Myung-Gyu Kim, Jihyun Yang, Sang-Kyung Jo

Division de néphrologie, Département de médecine interne, Collège universitaire de médecine de Corée, Séoul, République de Corée

De grandes communautés microbiennes résident dans l'intestin en tant qu'organe endogène et interagissent avec la physiologie de l'hôte par le biais de relations symbiotiques, affectant la santé. Les progrès récents des techniques de séquençage à haut débit ont permis de mieux comprendre ces communautés microbiennes complexes et leurs effets sur les hôtes. Des études animales et cliniques ont fourni des preuves considérables pour montrer que le microbiote joue un rôle important dansmaladie rénale chronique, lésion rénale aiguë, néphrolithiase etreintransplantation en modifiant les fonctions de la barrière intestinale, en régulant l'inflammation locale et systémique, en contrôlant la production de composants métaboliques et en affectant les réponses immunitaires. Bien que le mécanisme exact sous-jacent au déplacement microbien et son impact sur la progression de la maladie restent incertains, l'interaction rein-intestin joue clairement un rôle important dans l'apparition et la progression de la maladie rénale et, par conséquent, est prometteuse en tant que cible thérapeutique. Ici, nous passons en revue la littérature récente concernant la relation bidirectionnelle entre les microbes et les humains dans diverses maladies rénales et discutons de l'orientation future de la recherche microbienne en néphrologie.

Mots clés: Lésion rénale aiguë, Maladie rénale chronique, Microbiote, Néphrolithiase, Transplantation

Introduction

Plus de 100 billions de micro-organismes, dont des bactéries, des champignons et des protozoaires (collectivement appelés le microbiote) forment des colonies dans l'intestin humain et interagissent de manière complexe avec leur hôte, affectant directement ou indirectement la santé de l'hôte. Les espèces microbiennes sont d'abord transférées du canal vaginal à la naissance, et ces communautés microbiennes continuent de changer en réponse à divers stimuli environnementaux, notamment l'alimentation, le stress et l'utilisation d'antibiotiques. Le microbiote intestinal se caractérise par une grande diversité ; cependant, la composition microbienne reste relativement stable dans le temps et est similaire au sein des familles ainsi que chez les individus d'une région ayant des habitudes alimentaires communes. La structure du microbiote est équilibrée fonctionnellement par des relations commensales ou contradictoires avec l'hôte. Par conséquent, les modifications de l'équilibre microbien intestinal, appelées dysbiose, sont associées à un microbiote intestinal déséquilibré avec des modifications quantitatives et qualitatives de la composition et des fonctions métaboliques. La dysbiose peut contribuer à la pathogenèse de diverses maladies, notamment l'obésité, le cancer, le diabète, les maladies inflammatoires de l'intestin, l'asthme et les maladies cardiovasculaires. Dans cette revue, les rôles émergents du microbiote intestinal dans diversmaladies rénaleset l'avenir de la recherche sur le microbiome sont discutés.

Le microbiote comme organe endogène

Le microbiote intestinal exerce diverses fonctions tout en maintenant une relation symbiotique avec l'hôte. Le microbiote colique fermente les glucides non digestibles dont les fibres alimentaires, la cellulose et l'amidon résistant pour produire des acides gras à chaîne courte (AGCC ; acétate, propionate, butyrate, etc.). Les SCFA fonctionnent comme une source d'énergie pour les colonocytes, renforcent l'intégrité de la barrière intestinale et exercent de puissantes fonctions anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Le microbiote est impliqué dans la synthèse de diverses vitamines (vitamine B12, thiamine, riboflavine et vitamine K) et le métabolisme des acides aminés.

