Inflammation, maladies lymphatiques et maladies cardiovasculaires : amplification par la maladie rénale chronique

Abstrait

Objectif de l'examen :Maladie du reinest un puissant modulateur de la composition et du métabolisme du microbiome intestinal qui produit des toxines et des facteurs inflammatoires. Les principales voies d’accès à ces facteurs nocifs sont les vaisseaux sanguins et les nerfs. Bien que les vaisseaux lymphatiques soient responsables de l'élimination des liquides interstitiels, des macromolécules et des cellules, on sait peu de choses sur si et commentlésion rénaleimpacte le réseau lymphatique intestinal.

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Résultats récents—Blessure rénalestimule la lymphangiogenèse intestinale, active les cellules endothéliales lymphatiques et augmente le flux lymphatique mésentérique. La lymphe mésentérique des animaux atteints de lésions rénales contient des taux accrus de cytokines, de cellules immunitaires, d'isolévuglandine (IsoLG), un dicarbonyle hautement réactif, et d'apolipoprotéine AI (apoAI). L'IsoLG est augmentée dans l'iléon deanimaux atteints de reins, et les cellules épithéliales intestinales exposées à la myéloperoxydase produisent plus d'IsoLG. L'apoAI modifiée par IsoLG augmente directement les contractions des vaisseaux lymphatiques et active les cellules endothéliales lymphatiques. L'inhibition de l'IsoLG par un traitement anti-carbonyle réduit la lymphangiogenèse intestinale chez les animaux atteints de lésions rénales. Les recherches de notre groupe et d'autres suggèrent un nouveau médiateur (apoAI modifié par IsoLG) et une nouvelle voie (réseau lymphatique intestinal) dans les échanges croisés entre les reins, les intestins et le cœur.

Résumé : Les lésions rénales activent la lymphangiogenèse intestinale et augmentent le flux lymphatique via des mécanismes impliquant l'IsoLG généré par l'intestin. Les données identifient une nouvelle voie dans l’axe rein-intestin-cœur et présentent une nouvelle cible pourmaladie du rein-des perturbations intestinales induites qui peuvent atténuer les conséquences néfastes majeures deinsuffisance rénale, à savoir les maladies cardiovasculaires.

Mots clésMaladie rénale chronique; Intestins; Lymphatique ;Activation immunitaire; Isolevuglandines

Introduction L'inflammation est un médiateur clé des maladies cardiovasculaires

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de mortalité dans le monde, et les maladies athéroscléreuses entraînant des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux en constituent la forme la plus courante. Le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) joue un rôle central dans la pathogenèse de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires. Cependant, même si les traitements hypolipidémiants apportent un bénéfice important dans le traitement de l’athérosclérose et réduisent efficacement les événements cardiovasculaires, un risque résiduel important persiste [1]. Au cours des deux dernières décennies, le classique « risque de cholestérol résiduel » a été supplanté par le « risque inflammatoire résiduel ». Ce concept changeant reflète de nombreuses données expérimentales, épidémiologiques et cliniques, démontrant que l’inflammation est un facteur essentiel des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses. Les études animales et les résultats cliniques montrent que les cellules inflammatoires jouent un rôle clé dans l’initiation et la progression des maladies cardiovasculaires [2]. L’accumulation de macrophages chargés de cholestérol dans l’intima artérielle est la marque de la formation de stries graisseuses athéroscléreuses [3]. L'infiltration ultérieure de neutrophiles et de lymphocytes T et B détermine la vulnérabilité à la rupture de la plaque et donc aux événements cardiovasculaires aigus. Les cellules inflammatoires libèrent divers facteurs qui déterminent la croissance et la stabilité de la plaque, ainsi que des cytokines pro-inflammatoires qui activent les cellules endothéliales et recrutent des leucocytes supplémentaires qui perpétuent la réponse inflammatoire locale. Les cytokines stimulent également la prolifération des cellules musculaires lisses et le dépôt de matrice extracellulaire, ainsi que les collagénases, qui aident à dégrader les coiffes fibreuses et à réduire la synthèse de collagène, augmentant ainsi la susceptibilité de la plaque à se rompre, se présentant comme un événement clinique aigu de MCV.

