Inflammation, effet négatif et charge amyloïde dans la maladie d'Alzheimer

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Auriel A. Willette, et al

Résumé

Arrière plan:Symptômes dépressifs chezAlzheimermaladie(AD) prédisent de moins bons résultats cognitifs et fonctionnels. Tous les deuxAlzheimerMaladieet les processus inflammatoires de la dépression majeure sont caractérisés par un métabolisme du tryptophane détourné de la sérotonine (5-HT) et vers la voie neuroinflammatoire de la kynurénine (Kyn). La présente étude a évalué les associations entre Kyn et les résultats comportementaux, neuroanatomiques, neuropathologiques et physiologiques communs à la MA et à l'affect négatif dans le continuum de la MA.

Méthodes :Chez 58 participants cognitivement normaux, 396 atteints de troubles cognitifs légers et 112 participants AD duAlzheimerMaladieCohorte Neuroimaging Initiative-1 (ADNI1), les marqueurs sériques de 5-HT, tryptophane et Kyn ont été mesurés et leurs relations ont été étudiées avec les marqueurs immunologiques, l'affect et les résultats fonctionnels, les marqueurs CSF de la bêta-amyloïde (A ) et tau, et matière grise régionale.

Résultats:Un rapport Kyn/Tryptophane plus élevé était lié à de nombreux marqueurs inflammatoires, ainsi qu'à des scores d'indépendance fonctionnelle et de mémoire inférieurs. Un rapport Kyn/5-HT plus élevé a montré des associations similaires, mais également de fortes relations avec l'affect négatif et les troubles neuropsychiatriques, les dysfonctionnements exécutifs et le déclin cognitif global. En outre, une atrophie de la matière grise a été observée dans l'hippocampe, le cortex cingulaire antérieur et le cortex préfrontal, ainsi qu'un dépôt amyloïde et tau total plus important. Enfin, en utilisant une médiation modérée, plusieurs facteurs pro-inflammatoires ont partiellement médié Kyn/5-HT et les scores d'affect négatifs chez les participants avec A subclinique (c'est-à-dire A - ), alors que ces associations ont été entièrement médiées par le complément 3 chez les participants A plus .

Conclusion:Ces résultats suggèrent que des cascades de signalisation inflammatoire peuvent se produire pendantAlzheimerMaladie, qui est associée à une augmentation du métabolisme de Kyn qui influence la pathogenèse de l'affect négatif. A et le système du complément peuvent être des facteurs contributifs critiques dans ce processus.

Mots-clés : Kynurénine Sérotonine Tryptophane Inflammation DépressionAlzheimermaladie

Cistanche a un Anti-Alzheimer

1. Introduction

L'effet dépressif, caractérisé par l'anhédonie, la négativité et le déclin cognitif, altère la santé globale et est comorbide avec plusieurs maladies inflammatoires et métaboliques. En particulier, l'augmentation de la neuroinflammation exacerbe l'humeur et les déficits cognitifs chez les personnes âgées (Alexopoulos et Morimoto, 2011 ; Loftis et al., 2010 ; Moussavi et al., 2007). Des preuves récentes soutiennent que l'inflammation est un contributeur potentiel à la physiopathologie des troubles psychiatriques comme la dépression majeure. La dépression clinique est caractérisée par des niveaux périphériques plus élevés de cytokines cardinales pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF-) et l'interleukine -6 (IL-6) (Dowlati et al., 2010). L'administration d'inducteurs de cytokines, tels que le lipopolysaccharide (LPS), provoque des symptômes physiques de maladie, de dépression et de fatigue chez les modèles animaux et les participants humains (Dantzer et al., 2008b; Reichenberg et al., 2001). A l'inverse, l'administration d'antagonistes des cytokines à des patients atteints d'affections inflammatoires chroniques, ou à des patients trop déprimés avec des biomarqueurs élevés deinflammation, atténue les symptômes de la dépression.

Le lien entre l'inflammation et les symptômes dépressifs est particulièrement important dans le contexte des troubles neurologiques liés à l'âge tels queAlzheimermaladie(UN D). Environ 30 à 40 % des patients atteints de MA manifestent des symptômes dépressifs légers à majeurs (Wragg et Jeste, 1989), et la dépression peut accélérer les performances cognitives globales (Spalletta et al., 2012). Les symptômes dépressifs ont été associés à un diagnostic ultérieur de déficience cognitive (Barnes et al., 2012 ; Robinson et al., 2020). Ces symptômes comportementaux et déficits cognitifs peuvent survenir en raison d'une neuroinflammation et d'une atrophie dans les régions temporale médiale et préfrontale (Lee et al., 2008). En effet, la neuroinflammation contribue aux symptômes dépressifs sur l'échelle de dépression gériatrique (GDS) chez les personnes âgées (van den Biggelaar et al., 2007). De plus, ce processus peut être exacerbé par des plaques amyloïdes et des enchevêtrements tau neurofibrillaires qui caractérisentAlzheimerMaladie(Heneka et al., 2015 ; Kreisl et al., 2013), bien que les résultats aient été mitigés (Streit et al., 2009). Le déclin cognitif global chez les personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI) ou de MA a été associé à une inflammation des aspects antérieur et médial du lobe temporal, ainsi qu'à une pathologie tau, telle que mesurée in vivo à l'aide de la tomographie par émission de positrons (Malpetti et al., 2020 ). Les participants souffrant de dépression majeure à vie, mais pas de MA ou d'autres troubles cognitifs, présentent également légèrement plus de dépôts amyloïdes dans les régions précuneus et frontale (Wu et al., 2014). Ce n'est peut-être pas une coïncidence si ces zones cérébrales sont les premières à présenter une accumulation de plaques amyloïdes dans la MA, ce qui peut induire ou exacerber une neuroinflammation.