La communauté microbienne intestinale contribue au développement et à la maturation du système immunitaire. Des défauts dans le développement du tissu lymphoïde associé à l'intestin, des plaques de Peyer et des ganglions lymphatiques mésentériques chez les souris sans germes indiquent le rôle important du microbiote dans le développement du système immunitaire. Les souris sans germes ont également présenté une production défectueuse d'immunoglobuline A et une sensibilité et une mortalité accrues à certaines bactéries pathogènes, ce qui suggère que le microbiote est important dans la réponse immunitaire physiologique normale. Les cellules épithéliales et les cellules immunitaires interagissent avec le microbiote et reconnaissent les micro-organismes pathogènes ou leurs produits métaboliques et augmentent ensuite la production de protéines antimicrobiennes et de cytokines inflammatoires grâce à l'activation de la voie du facteur nucléaire kappa B (NF-κB). L'activation immunitaire soutenue par les bactéries intestinales agit comme un modulateur immunitaire clé, activant à la fois les voies pro-inflammatoires, contre-régulatrices et anti-inflammatoires, et l'équilibre entre ces signaux par l'induction de diverses cellules immunitaires est important pour le maintien d'une physiologie normale. . L'homéostasie des signaux de réponse immunitaire échangés entre le microbiote et l'hôte est importante pour le développement des organes lymphoïdes secondaires.

Les interactions microbiennes-épithéliales servent également à protéger et à maintenir la barrière intestinale par plusieurs mécanismes, notamment en empêchant les agents pathogènes de se fixer aux cellules épithéliales intestinales, en activant les voies anti-inflammatoires et en régulant les propriétés du mucus. Il a été démontré que la colonisation de souris sans germes avec un mélange de souches de Lactobacillus améliore l'intégrité de la barrière, ce qui suggère que le microbiote est important pour maintenir l'intégrité de la barrière. En plus des fonctions métaboliques et immunitaires, il a été démontré que le microbiote intestinal contribue au développement du système nerveux entérique complexe. En résumé, en tant qu'organe endogène, l'intestin et le microbiote remplissent de multiples rôles physiologiques chez l'hôte, notamment le métabolisme, le maintien de l'intégrité de la barrière, le développement du système immunitaire, la modulation immunitaire et la maturation du système nerveux entérique. Cette connaissance a conduit à l'idée que la dysbiose contribue à la pathogenèse non seulement des maladies intestinales, mais également de diverses maladies métaboliques, cancers, maladies inflammatoires et maladies cardiovasculaires, et que les stratégies ciblant le microbiote sont prometteuses dans la prévention et le traitement de ces maladies. .

Microbiote intestinalet maladie rénale chronique

Plusieurs études ont montré la présence de dysbiose chez des modèles animaux et humains atteints demaladie rénale (IRC). DansMRCmalades, urémie,intestinall'œdème, le temps de transit colique prolongé, la restriction alimentaire en fibres, l'acidose métabolique et l'utilisation fréquente d'antibiotiques peuvent contribuer directement ou indirectement à la dysbiose et à un environnement intestinal altéré.

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Dans une première étude, Vaziri et al. trouvé des différences significatives dans l'abondance de 190 unités taxonomiques opérationnelles bactériennes entre le stade terminalmaladie du rein(ESKD) et des témoins sains. Ils ont montré que l'abondance des microorganismes saccharolytiques tels que Lactobacillus et Bifidobacteria diminue dans l'ESKD, alors que celle des microorganismes protéolytiques tels que Clostridium et Bacteroides augmente. Bien que la supplémentation en urée n'ait pas été en mesure de provoquer une dysbiose similaire dans un modèle murin d'IRC, l'accumulation de toxines urémiques pourrait affecter négativement la croissance des bactéries commensales et pourrait être responsable de la dysbiose. Une étude récente sur des patients chinois ESKD a rapporté une réduction des bactéries productrices de butyrate, notamment Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus et Prevotella. Wang et al. ont montré l'expansion relative des familles bactériennes produisant des enzymes formant de l'uréase, de l'indole et du p-crésol, tandis que les familles bactériennes produisant des SCFA étaient réduites. Compte tenu des effets toxiques de ces métabolites et des effets bénéfiques de l'AGCC, la dysbiose chez les patients atteints d'ESKD est susceptible de jouer certains rôles dans le développement de l'inflammation systémique et des symptômes urémiques.

