Contact : emily.li@wecisanche.com

La fonction rénale n'est pas liée à la charge amyloïde cérébrale sur l'imagerie TEP dans la cohorte d'étude des plus de 90 ans

Wei Ling Lau, Mark Fisher et autres

Le déclin cognitif est fréquent dans l'insuffisance rénale chronique (IRC). Bien que les signes de déclin cognitif vasculaire soient fréquents chezenfant chroniquemaladie des yeux(CKD). Bien que les preuves de troubles cognitifs vasculaires dans cette population soient solides, le rôle deAlzheimerLa pathologie de est inconnue. Nous avons évalué le débit de filtration glomérulaire (eGFR) estimé pour la cystatine C sérique, l'imagerie par tomographie par émission amyloïde de positrons (TEP) cérébrale et la fonction cognitive chez 166 participants de l'étude The 90 plus. L'âge moyen était de 93 ans (plage 90-107) et 101 (61 %) étaient des femmes ; 107 participants avaient un état cognitif normal tandis que 59 participants avaient une déficience cognitive sans démence (CIND) ou démence. La moyenne ± écart type de la cystatine C était de 1,59 ± 0,54 mg/L avec un DFGe de 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. La charge amyloïde plus élevée était associée à la démence, mais pas à l'âge, au diabète, à l'hypertension ou aux maladies cardiovasculaires. Nous n'avons trouvé aucune association entre la charge amyloïde cérébrale et le DFGe en cystatine C. Nous avons précédemment rapporté que la fonction rénale était associée à la cognition et aux microhémorragies cérébrales dans la même cohorte d'adultes les plus âgés (90 ans et plus). Ensemble, ces résultats suggèrent que la pathologie microvasculaire plutôt que la pathologie d'Alzheimer entraîne des troubles cognitifs associés à la MRC.dysfonctionnementdans cette population.

Mots clés:maladie rénale chronique, cystatine C, TEP amyloïde, vieillissement, déclin cognitif et démence

Cistanche d'amélioration de la fonction rénale

INTRODUCTION

Maladie rénale chronique(CKD) est de plus en plus reconnu comme un facteur de risque indépendant de maladie cérébrovasculaire et de déclin cognitif. Cette association semble être robuste même avec un âge avancé : dans une cohorte d'adultes les plus âgés vivant dans la communauté âgés de 90 ans et plus, notre groupe a récemment signalé une association significative entre l'IRC (Maladie rénale chronique) et la démence incidente ainsi que les microhémorragies cérébrales sous-tentorielles. Maladie microvasculaire dans l'IRC (Maladie rénale chronique)comprend la barrière hémato-encéphaliquedysfonctionnement, microhémorragies cérébrales, atrophie de la substance grise et neuropathologie artériolaire ; elle est entraînée par des facteurs tels que l'inflammation chronique, les toxines urémiques et l'autorégulation du flux sanguin cérébral altérée.

La cystatine C, un inhibiteur de protéase de faible poids moléculaire (13 kDa) produit par toutes les cellules nucléées du corps, est librement filtrée à travers les glomérules et dégradée par les cellules tubulaires proximales. La cystatine C s'accumule dans l'IRC et constitue une estimation plus valable defonction rénale(taux de filtration glomérulaire estimé, eGFR) que la créatinine chez les personnes âgées, car elle n'est pas affectée par l'alimentation ou la masse musculaire. Comparé à l'eGFR basé sur la créatinine, l'eGFR basé sur la cystatine C est un meilleur prédicteur des résultats de mortalité et de fragilité dans les cohortes de personnes âgées.

Bien que la maladie des petits vaisseaux cérébraux soit un phénomène bien établi dans l'IRC, la relation potentielle entre l'IRC et les dépôts amyloïdes cérébraux est moins claire. Il convient de noter qu'il a été rapporté que la cystatine C co-localise avec l'amyloïde, qui s'agrège dans l'hippocampe et le cortex entorhinal chez les personnes souffrant deLa maladie d'Alzheimer. De plus, un polymorphisme courant du gène de la cystatine C a été associé au risque deLa maladie d'Alzheimer. Nous avons donc émis l'hypothèse qu'une cystatine C sanguine plus élevée (IRC plus avancée) serait associée à une charge amyloïde cérébrale accrue.
图