Plusieurs processus différents découlant de la neuroinflammation peuvent entraîner un risque accru de dépression majeure etAlzheimerMaladie, y compris l'épuisement des monoamines comme la dopamine et la sérotonine (Brites et Fernandes, 2015 ; Porter et al., 2003). L'épuisement de la sérotonine peut survenir à la suite de nombreux mécanismes, y compris une synthèse déficiente à partir de son précurseur d'acide aminé, le tryptophane, ou une recapture accrue de la sérotonine au niveau synaptique. Dans des conditions physiologiques normales, le tryptophane est utilisé pour la synthèse des protéines, la formation de neurotransmetteurs (Schwarcz et al., 2012) et la production d'énergie via la synthèse NAD/NADPH (Beadle et al., 1947). Le tryptophane peut être hydroxylé pour former l'5-hydroxytryptophane, qui subit ensuite une décarboxylation pour synthétiser l'5- hydroxytryptamine (5-HT) ou la sérotonine. Des niveaux élevés de Kyn ont été observés avec un IMC plus élevé (Favennec et al., 2015), qui a également été lié à la neuroinflammation. Alternativement, la neuroinflammation et le stress chronique (Campbell et al., 2014) peuvent augmenter l'expression du tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) dans le foie et l'expression extrahépatique de l'indoleamine 2,3- dioxygénase (IDO). L'activation de ces enzymes détourne le tryptophane par la voie de la kynurénine (Kyn) et compromet donc potentiellement la synthèse de la sérotonine (Dantzer et Capuron, 2017). De plus, l'activation de la voie Kyn peut générer des métabolites neurotoxiques Kyn qui s'accumulent dans le cerveau pendant la dépression et la MA (Braidy et al., 2009; Capuron et al., 2011; Leonard, 2007; Miller et al., 2006; Wright et al., 2005).

Une expression accrue d'IDO a été rapportée dans l'hippocampe et le néocortex deAlzheimerMaladiepatients (Gulaj et al., 2010) et est corrélé à la charge de plaque bêta-amyloïde (A ) (Guillemin et al., 2003), l'une des caractéristiques de la maladie. De plus, les sujets AD démontrent une activation de la voie Kyn à la périphérie, rendant potentiellement le tryptophane moins disponible pour la synthèse de 5-HT (Widner et al., 2000). Pris ensemble, ces résultats indiquent le rôle possible du métabolisme du tryptophane dans la physiopathologie de la MA et de la dépression comorbide. L'activation de l'IDO par l'inflammation peut être mesurée par le rapport de la kynurénine au tryptophane (Kyn/Tryptophane). Ce rapport augmente l'inflammation, le VIH, la maladie d'Alzheimer et le cancer (Huengsberg et al., 1998 ; Suzuki et al., 2010 ; Widner et al., 2000). Dans le cerveau, des rapports Kyn/5-HT accrus ont également été utilisés pour mesurer la diminution relative de la synthèse de 5-HT due à l'augmentation du métabolisme du tryptophane en Kyn (Miura et al., 2009).

Ainsi, la présente étude a été réalisée pour déterminer les associations entre les corrélats comportementaux et biologiques communs de la MA et de la dépression en conjonction avec la voie Kyn. Principalement, nous avons examiné comment l'activation induite par l'inflammation de la voie Kyn et le métabolisme de la sérotonine contribuent à l'affect négatif, à la fois aux troubles cognitifs spécifiques au domaine et globaux dans le spectre de la MA, et aux caractéristiques neuropathologiques de la MA telles que les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) et l'atrophie cérébrale. . En tant que résultat secondaire, étant donné que la synthèse de Kyn, la charge A et l'inflammation sont interconnectées (Guillemin et al., 2003 ; Huengsberg et al., 1998 ; Suzuki et al., 2010 ; Widner et al., 2000), nous avons également utilisé la médiation et la médiation modérée (Hayes, 2018) pour voir si les associations entre ces facteurs expliquaient les scores d'affect négatifs.

2. Matériels et méthodes

2.1. Paramètre

La présente étude a utiliséAlzheimerMaladieDonnées de l'Initiative de neuroimagerie (ADNI). ADNI est une étude longitudinale multicentrique examinant les marqueurs cliniques, d'imagerie, génétiques et biochimiques financés par des partenariats publics et privés en partie par l'Institut national du vieillissement, des sociétés pharmaceutiques et des fondations par l'intermédiaire de la Fondation des instituts nationaux de la santé.

2.2. Intervenants

Les données ADNI1 ont été obtenues auprès de 566 participants, dont 58 cognitivement normaux (CN), 396 MCI et 112 AD qui avaient des marqueurs métabolites du métabolisme du tryptophane. Les données d'intérêt comprenaient : 1) la démographie ; 2) des biomarqueurs sériques, plasmatiques et du LCR, y compris des marqueurs immunologiques comme les cytokines pro- et anti-inflammatoires, A , et le marqueur de neurodégénérescence tau (Tosun et al., 2010) ; 3) scans volumétriques d'imagerie par résonance magnétique (IRM); 4) évaluations neuropsychiatriques, y compris l'affect autodéclaré et les activités de la vie quotidienne ; et 5) performance neuropsychologique. Les participants ont été cliniquement diagnostiqués à chaque visite sur la base de critères standardisés décrits dans le manuel du protocole (http://adni.loni.usc.edu/). Les participants prenant des ISRS, des inhibiteurs de la cholinestérase ou des antagonistes du NMDA ont été exclus pour éviter les effets de confusion, car ce médicament peut influencer les valeurs des métabolites de la sérotonine. Pour ce rapport, il est important de noter que l'ADNI1 a exclu les participants potentiels qui avaient des scores GDS reflétant une dépression majeure (GDS supérieur ou égal à 6) et une histoire de 1 à 2 ans de dépression majeure.

2.3. Approbations de protocole standard, enregistrements et consentement du patient

Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants ADNI sur leurs sites respectifs. Les comités d'examen institutionnels spécifiques au site ont approuvé le protocole ADNI.

