Hutchinson-Gilford Progeria ouvre la voie à de nouvelles thérapies anti-âge ciblées

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Hutchinson-Gilford Progeria est un syndrome de vieillissement accéléré causé par une lamine A mutante farnésylée en permanence, appelée progérine. Récemment, la FDA a approuvé le Lonafarnib, un inhibiteur de la farnésyltransférase, pour traiter la progeria, tandis que Koblan et ses collègues ont utilisé de nouvelles méthodes d'édition de gènes pour cibler la cause première de cette maladie en corrigeant la mutation LMNA.

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Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est un syndrome de vieillissement accéléré caractérisé par une alopécie,bioflavonoïdesatrophie cutanée, pigmentation aberrante, lipodystrophie et décès à un âge moyen de 14,3 ans résultant d'une insuffisance cardiaque. La progeria est causée par une mutation du gène LMNA. Lamin A subit de multiples modifications post-traductionnelles, y compris l'ajout d'un fragment lipidique farnésyl isoprénoïde à son motif CaaX C-terminal par une farnésyltransférase qui l'attache à la membrane nucléaire. Cette étape est suivie du clivage des 3 acides aminés terminaux par la métalloprotéase ZMPSTE24 et de la carboxyméthylation de l'extrémité C-terminale par l'isoprénylcystéine carboxyméthyltransférase. Enfin, les 15 acides aminés C-terminaux, y compris la queue farnésyle, sont clivés par ZMPSTE24, libérant la lamine A mature dans la lame.

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HGPS is caused by a de novo heterozygous point mutation in LMNA (c.1824 C>T; p.G608G) activant ainsi un site d'épissage cryptique et supprimant 50 acides aminés dont le site de clivage ZMPSTE24.'' Ainsi, les patients accumulent une lamine A mutante tronquée et définitivement farnésylée, appelée progérine.acheter cistancheLa progérine reste ancrée à la membrane nucléaire et perturbe l'échafaudage nucléaire de manière dominante, entraînant des anomalies nucléaires, une perte d'hétérochromatine, des dommages à l'ADN télomérique et la sénescence.3

L'enquête intense a conduit à des stratégies thérapeutiques prometteuses pour traiter la progeria. Celles-ci incluent la réparation de la mutation LMNA par l'édition de gènes basée sur CRISPR, des approches basées sur les oligonucléotides pour prévenir l'épissage aberrant du pré-ARNm, des médicaments qui augmentent la clairance de la progérine et des interventions qui ciblent les conséquences en aval de l'expression de la progérine (par exemple, dommages à l'ADN télomérique et sénescence).

Here, we discuss two recent breakthroughs that offer exciting opportunities for the treatment of progeria. In November 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved Lona-farnib (Zokinvy), a farnesyltransferase inhibitor(FTI), for the treatment of progeria, while David Liu's group used adenine base editors (ABE) to correct the progeric C>Mutation T.5

La farnésylation permanente et l'attachement membranaire de la progérine ont fourni la justification pour tester les FTI en tant qu'interventions potentielles pour la progéria. Un certain nombre de protéines, y compris les petites GTPases et les tyrosine phosphatases, sont farnésylées et la prénylation des protéines est nécessaire à l'activité transformante de Ras. Par conséquent, les FTI ont avancé dans les essais cliniques pour traiter les tumeurs malignes, et il a été jugé raisonnable d'explorer leur potentiel thérapeutique dans la progeria.

Le traitement FTI a amélioré la forme des noyaux HGPS et amélioré les phénotypes chez les souris progéroïdes.6 Ces résultats ont jeté les bases de deux essais cliniques à un seul bras utilisant le lonafarnib, un médicament qui inhibe la farnésyltransférase. En 2007, 62 patients HGPS de 34 pays différents âgés de 2-17 ans ont été recrutés. Le traitement avec FTl a amélioré le gain de poids et la densité minérale osseuse a réduit la rigidité vasculaire et augmenté la survie de 2,5 ans.78 Sur la base de ces résultats, la FDA a accordé à la demande le statut d'examen prioritaire et le Lo-nafarnib a été désigné comme thérapie révolutionnaire et médicament orphelin. Le lonafarnib a reçu l'approbation de la FDA en novembre 2020 et est le premier médicament à traiter la progeria.