L'imagerie des densités amyloïdes par tomographie par émission de positrons (TEP) est un outil émergent pour la surveillance non invasive des dépôts amyloïdes (17). La TEP-amyloïde est à l'étude pour le diagnostic de la pathologie d'Alzheimer et pourrait être utile pour suivre la réponse au traitement (18, 19). Cet outil d'imagerie a déjà été exploré dans une petite cohorte de 90 ans et plus. Dans la présente étude, nous avons examiné l'association entre l'imagerie amyloïde avec (a) la fonction cognitive et (b) la cystatine C, dans une cohorte très âgée d'adultes vivant dans la communauté.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Nous rapportons les résultats d'un sous-ensemble de participants de The 90 plus Study, une étude longitudinale en cours sur le vieillissement et la démence chez les personnes âgées de 90 ans ou plus. Les participants de The 90 plus Study ont été recrutés dans deux groupes : les survivants de la Leisure World Cohort Study, une étude épidémiologique sur la santé établie dans les années 1980 auprès des résidents de Leisure World, une communauté de retraités du comté d'Orange, en Californie, âgés de 90 ans ou plus. le 1er janvier 2003 ou après, date à laquelle l'inscription à l'étude 90 plus a commencé, et les résidents de 90 ans et plus du comté d'Orange, en Californie, qui vivaient à moins de 2-h de route du lieu de l'étude et ont rejoint l'étude étudier par recrutement ouvert. Les participants ont auto-déclaré leur date de naissance, leur éducation et leurs antécédents médicaux. L'Institutional Review Board (IRB) de l'Université de Californie à Irvine (UC Irvine) a approuvé cette étude.

TEP amyloïde

L'imagerie des densités amyloïdes par TEP est un outil émergent pour la surveillance non invasive des dépôts amyloïdes. Entre 2009 et 2020, 308 participants ont subi une TEP de 10-min à ∼50 min après l'injection de 370 MBq de Florbetapir F18. Après contrôle de la qualité et alignement de toutes les images TEP natives sur l'espace de modèle standard, les rapports de valeur d'absorption standard (SUVR) ont été calculés à l'aide d'une référence de région de matière blanche cérébrale érodée. Pour obtenir des indices cérébraux de dépôt d'amyloïde, nous avons utilisé une région d'intérêt statistiquement définie (statROI) constituée des cortex précunéus et cingulaire postérieur. Cette région a été choisie parce que la distribution des SUVR moyens produisait une séparation maximale entre les individus normaux et les individus souffrant de troubles cognitifs.

Cystatine C et eGFR

Un prélèvement sanguin pour la cystatine C a été ajouté au protocole IRB en juillet 2014, a été effectué au moment de la TEP jusqu'en avril 2017. Depuis mai 2017, la cystatine C a été mesurée lors d'une visite de suivi régulière. La cystatine C prise au moment ou près du moment de la TEP était disponible pour 166 des 308 participants. La cystatine C sérique a été mesurée à l'aide de la méthode immunoturbidimétrique améliorée au latex par les services de pathologie et de laboratoire du centre médical UC Irvine. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé à partir de la cystatine C sur la base duMaladie rénale chronique- Équation de la collaboration épidémiologique (CKD-EPI) qui tient compte de l'âge et du sexe (22). L'échantillon de sang prélevé le plus près du PET scan a été sélectionné pour analyse.

Examen neuropsychologique et évaluation de l'état cognitif

Les participants ont été vus tous les 6 mois et ont reçu une batterie standard de 10 tests neuropsychologiques indexant plusieurs domaines cognitifs et comprenant le mini-examen de l'état mental modifié (3MS), par des psychométriciens formés et certifiés. Les participants ont également subi un examen neurologique par des examinateurs neurologiques (médecins formés ou infirmières praticiennes) pour déterminer l'état cognitif (normal, troubles cognitifs sans démence [CIND] ou démence). Au cours de cette visite, les antécédents médicaux ont également été mis à jour. La visite la plus proche du PET scan a été sélectionnée pour l'analyse.