2.4. Biomarqueurs sériques, plasmatiques et LCR

Les métabolites Kyn, tryptophane et 5-HT ont été dosés dans le sérum à l'aide d'un kit Biocrates AbsoluteIDQ p180 avec chromatographie liquide/spectrométrie de masse duAlzheimerMaladieMetabolomics Consortium, as described in white papers. In a subset of 58 CN, 396 MCI, and 112 AD participants, inflammatory markers were assayed from plasma sent to Rules-Based Medicine (RBM, Austin, TX, USA) for analysis using a Luminex xMAP multiplex array (Austin, TX, USA). This array examined 49 biomarkers of immunologic activation, as described in Supplementary Table 1. CSF Aβ1-42, total tau, and phosphorylated (P)Tau- 181 were analyzed using xMAP Luminex (Innogenetics/Fujirebio AlzBio3 Ghent, Belgium) immunoassay kits. Each analyte has a validation report after independent evaluation by Myriad RBM with a multianalyte panel (Human Discovery MAP version 1.0; Myriad RBM). For moderation-mediation analyses, Aβ1-42 CSF levels were categorized as being Aβ negative (Aβ-, >192 pg/mL) ou positif (A plus, inférieur ou égal à 192 pg/mL) pour refléter la charge amyloïde cliniquement significative pour la MA (Shaw et al., 2009).

2.5. Haplotype de l'apolipoprotéine e (APOE)

L'ADNI Biomarker Core de l'Université de Pennsylvanie a effectué l'haplotypage APOE ε4. Nous avons caractérisé les participants comme ayant zéro contre un ou deux allèles APOE4.

2.6. Mesures des résultats

2.6.1. Acquisition et prétraitement IRM

Des analyses volumétriques MR pondérées T 1- [1,25 x 1,25 x 1,25 mm] ont été acquises à partir d'unités de 1,5 T dans les 10 à 14 jours suivant la visite de dépistage, à la suite d'un écho de gradient rapide préparé par magnétisation 3D (MP -RAGE) protocole de balayage décrit ailleurs (Jack et al., 2008). Les images ont été prétraitées à l'aide de FreeSurfer 4.3 (Fischl et al., 2004). Comme décrit précédemment (Willette et al., 2015), ce logiciel corrige les mouvements, les crânes, les corrections de biais, les segments et les particules grises et blanches en zones étiquetées. Le volume moyen de matière grise a été dérivé des régions d'intérêt sous-corticales et archiocorticales (ROI), choisies a priori pour leur pertinence pour la dépression majeure et les associations avec les métabolites de la kynurénine (Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016). Les ROI comprenaient : l'hippocampe, l'amygdale, le caudé et le putamen. Plusieurs régions frontales et cingulaires ont également été choisies sur la base d'études antérieures (Meier et al., 2016), notamment le gyrus frontal supérieur, le gyrus cingulaire antérieur caudal, le gyrus frontal orbital médial, le gyrus frontal orbital latéral, le gyrus frontal moyen caudal et le gyrus moyen rostral. Gyrus frontal. Dans ces zones néocorticales, nous avons examiné l'épaisseur corticale (CT) au lieu du volume. La tomodensitométrie est généralement un indice plus sensible de la pathologie de la matière grise chez les participants à risque de MA (Burggren et al., 2008) ou qui ont la MA (Querbes et al., 2009).

2.6.2. Évaluations neuropsychologiques

Tous les sujets ont subi une évaluation clinique et neuropsychologique au moment de l'acquisition du scanner. Les tests globaux comprenaient la somme des cases de l'évaluation clinique de la démence (CDR-sob), le mini-examen de l'état mental (MMSE), le calendrier d'évaluation AD - Cognition 11 (ADAS-Cog). Les évaluations de la mémoire comprenaient le Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) et un facteur de mémoire composite (Crane et al., 2012). Un score composite des fonctions exécutives (Gibbons et al., 2012) a également été utilisé.

2.6.3. Évaluation neuropsychiatrique

La principale mesure de résultat des symptômes dépressifs était l'échelle de dépression gériatrique, ou GDS (Yesavage, 1988). Un sous-score du GDS demandait si un participant avait ou non l'impression d'avoir plus de problèmes de mémoire que les autres. Ce sous-score n'a pas été inclus dans le total GDS en raison de la fréquence élevée des plaintes de mémoire dans l'ADNI. L'12-item Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q) et un sous-score examinant l'apathie/l'anxiété ont été évalués (Cummings, 1997). Le Functional Assessment Questionnaire (FAQ) mesurait la capacité à réaliser 10 activités de la vie quotidienne selon la dépendance à un soignant (Gunel et al., 2010). Des scores plus élevés indiquaient des symptômes neuropsychiatriques plus graves ou une plus grande déficience fonctionnelle.

2.6.4. Indice de masse corporelle (IMC)

L'IMC (kilogrammes/mètres2) a été calculé à partir des mesures de poids au départ et des mesures de taille lors de la visite de dépistage.

2.7. Analyses statistiques

Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide de SPSS 23 (IBM Corp., Armonk, NY). L'ANOVA et les tests LSD de suivi ont examiné les différences de résultats métabolites, cognitifs et autres parmi les sujets CN, MCI et AD (voir tableau 1). Des analyses de régression logistique ont été effectuées pour voir si Kyn/5-HT ou Kyn/Tryptophane prédisait l'état cognitif (c'est-à-dire un diagnostic MCI ou AD). Par la suite, des modèles linéaires à effets mixtes ont testé les principaux effets d'un ratio Kyn/5-HT ou Kyn/Tryptophane sur les résultats d'intérêt. Les covariables comprenaient l'âge au départ et le sexe, ainsi que l'éducation pour les mesures cognitives et affectives. Pour les volumes cérébraux sous-corticaux, le volume intracrânien total a également été utilisé comme covariable pour corriger la taille du cerveau entier. Les autres critères de jugement comprenaient : les marqueurs inflammatoires périphériques (voir le tableau supplémentaire 1), la stabilité neuropsychiatrique, les performances neuropsychologiques, les biomarqueurs de la MA dans le LCR, y compris A 1-42, tau total et PTau-181, et les ROI sous-corticales et corticales.