Des études sur un traitement intensif avec des statines hypolipémiantes ont démontré de meilleurs résultats cardiovasculaires et ont également découvert leur capacité à réduire les marqueurs inflammatoires, en particulier la protéine C-réactive (CRP) et les interleukines (IL), y compris l'IL-1 [2]. La CRP est un indicateur sensible de l’inflammation systémique qui agit à la fois comme facteur et comme marqueur d’une inflammation accrue. Les niveaux sériques de CRP sont fortement corrélés au risque de futurs événements cardiovasculaires athéroscléreux. L'interleukine-1 stimule la production d'IL-6, qui à son tour stimule la production de CRP. L'essai clinique historique Canakinumab Anti-inflammatoire Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) chez des patients présentant un infarctus du myocarde et un taux de CRP > 2 mg/L a démontré que l'administration de l'anticorps monoclonal Canakinumab qui cible la voie de l'immunité innée de l'IL-1 pendant 4 années ont conduit à un taux significativement plus faible d’événements cardiovasculaires récurrents par rapport au placebo [4]. Les patients atteignant des niveaux de sensibilité élevée (hs)-CRP < 2 mg/L pendant le traitement en ont le plus bénéficié. L'effet bénéfique a été observé sans réduction des taux de lipides par rapport à la valeur initiale, faisant ainsi progresser « l'hypothèse inflammatoire des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses ». Des études utilisant d’autres agents anti-inflammatoires ont encore renforcé l’hypothèse inflammatoire.

La ColchicineCardiovasculaireL'essai Outcomes (COLCOT) a testé l'anti-inflammatoire colchicine et a montré une réduction significative des événements cardiovasculaires, en particulier une diminution du risque d'accident vasculaire cérébral et d'angine nécessitant une revascularisation coronarienne [5]. L’essai Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) a montré qu’une faible dose de colchicine réduisait de manière significative le principal critère composite de décès CV, d’infarctus du myocarde (IM) sans procédure, d’accident vasculaire cérébral ischémique ou de revascularisation coronarienne provoquée par une ischémie [6]. Bien que le canakinumab et la colchicine soient des médicaments très différents, tous deux ciblent l’inflammasome NLRP3, un complexe multiprotéique médiateur de l’inflammation, y compris dans les plaques d’athérosclérose [7]. L'assemblage et l'activation de NLRP3 sont déclenchés par plusieurs stimuli proathérogènes, notamment des lipoprotéines modifiées, des cristaux de cholestérol, des lipopolysaccharides et des espèces réactives de l'oxygène. Bien que le canakinumab et la colchicine agissent à différents niveaux des voies NLRP3, la pertinence centrale de NLRP3 est soulignée par l'échec des essais cliniques utilisant des agents anti-inflammatoires ciblant d'autres voies inflammatoires, tels que les inhibiteurs de la protéine associée au mitogène (MAP) kinase p38, la formes sécrétoires ou associées aux lipoprotéines de la phospholipase A2 (sPLA2 et Lp-LPA2) et inhibition de la signalisation purinergique avec le méthotrexate [8]. Cumulativement, ces résultats soutiennent l'idée selon laquelle les médiateurs de la voie de l'inflammasome NLRP3, notamment IL-1 , IL-18 et l'effecteur en aval IL-6, sont des cibles attrayantes pour réduire les maladies cardiovasculaires.