L'analyse des données

Les moyennes et les écarts-types (ET) du statROI de la TEP ont été calculés pour les catégories démographiques, les antécédents médicaux et l'état cognitif. Les différences de moyennes ont été testées à l'aide de tests t et d'une analyse de la variance (avec analyse post-hoc pour les tests de comparaisons multiples des moyennes). La corrélation des rangs de Spearman et les coefficients de corrélation partielle ont été calculés pour l'âge, l'eGFR et le statROI de la TEP. Coefficient de corrélation de rang de Spearman entre le statROI TEP et l'IRC(Maladie rénale chronique) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel SAS version 9.4 pour Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

RÉSULTATS

Sur les 3{{10}}8 participants ayant subi une TEP amyloïde, la mesure de la cystatine C était disponible chez 166 participants. Sur ces 166, 101 (61 pour cent) étaient des femmes et l'âge moyen était de 93 ans. La majorité des participants (n=94) ont effectué le prélèvement sanguin pour la cystatine C et le PET scan amyloïde le même jour ; tous les participants sauf 10 ont effectué une TEP amyloïde dans les 90 jours suivant la mesure de la cystatine C. La cystatine C variait de 0,72-30,02 mg/L (moyenne 1,59, SD 0,54) et le DFGe variait de 14 à 92 ml/min/1,73 m2 (moyenne 40,7, SD 18,7). Le nombre de participants par CKD(Maladie rénale chronique)stade étaient : CKD stade 2, n=29 (17 % ); Stade CKD 3a, n=27 (16 % ); Stade CKD 3b, n=54 (33 % ); Stade 4 de l'IRC, n {{10}} (32 % ); et stade CKD 5, n=3 (2 %). Le ROI statistique PET variait de 0.59-0.93 (moyenne de 0,76, SD=0.07).

Le tableau 1 donne la moyenne ± ET du statROI TEP selon les caractéristiques des participants chez les 166 participants avec des mesures de cystatine C. Ni le sexe, l'éducation, le tabagisme ni aucune des variables des antécédents médicaux n'étaient liés au statROI de la TEP. En examinant la plus grande cohorte de 3{{10}}8 participants avec imagerie TEP, les participants avec ou sans mesure de la cystatine C (166 contre 142 participants) ne différaient que sur la maladie coronarienne (9 contre 18 %, p=0.02 ; données non présentées). Les deux groupes ne différaient pas sur l'indice de masse corporelle ni sur l'hormone stimulant la thyroïde, facteurs qui peuvent modifier les niveaux de cystatine C. Nous n'avions aucune information sur les marqueurs inflammatoires tels que la protéine C réactive. Le statROI moyen était significativement plus élevé chez les personnes atteintes de démence (0.84) que chez celles ayant une cognition normale (0.75) ou CIND (0.76), p=0.004. Dans une analyse de sous-groupe des 94 participants ayant subi le jour même une prise de sang à la cystatine C et une TEP amyloïde, l'association avec les troubles cognitifs est restée constante et significative (p=0.01). Le statROI TEP n'était pas corrélé à la cystatine C (r=0.09), au DFGe (−0.09) ou à l'âge (r=0.12) (Tableau 2 et Figure 1) ou à l'IRC(Maladie rénale chronique)stade (r=0.05) (tableau 3)

DÉBAT/CONCLUSION

L'étude actuelle démontre une association significative entre la charge amyloïde cérébrale (mesurée par TEP) et les troubles cognitifs dans une cohorte très âgée de l'étude The 90 plus, mais aucune association entre le DFGe en cystatine C ou le stade CKD et la charge amyloïde cérébrale. Nous avons précédemment rapporté une association significative entre CKD(Maladie rénale chronique), indices de maladie microvasculaire cérébrale et déclin cognitif dans la même cohorte. Collectivement, nos travaux suggèrent que la diminutionfonction rénaleet la charge amyloïde cérébrale a un impact sur la cognition via différentes voies physiopathologiques.

Bien que des taux sériques d'amyloïde plus élevés aient été rapportés dans l'IRC(Maladie rénale chronique)patients, cela peut être dû à une diminution de la clairance rénale de l'amyloïde-. Notre étude actuelle dans une cohorte de personnes âgées non dialysées est conforme au rapport de Reusche et al. d'une analyse post-mortem de 50 patients en phase terminaleinsuffisance rénalesous hémodialyse chronique. Pas d'augmentation deLa maladie d'Alzheimerla morphologie, par rapport aux témoins appariés selon l'âge, a été observée. Dans la présente étude, nous n'avons trouvé aucune relation entre l'IRC(Maladie rénale chronique) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 ans où l'eGFR était relativement préservé (eGFR médian 73 avec intervalle interquartile 60-84 ml/min/1,73 m2), l'IRC était associée à un déclin cognitif au fil du temps mais n'était pas associée à des caractéristiques d'imagerie deLa maladie d'Alzheimer(atrophie corticale amyloïde et hippocampique). L'un des points forts de l'étude actuelle est l'utilisation des mesures du DFGe de la cystatine C, qui ne sont pas modifiées par le régime alimentaire ou la masse musculaire et sont donc plus valides que le DFGe basé sur la créatinine chez les personnes âgées.