2.7.1. Correction des erreurs

Pour corriger l'erreur de type 1, le test omnibus MANCOVA a été utilisé pour une famille donnée de variables de résultat (par exemple, des tests neuropsychologiques). Si l'omnibus était significatif, tous les tests de suivi ont été jugés à p < .05="" car="" le="" taux="" d'erreur="" par="" famille="" reste="" inférieur="" à="" l'alpha="" de="" 0.05="" (wilkinson,="" 1975).="" lorsque="" l'omnibus="" n'était="" pas="" significatif,="" une="" correction="" plus="" stricte="" de="" holm="" bonferroni="" (holm,="" 1979)="" a="" été="" utilisée.="" cette="" procédure="" de="" test="" fermée="" maintient="" un="" alpha="" {{10}}.05="" par="" famille="" en="" exigeant="" des="" valeurs="" p="" non="" ajustées="" de="" 0.05="" divisées="" par="" x,="" x="" étant="" le="" nombre="" de="" valeurs="" nulles="" hypothèses="" testées.="" pour="" quatre="" tests="" cognitifs,="" par="" exemple,="" des="" valeurs="" p="" de="" 0,0125,="" 0,025,="" 0,0375="" et="" 0,050="" seraient="" nécessaires="" successivement="" lors="" du="" test="" des="" résultats="" dans="" l'ensemble="">

2.7.2. Médiation et modération

Enfin, il était intéressant de mener des analyses de médiation et de médiation modérée à l'aide de la macro PROCESS (Hayes, 2018). L'objectif était de tester si les biomarqueurs immunologiques ou AD représentaient des associations significatives entre les scores Kyn/5-HT et GDS. Kyn/Tryptophane n'a pas été pris en compte car il n'était pas lié aux scores GDS. Tout d'abord, pour limiter l'erreur de type 1, tous les médiateurs immunologiques ont été saisis, puis la sélection rétrograde a été utilisée pour conserver les biomarqueurs à p < 0,05.="" à="" son="" tour,="" kyn/5-ht="" a="" régressé="" sur="" chaque="" marqueur="" inflammatoire="" sélectionné,="" produisant="" un="" coefficient="" bêta="" (par="" exemple,="" chemin="" a).="" le="" marqueur="" inflammatoire="" a="" été="" régressé="" séparément="" sur="" les="" scores="" de="" dépression="" (c'est-à-dire,="" gds),="" produisant="" un="" second="" coefficient="" bêta="" (par="" exemple,="" voie="" b).="" l'effet="" indirect="" a="" été="" estimé="" comme="" le="" produit="" entre="" les="" deux="" coefficients="" bêta.="" l'effet="" direct="" (chemin="" c)="" a="" été="" estimé="" en="" régressant="" kyn/5-ht="" par="" rapport="" aux="" scores="" gds.="" la="" taille="" de="" l'effet="" de="" médiation="" a="" été="" estimée="" à="" l'aide="" du="" pourcentage="" de="" variance="" attribué="" au="" modèle="" complet="" expliqué="" par="" le="" médiateur="" (fairchild="" et="" al.,="" 2009).="" pour="" la="" médiation="" modérée,="" nous="" nous="" sommes="" concentrés="" exclusivement="" sur="" a="" car="" les="" oligomères="" protéiques="" peuvent="" influencer="" la="" neuroinflammation="" et="" le="" métabolisme="" du="" tryptophane="" (guillemin="" et="" al.,="" 2003="" ;="" huengsberg="" et="" al.,="" 1998="" ;="" suzuki="" et="" al.,="" 2010="" ;="" widner="" et="" al.,="" 2000="" ;="" wu="" et="" al.="" .,="" 2014).="" un="" statut="" (a="" -="" vs.="" a="" plus)="" a="" été="" testé="" en="" tant="" que="" modérateur="" du="" chemin="" b="" et="" du="" chemin="" c.="" les="" covariables="" dans="" les="" modèles="" comprenaient="" l'âge="" et="" le="">

3. Résultats

3.1. Résumé des données

Les données cliniques, démographiques et autres et les différences entre les participants CN, MCI ou AD sont présentées dans le tableau 1. Comme prévu dans ce sous-échantillon ADNI, il y a eu des déclins progressifs de la cognition globale, de la mémoire, de la fonction exécutive, de l'amyloïde et marqueurs tau; les personnes atteintes de troubles cognitifs étaient plus susceptibles d'être APOE4 positives. Alors qu'ADNI1 n'a pas recruté de participants avec des scores GDS dans la gamme de dépression majeure, MCI et AD présentaient néanmoins des symptômes dépressifs légers et plus de troubles neuropsychiatriques que CN.

Pour les métabolites d'intérêt du LCR, les niveaux de tryptophane [F=4.29, p=.014] et 5-HT [F=9.27, p < .001]="" ont="" été="" plus="" élevé="" chez="" les="" participants="" cn="" que="" mci="" ou="" ad.="" il="" y="" avait="" également="" une="" différence="" dose-réponse="" marquée="" dans="" kyn/5-="" ht="" entre="" cn,="" mci="" et="" ad="" [f="10.93," p="">< .001].="" aucune="" différence="" n'a="" été="" notée="" pour="" kyn="" ou="" le="" rapport="" kyn/tryptophane,="" en="" revanche.="" pour="" les="" biomarqueurs="" immunitaires="" périphériques,="" le="" tableau="" supplémentaire="" 1="" montre="" la="" moyenne,="" l'écart="" type,="" l'unité="" de="" mesure="" et="" le="" pourcentage="" de="" manque="" en="" raison="" de="" valeurs="" inférieures="" au="" seuil="" de="" détection.="" beaucoup="" de="" ces="" variables="" ont="" été="" transformées="" en="" logarithme="" pour="" atteindre="" la="" normalité="" à="" utiliser="" dans="" les="" tests="">

