Impact de l'acidose métabolique et de la thérapie alcaline sur la croissance linéaire chez les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique : quelles sont les données probantes actuelles ?

MRCdans l'enfance est associé àplusieurs comorbidités, y compriséchec de croissance(1-4). La détection et la gestion précoces d’une vitesse de croissance réduite ont amélioréPotentiel de croissance des enfants atteints d'IRC(5). Malgré ces progrès, près de la moitié des enfants prépubères atteintsESKDaura une petite taille à l’âge adulte (taille, 3e percentile) (1,6,7). Une petite taille au début de la dialyse est associée à un risque accru de décès etcomplications liées à la dialyse(8), et la prétransplantation de petite taille est associée à une survie réduite du greffon (9). Un retard de croissance impose également un fardeau psychosocial important à l’enfant et à la famille, notamment une qualité de vie réduite et une capacité de promotion sociale (10-12). L'étiologie du retard de croissance chezMRCest multifactorielle, incluant la résistance à l’hormone de croissance (GH), le gaspillage de sel, l’acidose métabolique, la protéinurie, la malnutrition et l’anémie (3,13).

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L'acidose métabolique est largement reconnue comme une cause de faible croissance, et les lignes directrices consensuelles recommandent de maintenir le bicarbonate sérique à 22 $ mEq/L chez les enfants atteints deMRC(2,14). Il existe plusieurs mécanismes hypothétiques. Les modèles animaux suggèrent que l'acidose active les voies cataboliques, conduisant à un développement musculaire altéré (15), à une perte de protéines (16) et à une augmentation de l'inflammation et de la libération de cytokines (17,18). L'acidose perturbe l'axe des hormones somatotropes, notamment une expression réduite des récepteurs IGF-1 et GH, une réduction des niveaux d'IGF-1 et de la résistance à la sécrétion de GH, ainsi qu'une réduction de la prolifération cellulaire au niveau des plaques de croissance squelettiques (19-22). Cependant, peu d’études pédiatriques ont examiné si l’acidose métabolique était associée de manière indépendante à un retard de croissance chez les enfants atteints d’IRC (23-25).

Dans ce numéro de Kidney360, Brown et al. (26) cherchent à mieux caractériser l'effet de l'acidose métabolique et du traitement par thérapie alcaline sur la croissance linéaire dans une large cohorte deenfants atteints d'IRCdans une étude de cohorte observationnelle longitudinale. Les auteurs ont analysé les données de l’étude Chronic Kidney Disease in Children (CKiD), une cohorte prospective et multicentrique d’enfants atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (DFGe de 30 à 90 ml/min pour 1,73 m2) (27). Les auteurs ont inclus 1 082 enfants âgés de 2 à 20 ans, stratifiés selon le diagnostic d'IRC : maladie non glomérulaire (n5808) et maladie glomérulaire (n5274). Le bicarbonate sérique a été utilisé comme marqueur de substitution de l'acidose métabolique, définie comme normale (22 mEq/L), faible (19 à 22 mEq/L) et très faible (#18 mEq/L) ; le score z de taille était le critère de jugement principal. Des analyses ajustées ont été rapportées à l'aide de modèles de régression linéaire à mesures répétées, contrôlant les variables démographiques pertinentes (âge, sexe, antécédents de naissance anormaux, taille mi-parentale), DFGe (mesuré, si disponible), protéinurie, calcium ou phosphate anormal, hormone parathyroïdienne intacte, et durée de l'IRC (années).

Les auteurs ont rapporté quatre résultats principaux : (1) des taux sériques de bicarbonate faibles et très faibles sont associés à une taille réduite au départ ; (2) des taux sériques de bicarbonate faibles et très faibles sont associés à des scores z de taille plus faibles chez les enfants atteints deMRCdû à une maladie non glomérulaire mais pas à une maladie glomérulaire ; (3) l'acidose métabolique a un effet néfaste plus important sur la taille chez les enfants atteints d'une maladie non glomérulaire et d'un DFGe de 45 ml/min pour 1,73 m2 ; et (4) chez les enfants de 13 ans (c'est-à-dire prépubères), le traitement par thérapie alcaline est positivement associé à une meilleure croissance.

