux [33]. Dans le cadre d'un traitement anti-PD-1, ils ont découvert des différences significatives dans la diversité et la composition du microbiome intestinal des répondeurs par rapport aux non-répondeurs (33). Un microbiome intestinal favorable, caractérisé par une plus grande diversité et une abondance relative de Ruminococcaceae, est associé à de meilleurs résultats cliniques après un traitement anti-PD-1 [33]. Un résultat similaire a été découvert chez des patients chinois [29]. Par la suite, davantage de commensaux se sont avérés corrélés au bénéfice clinique des ICI (Tableau 1), tels que Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], le genre Faecalibacterium et d'autres Firmicutes [41]. Des souris sans germes recolonisées avec des échantillons fécaux provenant de répondeurs ou un microbiote dominant chez les répondeurs pourraient améliorer les effets antitumoraux des ICI (36, 94). Il convient de noter qu’il existe également des bactéries spécifiques dont l’abondance était corrélée à l’insensibilité à l’immunothérapie (Tableau 1). Zheng et coll. ont rapporté la variation dynamique du microbiome intestinal au cours de l'immunothérapie anti-PD -1 chez les patients atteints de CHC (97). Chez les non-répondeurs, les protéobactéries ont nettement augmenté et sont devenues prédominantes à la semaine 12 [97]. Chaput et coll. ont découvert que des proportions élevées de Bacteroides étaient présentes au départ chez les patients présentant un faible bénéfice clinique de l'ICI (41), ce qui contredisait les données précédentes montrant la synergie des espèces de Bacteroides dans l'ICI (31, 95). La faible concordance entre les études liées au microbiote peut être attribuée aux techniques utilisées pour l'analyse du microbiome, soulignant l'importance de standardiser les techniques d'analyse du microbiome (95). On pense que le séquençage métagénomique par fusil de chasse (MSS) est supérieur au séquençage de l’ARN 16S plus couramment utilisé, car il peut non seulement éviter les biais de PCR dérivés du choix des amorces et de la région variable de l’ARNr 16S, mais également faire la lumière sur les voies fonctionnelles (95, 102). ]. Plus important encore, le MSS est meilleur du point de vue d'une résolution plus élevée puisque les bactéries appartenant au même genre peuvent présenter des effets différents sur l'immunité tumorale et l'immunothérapie (103). De plus, les variables de l’hôte peuvent faire une différence dans le microbiome intestinal, mais la plupart des études ciblées sur le microbiote n’ont pas pris en compte ces facteurs de confusion. Une étude récente a démontré que des variables de l'hôte, telles que la fréquence de consommation d'alcool et la qualité des selles, pourraient exercer une grande influence sur la composition microbienne (104). Par conséquent, lors de l’étude de l’association entre le cancer/réponse thérapeutique et le microbiote intestinal, la sélection de groupes de comparaison sans ajuster ces facteurs de l’hôte peut obtenir une fausse corrélation. L'appariement des cas et des contrôles pour les variables confondantes peut réduire les différences dans le microbiote et augmenter la robustesse et la reproductibilité de l'identification des taxons bactériens véritablement associés aux maladies humaines (104).