3.2. Risque de troubles cognitifs

Un rapport Kyn/Tryptophane plus élevé n'était pas associé au diagnostic clinique initial. Cependant, un rapport Kyn/{{0}}HT plus élevé était significativement associé au fait d'être diagnostiqué comme MCI ou AD par rapport à CN [F=26.0, P<0.001], but="" not="" mci="" conversion="" to="" ad.="" logistic="" regression="" models="" indicated="" that="" per="" point="" increase="" in="" the="" kyn/5-ht="" ratio,="" the="" risk="" doubled="" for="" having="" mci="" or="" ad="" [wald="10.18," or="1.953," p="" <="">

3.3. Biomarqueurs immunologiques périphériques Les modèles à effets mixtes linéaires ont testé si les rapports Kyn/5-HT ou Kyn/Tryptophane étaient liés aux marqueurs immunitaires pro- et anti-inflammatoires disponibles dans un panel de sérum multiplex ADNI (voir le tableau supplémentaire 1). Bien que des analyses aient été effectuées pour tous les marqueurs, la prudence s'impose pour l'interprétation des marqueurs avec 25 % ou plus de données manquantes. Ces marqueurs n'ont pas été inclus dans les analyses de médiation ou de médiation modérée avec GDS.

Pour le ratio Kyn/Tryptophane, un omnibus multivarié significatif [F {{0}}.3, P < 0.001]="" a="" permis="" le="" suivi="" tests="" de="" modèles="" linéaires="" mixtes="" à="" un="" taux="" d'erreur="" par="" famille="" de="" p="">< .05="" (wilkinson,="" 1975).="" comme="" indiqué="" dans="" le="" tableau="" supplémentaire="" 2,="" un="" rapport="" kyn/tryptophane="" plus="" élevé="" était="" lié="" à="" des="" niveaux="" plus="" élevés="" de="" la="" plupart="" des="" biomarqueurs="" immunitaires="" périphériques.="" les="" associations="" représentatives="" (toutes="" p="">< .001)="" sont="" représentées="" pour="" il-1ra="" [="" ±="" se="674" ±="" 153 ;="" fig.="" 1a],="" il-12p40="" [="" ±="" se="1.97" ±="" 0,29 ;="" fig.="" 1b],="" et="" il-18="" [="" ±="" se="2560" ±="" 304 ;="" fig.="" 1c].="" de="" même,="" un="" omnibus="" pour="" kyn/5-ht="" [f="2.09," p="">< 0,001]="" et="" des="" modèles="" mixtes="" linéaires="" ont="" montré="" qu'un="" rapport="" kyn/5-ht="" plus="" élevé="" était="" lié="" à="" des="" niveaux="" plus="" élevés="" de="" de="" nombreux="" biomarqueurs="" multiplex="" (tableau="" complémentaire="" 3),="" bien="" que="" moins="" nombreux="" que="" pour="" le="" rapport="" kyn/tryptophane.="" des="" associations="" représentatives="" (toutes="" p="">< 0,001)="" sont="" présentées="" pour="" il-1ra="" [="0.45" ±="" 0,12]="" (fig.="" 1d),="" il-12p40="" [="0." 0007="" ±="" 0,0002]="" (fig.="" 1e)="" et="" il-18="" [="0.69" ±="" 0,24]="" (fig.="">

3.4. Évaluations neuropsychiatriques

Nous avons ensuite examiné les ratios Kyn avec les effets et les résultats de qualité de vie. Pour Kyn/Tryptophane, l'omnibus multivarié était légèrement significatif [F=2.34, p=.054]. Après la correction de Holm-Bonferroni, des niveaux plus élevés de Kyn/Tryptophane n'étaient associés qu'à de moins bons scores totaux de FAQ [F=8.31,=40.1 ± 13.9, p=.004], indiquant moins bonne qualité de vie en raison d'un handicap. Le coefficient bêta ici est important car le rapport de l'analyte est dans la plage décimale.

Pour Kyn/{{0}}HT, l'omnibus multivarié était significatif [F=3.06, p=.{{30} }16]. Les relations sont notées dans la Fig. 2 pour : A) GDS Total ; B) NPI-Q Total ; C) Foire aux questions totale ; et D) le sous-score d'anxiété NPI-Q. Les sujets avec des ratios Kyn/5-HT plus élevés avaient de moins bons scores pour le GDS [F=6.28,=0.006 ± 0.002, p=.012], NPI- Q [F=15.5,=0.016 ± 0.004, p < .001],="" faq="" totale="" [f="42.10,=0.062" ±="" 0.011,="" p="">< 0,001]="" et="" sous-score="" d'anxiété="" npi-q="" [f="16" 0,60,="0" 0,002="" ±="" 0,001,="" p=""><>

3.5. Évaluations neuropsychologiques : mémoire et fonction exécutive

Pour le rapport Kyn/Tryptophane, l'omnibus multivarié était légèrement significatif. Notez à nouveau que les grandes valeurs bêta sont dues à la plage décimale du rapport Kyn/Tryptophane. Après correction Holm-Bonferroni, un rapport plus élevé correspondait à une moins bonne mémoire immédiate sur les essais RAVLT 1 à 5 [F=6.16,=-60.2 ± 24.3, p=.013] et mémoire à court délai [F=8.26,=-16.00 ± 5.57, p=.004], ainsi qu'un pourcentage plus élevé d'éléments oublié pendant un long délai [F=4.32, =152 ± 73, p=.038]. Un ratio plus élevé était également lié à des scores Z inférieurs pour le facteur mémoire [F=5 0,09,=-4 0,00 ± 1,77, p=0,024].