Forces

Nous avons résumé les résultats d'études antérieures examinant l'effet de l'acidose métabolique et/ou de son traitement sur la croissance des enfants depuis 1975 (23-25,28-37) (Tableau 1). Les preuves actuelles concernant l’acidose métabolique et son association avec un retard de croissance se limitent principalement aux populations atteintes d’acidose tubulaire rénale (23,28–34,37) et n’ont pas été étudiées longitudinalement chez les enfants atteints d’IRC. L'étude de Brown et al. (26) vise à combler ce manque de connaissances et rapporte de nouvelles découvertes selon lesquelles le traitement de l'acidose métabolique avec une thérapie alcaline améliore la croissance chez les enfants atteints d'IRC.

L’autre force réside dans le caractère unique de l’étude CKiD, dans laquelle les données sont collectées dans 50 centres en Amérique du Nord, représentant une population d’enfants hétérogène et ethniquement diversifiée (27). Ces données augmentent la généralisabilité des résultats obtenus, ce qui constituait une limitation importante des études monocentriques précédentes (28–35,37).

Enfin, les résultats de l’étude attirent particulièrement l’attention sur le sous-traitement de l’acidose métabolique chez les enfants atteints d’IRC dans cette cohorte. Malgré les recommandations consensuelles visant à maintenir des taux sériques normaux de bicarbonate, un traitement alcalin a été rapporté chez seulement 34 % (122/360) des enfants atteints d'une maladie non glomérulaire et chez 16 % (16/97) des enfants atteints d'une maladie glomérulaire avec des taux sériques de bicarbonate faibles ou très faibles ( ,22 mEq/L). Une mauvaise observance médicamenteuse a déjà été rapportée chez des enfants atteints d'IRC et est reconnue comme un facteur modifiable important dans l'amélioration de la croissance (38). Cette découverte suggère que la sous-reconnaissance et/ou le sous-traitement de l’acidose métabolique contribuent à la petite taille chez les adultes ayant des antécédents d’IRC dans l’enfance.

Limites

Les principales limites reflètent le défi que représente l’étude de la croissance chez les enfants atteints d’IRC à l’aide d’un plan d’étude observationnel. Le retard de croissance chez les enfants atteints d’IRC est multifactoriel et très complexe. Les auteurs ont effectué des analyses ajustées pour tenir compte des comorbidités pertinentes, mais ont été limités par la disponibilité de données pour certaines variables, notamment le DFG mesuré et l'état nutritionnel.

Une autre limite importante de l'étude est que les effets variables dans le temps des facteurs de confusion, en particulier le DFG, n'ont pas pu être pris en compte dans l'analyse. Des études antérieures chez des enfants atteints d'IRC ont montré qu'une aggravation du DFG est associée à une aggravation de l'acidose (36,39) ; en outre, l'acidose a également été associée à la progression de l'IRC (36,40–42). De plus, le DFG mesuré manquait dans environ la moitié de la cohorte. Bien que la mesure du DFG soit souvent peu pratique et nécessite beaucoup de ressources (3,43-45) chez les enfants, le DFGe est moins précis en cas d'IRC plus grave en raison de la sécrétion tubulaire accrue de créatinine, et le DFG mesuré reste la référence (46). Pour remédier à certaines de ces limitations, les auteurs ont effectué des analyses supplémentaires dans lesquelles le DFG a été analysé comme modificateur d'effet. Dans cette analyse, le DFGe et le DFG mesuré ont été stratifiés en deux catégories : 45 $ et 45 ml/min par 1,73 m2 - afin d'examiner plus en détail l'association entre l'acidose métabolique et la taille au sein des groupes de DFG. Les résultats ont montré que chez les enfants atteints d'une maladie non glomérulaire, des taux sériques de bicarbonate faibles et très faibles étaient associés à un retard de croissance à un DFG de 45 ml/min pour 1,73 m2 seulement. Cependant, en utilisant le DFG mesuré, des taux sériques très faibles de bicarbonate ont été associés à une croissance altérée dans les deux catégories de DFG. Les résultats de l’étude sont restés inchangés et non significatifs chez les enfants atteints d’IRC glomérulaire. Bien que la durée de l'IRC ait été incluse comme covariable, les enfants atteints de maladies glomérulaires étaient plus âgés, présentaient une durée d'IRC plus courte et étaient généralement plus grands, ce qui pourrait expliquer les résultats divergents. Ces analyses supplémentaires suggèrent que le véritable effet de l'IRC dans les analyses nécessite une étude plus approfondie.