Le microbiote intestinal étant associé à des réponses thérapeutiques, tout médicament susceptible de modifier le microbiote intestinal peut affecter l’efficacité des ICI. Routy et coll. ont étudié chez des patients cancéreux l'utilisation d'antibiotiques dans les 2 mois précédant ou 1 mois après le premier traitement par PD-1/inhibiteur de PD-L1 (94). Ils ont découvert que les antibiotiques compromettaient le bénéfice clinique, qui se manifestait par une SSP et une survie globale (SG) plus courtes [94]. Cependant, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) n’ont pas affecté l’efficacité du traitement, ce qui peut être attribué au fait que les IPP n’ont pas modifié la diversité des commensaux intestinaux (35). Il est intéressant de noter que le microbiote intestinal est également corrélé à la survenue d’événements indésirables d’origine immunitaire (irAE) induits par les ICI. Le prétraitement à la vancomycine a induit une colite induite par les anti-CTLA-4- beaucoup plus précoce et plus grave chez la souris, alors que l'administration de Bifidobacterium pourrait améliorer la colite sans affecter la réponse anticancéreuse (105). De même, une autre étude a identifié B. breve et L. rhamnosum comme les deux espèces fonctionnelles responsables du soulagement des irAE intestinaux (106). Un défi de l’immunothérapie ciblée sur le microbiote est de savoir comment équilibrer l’efficacité et les irAE, puisque la réactivation immunitaire médiée par les ICI ne se limite pas au TME. Le séquençage de l’ARNr 16S a montré que Firmicutes était dominant dans le microbiote de base des patients sujets à développer une colite induite par une ICI, tandis que le phylum Bacteroidetes était associé à une résistance à la colite (41). Ces résultats étaient cohérents avec les données précédentes montrant que la présence d'irAE prédit un meilleur résultat clinique dans le contexte des ICI (107-110). Cependant, 11 souches bactériennes isolées à partir de selles de donneurs sains pourraient simultanément améliorer la sensibilité des ICI et atténuer leurs effets secondaires colitogènes chez les souris receveuses atteintes d'adénocarcinome (111). Davantage de preuves sont attendues avant que nous puissions manipuler correctement le microbiote intestinal afin d'améliorer l'efficacité et d'atténuer les irAE.
Tableau 1 Association entre les profils taxonomiques/métabolomiques microbiens et la réponse thérapeutique à l'ICI
Tableau 1 Association entre les profils taxonomiques/métabolomiques microbiens et la réponse thérapeutique à l'ICI (suite)
Bien que de nombreuses données indiquent que l'administration d'antibiotiques affecte négativement les résultats des ICI (Tableau 2), des biais potentiels rendent difficile l'inclusion des antibiotiques dans la pratique de l'immunothérapie anticancéreuse. Premièrement, ces études sont généralement des analyses rétrospectives sans intervention. La classe, la posologie et la durée des antibiotiques qui peuvent faire une grande différence dans la composition du microbiome ne peuvent pas être unifiées. De plus, les patients traités avec des antibiotiques peuvent retrouver leur composition microbiologique d’origine avant le premier traitement des ICI. Il est donc essentiel d’analyser la composition du microbiote après l’utilisation d’antibiotiques et avant les traitements. Deuxièmement, les antibiotiques sont indiqués en cas d’infection, ce qui signifie que l’état inflammatoire de base in vivo du groupe antibiotiques diffère de celui du groupe témoin. Il est possible qu’une infection, en particulier une infection grave, nuise à l’efficacité des ICI et au pronostic. Troisièmement, les fonctions des antibiotiques ne se limitent pas à la perturbation des commensaux. Il est de plus en plus reconnu que les antibiotiques jouent un rôle complexe dans le développement et le traitement du cancer. D’une part, certains antibiotiques sont utilisés comme médicaments anticancéreux via des mécanismes indépendants du microbiome. Ces antibiotiques sont principalement des peptides et des anthraquinones, aux propriétés anti-prolifératives, pro-apoptotiques et anti-EMT [134]. D’un autre côté, une administration excessive d’antibiotiques peut également entraîner un cancer via une inflammation chronique induite par une dysbiose intestinale, des modifications du métabolisme tissulaire normal ou une génotoxicité directe (134, 135). Par conséquent, la réduction du bénéfice clinique des ICI ne peut pas simplement être attribuée à l’épuisement du microbiote intestinal. Enfin, la taille de l’échantillon du groupe antibiotiques est relativement petite, ce qui peut diminuer la crédibilité des conclusions.