Pour Kyn/{{0}}HT, parmi les indices neuropsychologiques, l'omnibus multivarié [F=5.25, p=0.0{{2{{22} }}}2], suivis de modèles mixtes linéaires, ont indiqué que des ratios Kyn/5-HT plus élevés étaient liés à de moins bonnes performances lors des essais RAVLT 1 à 5 [F=14.9, {{1{ {28}}}}.{{30}}75 ± 0.019, p < 0.001] et retard court RAVLT [F=11.5,=-0 .016 ± 0,004, p < 0,001], le facteur de mémoire [F=20.4,=-0.006 ± 0,001, p < 0,001] (Fig. 3A) et le facteur de fonction exécutive [F=13.9,=-0.006 ± 0,002, P < 0,001] (figure 3B).

3.6. Évaluations neuropsychologiques : domaines mondiaux

Pour Kyn/Tryptophane, l'omnibus multivarié n'était pas significatif et un résultat avec CDR-sob [F=4.391, p=.036] n'a pas survécu à la correction de Holm-Bonferroni . Pour Kyn/5-HT, un omnibus significatif [F=8.70, p {{10}}.00 1] et des modèles mixtes linéaires de suivi ont montré que des ratios Kyn/5-HT plus élevés étaient liés à une moins bonne cognition sur CDR-sob [F=25.{{30}}, { {17}}.015 ± 0,003, p < 0,001] (fig. 3c),="" mmse="" [f="14.0,=-0.016" ±0,004,="" p="">< 0,001], et="" adas-cog="" [f="14.7,=0.041" ±="" 0,011,="" p="">< 0,001]="" (fig.="">

3.7. LCR Amyloïde et Tau

Les biomarqueurs AD de T-Tau, PTau-181 et A1-42 ont ensuite été évalués. Des rapports Kyn/Tryptophane plus élevés n'étaient pas associés à ces indices. En revanche, un omnibus multivarié [F=4.77, p=.003] pour Kyn/5-HT et des tests de suivi ont indiqué qu'un rapport plus élevé était associé à un CSF inférieur A 1-42 [F=11.74,=-0.353 ± 0.103, p=0.001] et supérieur CSF T-Tau [F=3.87,=0.237 ± 0.120, p=.05] mais pas PTau-181, correspondant à une augmentation des dépôts d'amyloïde et de tau total dans le parenchyme cérébral.

3.8. Volume régional de matière grise

Ensuite, les ROI sous-corticales, hippocampiques et néocorticales impliquées dans des études antérieures sur la dépression et les métabolites de la kynurénine ont été étudiées. Comme indiqué dans le tableau 2, des rapports Kyn / tryptophane plus élevés n'étaient pas significativement liés à l'atrophie de la matière grise dans aucune région, bien qu'il y ait une association négative marginale avec l'hippocampe. En revanche, un Kyn/5-HT plus élevé correspondait à un volume hippocampique moindre et à des zones cingulaires et frontales plus fines choisies a priori.

3.9. IMC

Linear mixed-effects models also tested the relationship between BMI and Kyn, tryptophan, and 5-HT metabolites. After removing outliers >3,29 DS de la moyenne (n=3), aucune association n'a été observée entre l'IMC et le rapport Kyn ou Kyn/5-HT. Cependant, un IMC plus élevé prédisait un rapport Kyn/tryptophane plus élevé [F=4.62,=0.0004 ± 0.0002, P =0.032].

3.10. Analyses de modération-médiation de l'affect négatif

Étant donné que Kyn/{{0}}HT mais pas Kyn/Tryptophane était corrélé avec un effet négatif, les analyses suivantes ont été limitées à Kyn/5-HT. Les modèles de médiation et de médiation modérée ont déterminé : 1) quels marqueurs immunologiques périphériques intervenaient de manière significative dans la relation Kyn/5-HT avec des scores d'affect négatifs (c'est-à-dire GDS) ; et 2) si la charge A cliniquement significative (c'est-à-dire A plus contre A -) spécifique à la MA (Shaw et al., 2009) agissait comme un modérateur, modifiant la relation entre les marqueurs immunologiques et le GDS. Parmi tous les participants, les marqueurs suivants ont prédit de manière significative les scores totaux GDS après correction des erreurs : complément 3 (C3), éotaxine 1 (EO-1), récepteur du ligand induisant l'apoptose lié au TNF (TRAIL) et facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Ces résultats ont été remplacés par une modération significative par la charge A (tous ps < 0,01="" à="" 0,05).="" plus="" précisément,="" comme="" le="" montre="" la="" figure="" 4,="" a="" -="" les="" participants="" ont="" montré="" des="" scores="" gds="" plus="" élevés="" lorsque="" les="" niveaux="" de="" vegf="" étaient="" plus="" élevés="" et="" les="" niveaux="" de="" c3="" étaient="" plus="" faibles.="" pour="" les="" participants="" a="" plus="" via="" la="" médiation="" complète,="" en="" revanche,="" un="" c3="" plus="" élevé="" a="" entraîné="" l'association="" entre="" un="" kyn/5-ht="" plus="" élevé="" et="" des="" scores="" gds="" plus="">