En plus de l'athérosclérosemaladie de l'artère coronaire, les maladies cardiovasculaires dues à une insuffisance cardiaque résultant d'une ischémie ou d'une surcharge hémodynamique ont également une contribution importante du système inflammatoire/immunitaire [9]. Les biomarqueurs de l'inflammation subclinique, notamment l'IL-6, le TNF- et la CRP, prédisent l'insuffisance cardiaque incidente dans la communauté et prédisent également les résultats chez les patients présentant une insuffisance cardiaque établie mais stable ainsi que chez les patients présentant une décompensation aiguë. insuffisance cardiaque [10, 11]. Les modèles animaux et les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë et chronique présentent une infiltration myocardique accrue avec des composants cellulaires, notamment des macrophages, des mastocytes, des cellules B, ainsi que des composants non cellulaires de la réponse immunitaire, notamment des cytokines proinflammatoires (TNF, IL{{7} }ß et IL-6) ​​[12]. L'insuffisance cardiaque augmente également les récepteurs de reconnaissance de formes, notamment les récepteurs de type Toll (TLR), les récepteurs de type RIG-I (inductibles par l'acide rétinoïque), les récepteurs de type NOD (NLR) et l'inflammasome NLRP3 sur les cardiomyocytes, les cellules endothéliales et les tissus. cellules immunitaires résidentes. Les essais précliniques en cours ciblant l'inflammation utilisent des thérapies anti-cytokines, des thérapies anti-inflammatoires, des thérapies immunomodulatrices et des stratégies dirigées contre les réponses auto-immunes, notamment des antagonistes du CCR2 à petites molécules, un anticorps anti-CCR2 128,129, des antagonistes des voies CXCR3-CXCL9/CXCL10, ainsi que comme thérapies à base d’anticorps pour cibler les cellules T [9]. Il est intéressant de noter qu’une sous-analyse de l’étude CANTOS a révélé que le canakinumab entraînait une réduction dose-dépendante des résultats cliniques de l’insuffisance cardiaque, confortant l’idée selon laquelle l’inhibition de l’IL-1ß pourrait bénéficier aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque [13]. Comme chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, la plus grande réduction du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou de mortalité liée à l'insuffisance cardiaque a été observée chez ceux présentant la plus grande réduction de hsCRP.

Les cardiopathies congénitales peuvent entraîner des anomalies lymphatiques : les gradients de pression dictent la formation de liquide interstitiel ainsi que le retour du liquide à médiation lymphatique vers le système cardiovasculaire. Les cardiopathies congénitales augmentent souvent la pression veineuse centrale, ce qui peut inhiber le drainage lymphatique du canal thoracique. Ces anomalies structurelles peuvent également donner lieu à une hémodynamique anormale entraînant une augmentation de la pression hydrostatique dans le réseau vasculaire, ce qui peut à son tour augmenter l'accumulation de liquide interstitiel dans un système de drainage déjà altéré. Par conséquent, les patients atteints de malformations cardiaques congénitales, en particulier ceux présentant des anomalies ventriculaires uniques, peuvent développer des complications lymphatiques qui affectent profondément leurs résultats à court et à long terme (31). Notamment, environ 13 % des patients atteints de cardiopathies congénitales subissant des procédures palliatives, par exemple Fontan, développent une entéropathie avec perte de protéines (PLE), une maladie potentiellement mortelle caractérisée par une fuite de liquide lymphatique et de protéines dans l'intestin (32). On émet l’hypothèse qu’une pression veineuse centrale élevée augmente la production de lymphe et altère le drainage lymphatique intrathoracique, entraînant une dilatation des lymphatiques intestinaux et une fuite de liquide lymphatique et de protéines dans la lumière intestinale [33]. Il est intéressant de noter que la majorité des patients Fontan qui développent une PLE présentent des taux élevés d’IFN- et de TNF-, des cytokines connues pour perturber les jonctions serrées de l’épithélium intestinal et contribuer aux fuites de protéines (34). De même, la bronchite plastique, une complication rare mais importante chez les patients Fontan, se caractérise par une dilatation des vaisseaux lymphatiques pulmonaires et une accumulation inappropriée de lymphe riche en protéines dans les poumons, qui se solidifie, formant des moulages ressemblant à du plastique qui bouchent les lumières des voies respiratoires. L’inflammation peut également contribuer à la progression de cette maladie, car on suppose que des médiateurs inflammatoires pourraient perturber l’épithélium pulmonaire, facilitant ainsi la fuite du liquide lymphatique dans l’arbre bronchique [32].

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