Contrairement à l'absence d'association avec la pathologie associée à la maladie d'Alzheimer, des travaux antérieurs de notre part et d'autres ont montré une association entre l'IRC(Maladie rénale chronique) et la maladie microvasculaire cérébrale. La maladie des petits vaisseaux cérébraux associée à l'IRC comprend les microhémorragies, les microinfarctus, les lacunes, la substance blanche ou l'atrophie globale et l'artériolosclérose. Dans une analyse antérieure de la cohorte The 90 plus Study, la baissefonction rénalecorrélé à une altération de la cognition globale, de la fonction exécutive et de la capacité visuo-spatiale ; microhémorragies sous-tentorielles ; et un volume de matière grise inférieur (4). Le risque de démence incidente dans le tertile de cystatine C le plus élevé était de 3,81 (ajusté en fonction de l'âge, du sexe, de l'éducation et des conditions comorbides) et était atténué lorsque les microhémorragies étaient incluses dans le modèle de risque, ce qui suggère que l'impact de l'IRC sur les troubles cognitifsdysfonctionnementest en partie médiée par des microhémorragies. Chez 2 526 participants de l'étude de Rotterdam basée sur la population, un DFGe basé sur la cystatine C plus faible était associé à une prévalence plus élevée de lacunes et à un plus grand volume de lésions de la substance blanche. Il est important de noter que certains facteurs de risque deLa maladie d'Alzheimersont prédominants dans la MRC, y compris les maladies vasculairesdysfonctionnementet homocystéine sérique élevée. Compte tenu de ces facteurs de risque partagés, les études établissant une corrélation entre l'IRC et le risque deLa maladie d'Alzheimernécessitent une interprétation prudente. Dans la présente étude, l'évaluation de l'amyloïde, qui est un substrat pathologique de la maladie d'Alzheimer, n'était pas corrélée avecfonction rénale. 

Nous reconnaissons plusieurs limites à l'étude. L'étude 90 plus fournit des données longitudinales solides sur les personnes âgées de 90 ans et plus, mais comme la majorité des participants sont blancs, très instruits et modérément aisés, les résultats peuvent ne pas être généralisables à d'autres groupes de population. Nous ne pouvons pas exclure un biais de survie, car les personnes vivant dans la communauté dans l'étude 90 plus ont une santé cardiovasculaire relativement bonne et n'ont pas d'IRC avancée. Notre étude peut être sous-alimentée pour détecter une association entre l'IRC(Maladie rénale chronique)et la charge amyloïde cérébrale. Enfin, bien que la plupart des participants (n=94) aient eu une mesure de la cystatine C et une imagerie TEP amyloïde le même jour, l'intervalle entre l'imagerie TEP et le prélèvement sanguin pour la cystatine C variait. Cependant, l'analyse de sous-groupes limitée aux participants qui ont eu une mesure le jour même de la cystatine C et de l'imagerie TEP-amyloïde a démontré une association positive cohérente entre un statROI plus élevé et une détérioration cognitive plus grave, ce qui suggère que les analyses de groupe globales restent représentatives.

En résumé, la cystatine C-estiméefonction rénalen'était pas associé à la charge amyloïde cérébrale chez les adultes > 90 ans. Des travaux antérieurs par nous et d'autres ont démontré une association indépendante entre l'IRC avec la cognition et la maladie microvasculaire cérébrale. Ces résultats suggèrent que les troubles cognitifs dans l'IRC(Maladie rénale chronique)la population reflète en grande partie une pathologie vasculaire plutôt qu'amyloïde.

Extrait de : "La fonction rénale n'est pas liée à la charge amyloïde cérébrale sur l'imagerie TEP dans la cohorte d'étude de 90 plus" par Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al

frontières en médecine |www.frontiersin.org. 6 septembre 2021|Tome 8|Article 671945