4. Discussion

Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que le déplacement du métabolisme du tryptophane vers la voie de la kynurénine est lié non seulement à davantage d'affects négatifs et de troubles du comportement autodéclarés, mais également à un risque clinique et à des troubles cognitifs, à davantage de dépôts d'amyloïde et de tau et à une atrophie de la matière grise dans la maladie d'Alzheimer et la maladie d'Alzheimer. régions sensibles à la dépression. Curieusement, pour le rapport Kyn/Tryptophane classique, des valeurs plus élevées ne correspondaient pas à un effet négatif, mais comme prévu, elles étaient fortement associées à des marqueurs immunologiques périphériques. Un Kyn/Tryptophane plus élevé était également fortement lié à une mémoire altérée. En revanche, pour la première fois dans un grand échantillon humain, nous avons constaté qu'un rapport Kyn/5-HT montrait des liens immunologiques similaires à Kyn/Tryptophane, mais également corrélés à l'affect négatif, à la cognition globale et à la fois à la mémoire et à l'exécutif. fonction, les biomarqueurs AD et la matière grise régionale dans des domaines clés liés à la régulation des émotions et à la mémoire. Une étude sur un modèle de rongeur a indiqué un changement dans la voie Kyn, tel que mesuré par l'augmentation des niveaux de Kyn/5-HT dans le cerveau, résultant en partie de l'insulte inflammatoire de l'administration de LPS (Miura et al., 2009). De plus, le statut A a modifié la façon dont Kyn/5-HT était lié aux scores d'affect négatifs, les résultats suggérant que le système du complément expliquait pleinement ce lien chez les participants qui étaient A plus.

Une méta-analyse menée par Howren et al. (2009) ont confirmé que les concentrations circulantes de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-1, IL-6 et TNF- sont élevées pendant la dépression chez l'homme. De plus, la production d'IL-1 peut être affectée par la concentration des métabolites Kyn (Zunszain et al., 2012). Nous avons également trouvé une IL-1ra élevée chez les sujets ayant un rapport Kyn/Tryptophane ou Kyn/5-HT plus élevé. Cette augmentation de l'inflammation périphérique peut réguler à la hausse la production de métabolites Kyn et correspond à notre modèle de résultats.

4.1. Cognition, Affect et Voies Kyn

L'une des principales découvertes intéressantes était la forte relation entre un rapport Kyn/5-HT plus élevé et une cognition globale et spécifique à un domaine moins bonne, tandis que les associations Kyn/Tryptophane ont été trouvées exclusivement pour la mémoire. Alors que la perte de mémoire progressive caractérise la MA, la perte de la fonction globale et de la cognition dans de multiples domaines est nécessaire pour le diagnostic. Une carence aiguë en tryptophane est liée à une diminution du rappel des mots et à une altération de la consolidation de la mémoire (Riedel et al., 2002). La présente étude montre des résultats similaires et soutient l'hypothèse selon laquelle moins de tryptophane est lié à une moins bonne mémoire (Park et al., 1994), impliquant le système sérotoninergique dans ces processus. De plus, la seule variation du ratio Kyn/5-HT était fortement liée aux mesures de dépression et d'anxiété, ce qui est en accord avec d'autres études (Maes et al., 2002). En revanche, les ratios Kyn/tryptophane n'étaient pas corrélés avec les résultats liés à l'affect. Ce résultat était inattendu car Kyn/Tryptophane suit généralement l'affect dépressif chez les participants souffrant de dépression majeure. Bien qu'un rapport Kyn/5- HT n'ait été que peu étudié auparavant, il était systématiquement lié aux cytokines pro- et anti-inflammatoires, aux chimiokines et à d'autres molécules de signalisation immunologique qui présentent des concentrations accrues chez les patients présentant des symptômes dépressifs (Howren et al., 2009), y compris IL-6 et IL-1.

4.2. Marqueurs inflammatoires, affect et voies de Kyn

Il est également bien connu que le comportement de maladie induit par l'endotoxine consiste en des comportements axés sur la conservation de l'énergie et axés sur le sevrage, entraînés par la neuroinflammation (Dantzer et al., 2008a). En effet, les marqueurs inflammatoires et neuroendocriniens peuvent médier les symptômes affectifs chez les rongeurs (Ball et al., 2007), les macaques rhésus (Willette et al., 2012) et les humains (Wright et al., 2005). Nous avons constaté qu'un Kyn/5-HT plus élevé était lié à des niveaux plus élevés de C3 périphérique, EO-1, TRAIL et VEGF, qui à leur tour étaient liés à des scores GDS plus élevés. Curieusement, le statut A modère lequel de ces facteurs inflammatoires ou angiogéniques induit un affect négatif. Pour les individus A -, VEGF et C3 étaient respectivement liés à plus et moins d'effets négatifs. Pour les adultes A plus, il est frappant de constater que C3 était plutôt lié à un effet plus négatif et expliquait pleinement l'association des scores Kyn/5-HT et GDS. A peut inhiber la fonctionnalité angiogénique du VEGF et de ses récepteurs (Patel et al., 2010), ce qui peut expliquer pourquoi il n'est apparu que chez A - les adultes en tant que médiateur partiel pertinent. De plus, des niveaux plus élevés de VEGF et de Kyn ont été observés chez les personnes souffrant de dépression et de maladie coronarienne (Nikkheslat et al., 2015). Le C3, quant à lui, est un biomarqueur de l'activation précoce du système du complément (Janeway et al., 2001), où le gène CR1 sous-tend la synthèse du récepteur C3b et a été systématiquement impliqué dans la MA (Lambert et al., 2009). L'activation de C3 optimise l'opsonisation et la clairance de A via les globules rouges vers le foie pour la dégradation, ainsi que la médiation des réponses pro-inflammatoires via les systèmes du complément classique et alternatif (Crane et al., 2018). Dans notre étude, pour les participants A -, plus de C3 réduisait la relation entre les scores Kyn/5-HT et GDS plus élevés, ce qui peut être dû à ses propriétés de clairance A. Pour A plus, C3 peut plutôt représenter une neuroinflammation chronique corrélée à la neurodégénérescence et au déclin cognitif chez les modèles de rongeurs (Yin et al., 2019) et humains (Bonham et al., 2016).