Bien que les résultats des essais soient encourageants, le traitement par Lonafarnib n'est pas un remède contre la progeria. Les FTI ciblent un certain nombre d'autres protéines, ce qui peut entraîner des effets indésirables à long terme. De plus, des expériences chez la souris ont suggéré que la progérine, en présence de FTI, peut subir une géranylgéranylation. Ainsi, une combinaison d'inhibiteurs de la géranylgéranyl transférase 1 en conjonction avec des médicaments qui ciblent la voie de biosynthèse des pyrophosphates de farnésyle, tels que l'acide zolédronique (bisphosphonate) et la pravastatine, peut réduire davantage la prénylation des protéines.cistanchNéanmoins, l'amélioration peut être limitée, car l'expression d'une progérine non farnésylatable dans un modèle murin a quand même entraîné un phénotype de maladie, bien que plus bénin." Cela souligne l'importance de comprendre le ou les mécanismes précis par lesquels la progérine altère la physiologie cellulaire et dans quelle mesure le blocage de la prénylation des protéines l'impacte.En outre, il est important de développer des agents thérapeutiques qui ciblent la cause première du problème : la mutation LMNA.

Entrez dans l'édition du génome

CRISPR-Cas9-mediated disruption of mutated LMNA previously resulted in improved phenotypes in HGPS fibroblasts and mouse models.4 However, these approaches have limited translational potential as they generated deletions and insertions. To circumvent this problem, laboratory-evolved ABEs were fused to a catalytically dead CRISPR-Cas nuclease and guided to the LMNA locus by a guide RNA. The ABE converted the mutated adenine (c.1824 C>T) to inosine, which pairs like guanine, restoring the complementary thymine back to cytosine (c.1824 T>C). cistancheDans les fibroblastes HGPS, la correction médiée par l'ABE du LMNA muté s'est produite avec une efficacité élevée (~ 90%) et a entraîné une réduction des niveaux de progérine et une restauration de la morphologie nucléaire.

Pour tester les ABC in vivo, des capsides du virus adéno-associé 9 (AAV9) ont été utilisées pour délivrer les ABC à des souris porteuses de la mutation humaine LMNA G608G. Les injections ont été effectuées au jour 3 postnatal (P3) et P14 et la fréquence de correction a été évaluée 6 semaines et 6 mois après l'injection. Les fréquences de correction variaient de 10 % -30 % dans le cœur, le quadriceps, l'aorte et les os à plus de 60 % dans le foie. L'édition était moins efficace dans les poumons, la peau, la graisse viscérale et le tissu adipeux blanc, les reins et la rate. Fait intéressant, la quantité de LMNA corrigée a augmenté dans une variété de tissus au fil du temps. Cela peut être attribué aux AAV persistant dans certains tissus et poursuivant le processus d'édition ou aux cellules éditées présentant un avantage de croissance par rapport aux cellules non corrigées. En accord avec cette notion, les niveaux de progérine ont diminué de manière significative dans le foie (-87 % ), le cœur (-86 % ) et l'aorte (-49 % ). Les complications cardiovasculaires chez les patients atteints de HGPS sont caractérisées par une perte de cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), un épaississement périadventitiel et un raidissement aortique.avantages de la cistancheIl est important de noter que les aortes des souris traitées ont montré une augmentation 11- des CMLV, restauré l'épaississement adventice et les souris traitées ont montré une durée de vie augmentée de 2,4- fois.

Cependant, certaines souris âgées traitées ont développé des tumeurs du foie qui peuvent provenir d'une insertion d'AAV, associées à une tumorigenèse hépatique. Des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer les conséquences à long terme de la transduction AAV et du traitement ABE. Enfin, l'introduction d'ABC chez l'homme peut déclencher une réponse immunitaire qui doit être surveillée et éventuellement atténuée par une immunosuppression.

Quoi qu'il en soit, ces résultats spectaculaires démontrent qu'une seule injection d'ABE améliore la santé cardiaque, le principal déterminant de la morbidité précoce chez les patients progeria, et prolonge la durée de vie des souris progéroïdes. Les ABE en conjonction avec les oligonucléotides antisens et le traitement FTI créent de nouvelles avenues passionnantes pour le traitement du HGPS et fournissent une preuve de concept pour d'autres conditions génétiques.

REMERCIEMENTS

Ce travail a été soutenu par le Singapore Biomedical Research Council et l'Agence de Singapour pour la science, la technologie et la recherche (A * STAR).

Cet article est extrait de Med 2, 353–354, 9 avril 2021 ª 2021 Elsevier Inc.