Tableau 2 Études récentes examinant l'association entre l'utilisation d'antibiotiques et l'efficacité des ICI chez les patients atteints de cancer
Tableau 2 Études récentes examinant l'association entre l'utilisation d'antibiotiques et l'efficacité des ICI chez les patients atteints de cancer (suite)
Tableau 2 Études récentes examinant l'association entre l'utilisation d'antibiotiques et l'efficacité des ICI chez les patients atteints de cancer (suite)
Outre les antibiotiques, d’autres stratégies visant à moduler le microbiome intestinal sont également prometteuses en immunothérapie anticancéreuse. Une étude récente à un seul bras a évalué l'innocuité et l'efficacité de la FMT dérivée du répondeur associée à l'anti-PD-1 dans le mélanome résistant aux anti-PD-1- (136). Cette association a été bien tolérée et a inversé l'insensibilité au blocage de la PD -1 chez 6 patients sur 15 [136]. De même, un autre essai clinique de phase I a observé des réponses cliniques chez 3 patients sur 10 atteints de mélanome réfractaire aux anti-PD -1 après FMT (137). Les deux études ont démontré que la FMT peut modifier le microbiome intestinal, ce qui a reprogrammé le TME pour vaincre la résistance aux ICI. La valeur thérapeutique de la modulation du microbiote dans l’immunothérapie du cancer reste à prouver dans des essais cliniques mieux conçus portant sur des échantillons de plus grande taille (Tableau 3).
Conclusion et perspectives
De plus en plus de preuves ont montré que le microbiote commensal peut influencer l’immunité antitumorale via divers mécanismes. Cependant, l’immunothérapie ciblée sur le microbiote intestinal a encore un long chemin à parcourir. Premièrement, la relation entre le microbiome intestinal et le cancer est multiforme et très probablement bidirectionnelle. Il est important de clarifier quel genre ou même espèce peut être utilisé pour favoriser la réponse antitumorale chez l'homme. Deuxièmement, étant donné que la plupart des études ont été réalisées chez la souris ou in vitro, des études cliniques supplémentaires sont nécessaires avant d’étendre les conclusions de la souris à l’homme. Dans la pratique clinique, la situation est plus compliquée, car différents types et stades de tumeurs, traitements antérieurs et divers facteurs de l’hôte peuvent perturber la composition du microbiote intestinal. Troisièmement, les phénotypes et les fonctions des immunocytes dans le TME étaient hétérogènes. De plus, le TME a tendance à induire un phénotype anergique ou immunosuppresseur, conduisant à une résistance thérapeutique. Par conséquent, l’augmentation des immunocytes infiltrant la tumeur est nécessaire mais pas suffisante pour déclencher une réponse immunitaire antitumorale efficace. Il est tout aussi important d’induire leur polarisation vers le phénotype souhaité. Les ICI, en combinaison avec d'autres thérapies visant à inverser le TME suppressif, font probablement une différence. Enfin, certaines données ont montré que le microbiote ne pouvait jouer un rôle adjuvant qu’en présence d’autres thérapies anticancéreuses [27, 84], alors que certaines études ont montré que les commensaux intestinaux étaient capables d’avoir un impact indépendant sur la croissance tumorale [33, 138]. Il reste encore à déterminer si certaines espèces jugées « inutiles » dans des études antérieures peuvent jouer un rôle lorsqu’elles sont combinées à d’autres thérapies conventionnelles. Dans l’ensemble, les preuves existantes ne constituent que la « pointe de l’iceberg » d’un réseau insaisissable entre la surveillance du microbiome et des tumeurs. Malgré les données émergentes confirmant le potentiel de la manipulation du microbiote pour améliorer les résultats cliniques, une compréhension plus claire des mécanismes sous-jacents à cette interaction est nécessaire avant que le microbiote intestinal puisse être introduit dans la pratique clinique en tant que régime adjuvant, ce qui constitue également un défi dans les travaux actuels et futurs.
Tableau 3 Essais cliniques en cours étudiant l'association entre les interventions sur le microbiome intestinal et l'immunothérapie
Tableau 3 Essais cliniques en cours étudiant l'association entre les interventions sur le microbiome intestinal et l'immunothérapie (suite)
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