4.3. Volume cérébral régional, marqueurs CSF de la MA et voies de Kyn

Un Kyn/5-HT plus élevé, mais pas un Kyn/Tryptophane, était également lié à moins de matière grise dans les volumes ou l'épaisseur corticale de l'hippocampe, du précunéus et du cortex préfrontal, ce qui complète les relations avec les effets et les résultats cognitifs. Il est important de noter que le Kyn/Tryptophane et l'atrophie régionale ont été systématiquement observés, mais uniquement chez les patients souffrant de dépression majeure (Meier et al., 2016 ; Savitz et al., 2015a, 2015b ; Young et al., 2016), ce qui malheureusement ont été exclus de l'inscription ADNI1. Pour la première fois chez l'homme âgé, nous avons également constaté que le métabolisme de Kyn était corrélé avec un A 1-42 inférieur et un tau total plus élevé. Ces données reflètent une augmentation des dépôts d'amyloïde et de tau dans le parenchyme cérébral et peuvent corroborer l'impact du métabolisme de Kyn sur la formation de la plaque amyloïde (Wu et al., 2013). Il était particulièrement intéressant que A cliniquement significatif (c'est-à-dire A plus) puisse influencer le métabolisme de Kyn et affecter négativement via le système du complément. Les travaux futurs sur les modèles de rongeurs devraient déterminer si ces corrélations sont significatives et pertinentes pour les effets négatifs comorbides courants dans le MCI et la MA (Grigsby et al., 2002 ; Ryan et al., 2012).

4.4. Limites

Plusieurs limites de cette étude doivent être soulignées. Avant tout, Kyn/Tryptophane n'était pas lié à l'affect ou à la volumétrie cérébrale, comme cela est généralement montré dans cette littérature. Au contraire, il n'était corrélé qu'avec les marqueurs immunitaires, la fonction de mémoire et l'indépendance fonctionnelle. L'une des raisons peut être la plage intentionnellement limitée des scores GDS de l'échantillon ADNI1, dont la plage va de la dépression à la dépression légère. Ce contraste peut être dû au fait que Kyn/Tryptophane représente le degré d'inflammation présent et la quantité de tryptophane dérivée vers la voie Kyn, ce qui ne reflète pas nécessairement les effets en aval sur les processus émotionnels. Les marqueurs de la voie Kyn ont également été mesurés dans le sérum plutôt que dans le LCR, ce qui pourrait influencer l'interprétation de nos résultats. Cependant, des recherches récentes ont suggéré que les niveaux de Kyn dans le plasma et dans le LCR sont fortement corrélés chez les personnes souffrant de dépression (Haroon et al., 2020). Une autre limitation est que de nombreux produits finaux du métabolisme de Kyn, y compris l'acide quinolinique ou 3-hydroxy-Kyn, n'ont pas été mesurés dans l'ADNI. Ces métabolites auraient fourni une image plus complète de la voie Kyn et des produits neurotoxiques associés aux résultats des biomarqueurs neuraux, cognitifs, affectifs et de la MA. Plusieurs centaines de sujets manquaient également de données multiplex, beaucoup d'entre eux étant cognitivement intacts. Ainsi, la prudence est de mise pour extrapoler les analyses de médiation aux sujets CN, car la plupart des sujets avec des métabolites Kyn, GDS et des données de marqueurs inflammatoires étaient MCI ou AD.

5. Conclusion

Pris ensemble, les résultats suggèrent que Kyn/Tryptophane et en particulier Kyn/5-HT peuvent être des biomarqueurs pertinents de l'inflammation pertinents pour la pathogenèse de l'affect négatif, du déclin cognitif, des biomarqueurs de la MA et du diagnostic de déficience clinique dans la MA. En particulier, A peut avoir un impact sur le système du complément, l'empêchant d'atténuer les associations liées à Kyn avec un effet négatif et de les exacerber et de les stimuler pleinement. Les travaux futurs mettront en lumière le rôle du métabolisme du tryptophane dans la connectivité fonctionnelle entre les réseaux cérébraux, et examineront plus en détail les associations avec les marqueurs inflammatoires périphériques en relation avec les résultats affectifs.

Déclaration d'intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu'ils n'ont pas d'intérêts financiers concurrents ou de relations personnelles connus qui auraient pu sembler influencer le travail rapporté dans cet article.

Remerciements

Cette étude a été financée en partie par le Collège des sciences humaines de l'Iowa State University, une subvention Big Data Brain Initiative par le biais du bureau du vice-président pour la recherche de l'Iowa State University, la subvention NIH AG047282 et la subvention de recherche de l'Association Alzheimer pour promouvoir la diversité AARGD -17-529552. Aucune source de financement n'a été impliquée dans le rapport. La collecte et le partage de données pour ce projet ont été financés par l'ADNI (National Institutes of Health Grant U01-AG- 024904) et l'ADNI du ministère de la Défense (numéro de prix W81XWH- 12-2-0012). L'ADNI est financé par le National Institute on Aging, le National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, et grâce aux généreuses contributions de l'Alzheimer's Association et de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation. Les Instituts de recherche en santé du Canada fournissent des fonds pour soutenir les sites cliniques de l'ADNI au Canada. Les contributions du secteur privé sont facilitées par la Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org). L'organisation bénéficiaire est le Northern California Institute for Research and Education, et l'étude est coordonnée par leAlzheimerMaladieÉtude coopérative à l'Université de Californie à San Diego. Les données ADNI sont diffusées par le Laboratoire de neuroimagerie de l'Université de Californie du Sud. Les données utilisées dans la préparation de cet article ont été obtenues à partir de la base de données ADNI (adni.loni.usc.edu). À ce titre, les enquêteurs au sein de l'ADNI ont contribué à la conception et à la mise en œuvre de l'ADNI et/ou ont fourni des données, mais n'ont pas participé à l'analyse ou à la rédaction de ce rapport. Des parties de ce rapport ont été présentées à la Psychoneuroimmunology Research Society en 2017 à Galveston, Texas.

Tiré de : " Inflammation, affect négatif et charge amyloïde dans la maladie d'Alzheimer " parAuriel A. Willette, et al

---Comportement cérébral et immunité 95 (2021) 216–225