Les auteurs ont également noté que seulement 10 % des enfants de la cohorte globale utilisaient de la GH pendant la période d’étude. Cependant, une analyse de sensibilité excluant les enfants traités par GH n’a pas donné de résultats différents chez les enfants atteints d’une maladie non glomérulaire. D'autres covariables importantes n'ont pas été reflétées dans l'étude. Bien que la taille mi-parentale ait été incluse dans les analyses ajustées, les auteurs ne tiennent pas compte des facteurs prénatals et de la petite taille syndromique (1,35). Les données nutritionnelles de l’étude étaient également limitées. Bien que seulement 4 % de la cohorte présentait une insuffisance pondérale en termes d’indice de masse corporelle, la gestion nutritionnelle joue sans aucun doute un rôle important dans la prise en charge des enfants atteints d’IRC et de troubles de la croissance (47-50). L'anémie contribue également de manière importante aux troubles de la croissance (51,52), et la gravité de l'anémie peut être affectée par l'acidose métabolique (53). Bien que les auteurs notent qu’il y avait des taux d’anémie significativement plus élevés dans le groupe à très faible teneur en bicarbonate, cela n’a pas été pris en compte dans les modèles ajustés. Enfin, bien que le calcium, le phosphate et l'hormone parathyroïdienne intacte aient été inclus dans les modèles ajustés, les auteurs n'ont pas été en mesure de rendre compte des données sur la vitamine D et d'autres perturbations hormonales (c'est-à-dire l'hypothyroïdie), qui jouent toutes un rôle dans une croissance adéquate chez les enfants atteints de IRC (54).

Conclusions

Malgré ces limites, cette étude de Brown et al. (26) présente des preuves cliniquement pertinentes de l'effet délétère de l'acidose métabolique sur la croissance chez les enfants atteints d'IRC. L'étude souligne également l'importance de la thérapie alcaline pour améliorer la croissance de cette cohorte. Cette approche relativement peu coûteuse, bien tolérée et conservatrice visant à optimiser la croissance linéaire peut avoir un effet profond sur la morbidité à long terme et l'intégration sociale de cette population (14,55,56).

Des études observationnelles plus vastes, tenant compte de variations dans le tempscomorbidités, renforcera encore notre compréhension desl'effet de l'acidose métabolique dans l'IRC. Futur randomiséessais contrôlés étudiant le potentiel dose-dépendantles effets de la thérapie alcaline sur la croissance linéaire sont également nécessaires.

Les études futures devraient également évaluer l'effet et le traitement de l'acidose métabolique sur d'autres comorbidités de la maladie rénale chronique. Des preuves antérieures suggèrent que l'acidose peut contribuer à la progression de l'IRC et à d'autres paramètres nutritionnels (23,36,40,55,57) ; de petites études ont également montré que la thérapie alcaline peut améliorer l'état nutritionnel et la qualité de vie (41). En outre, des études sont nécessaires pour examiner l’effet de l’acidose sur les résultats neurodéveloppementaux et rapportés par les patients, notamment la qualité de vie et la santé mentale.

Les enfants atteints d’IRC et leurs familles sont confrontés à d’énormes fardeaux physiques et psychosociaux. Le retard de croissance est bien établi chez les enfants atteints d’IRC et entraîne une morbidité importante. Le traitement de l'acidose métabolique peut être une option particulièrement efficace pour améliorer les résultats dans cette population.

Les références

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