La barrière intestinale, composée d'une seule muqueuse épithéliale et d'une couche de mucus, empêche la transmigration du contenu luminal tout en permettant l'absorption sélective des nutriments, de l'eau et des électrolytes. Dysbiose dansMRCIl a été démontré qu'elle est associée à une perturbation de la barrière qui conduit potentiellement à la transmigration des bactéries ou de leurs métabolites. Des études ont montré une perméabilité accrue au polyéthylène glycol exogène ou une augmentation des taux d'endotoxines circulantes chez les patients atteints d'IRC, suggérant une transmigration accrue à travers une barrière perturbée. L'urée provoque directement une diminution de la résistance transépithéliale des entérocytes en culture, ainsi qu'un œdème intestinal et une ischémie régionale chezMRCpourrait conduire au développement d'un intestin qui fuit. Au niveau moléculaire, la perturbation de la barrière intestinale a été associée à une diminution de l'expression de la protéine de choc thermique 70 (HSP70) et de la claudine-1, à une expression accrue de la claudine porogène-2 et à l'apoptose épithéliale dans le côlon de un modèle de souris deMRC. Dans une étude récente sur l'IRC, la dysbiose et la rupture de la barrière se sont révélées être liées à une réponse immunitaire muqueuse altérée par l'activation de macrophages inflammatoires avec la production de cytokines inflammatoires. Cela pourrait potentiellement conduire à une inflammation systémique et à des complications cardiovasculaires/rénales aggravées.

Les toxines urémiques dérivées de l'intestin sont associées à de mauvais résultats deMRC. Les toxines urémiques liées aux protéines telles que le sulfate de p-crésyle ou le sulfate d'indoxyle, produites par fermentation de tyrosine ou de tryptophane par des bactéries intestinales, sont excrétées par sécrétion tubulaire dans lerein, entraînant des taux sanguins élevés chez les patients atteints d'IRC. Il a été rapporté que le sulfate d'indoxyle augmente l'expression du facteur de croissance transformant et le stress oxydatif, favorise la calcification des cellules musculaires lisses et provoque un dysfonctionnement des cellules endothéliales. Ces toxines urémiques liées aux protéines conduisent finalement à un risque accru de maladies cardiovasculaires, de mortalité et de progression de la MRC. Le N-oxyde de triméthylamine (TMAO), une autre toxine urémique dérivée du métabolisme bactérien des amines quaternaires, a été associé à une mortalité accrue chez les patients atteints deMRC. 

Sur la base de ces découvertes, des stratégies thérapeutiques ciblant le microbiote, notamment les prébiotiques, un ingrédient alimentaire non digestible qui induit l'activation des micro-organismes ; probiotiques, micro-organismes vivants; les synbiotiques, une combinaison de prébiotiques et de probiotiques ; et les adsorbants, qui adsorbent les substances toxiques, pourraient être utiles dans le traitement de l'IRC. Il a été démontré que l'AST-120, un adsorbant de carbone entérique insoluble qui peut supprimer l'accumulation de sulfate d'indoxyle, retarde l'initiation de la dialyse et ralentit la réduction du taux de filtration glomérulaire malgré les résultats négatifs présentés dans un récent essai contrôlé en double aveugle. Il a récemment été démontré que la supplémentation en probiotiques améliore l'homéostasie du glucose avec une diminution des marqueurs de l'inflammation et du stress oxydatif chez les patients diabétiques hémodialysés. Dans un essai croisé randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur des patients atteints d'IRC, les symbiotiques ont montré des effets bénéfiques sur la réduction du p-crésyl sulfate sérique associés à des modifications favorables du microbiote fécal. Cependant, les recherches cliniques publiées à ce jour ne fournissent pas de preuves solides de l'efficacité des pré- ou probiotiques chez les patients atteints d'IRC, peut-être en raison du nombre limité d'études et de la petite taille des échantillons. Plus important encore, le manque de compréhension des caractéristiques de la dysbiose qui ont des relations causales avec l'IRC est l'obstacle le plus important dans la recherche translationnelle ciblant le microbiome. Fait intéressant, Lobel et al. ont récemment montré que les interventions alimentaires qui induisent des modifications post-traductionnelles des enzymes microbiennes peuvent influencer la progression de la MRC en supprimant la production de toxine urémique sans altérer la composition du microbiome. Ces résultats suggèrent que les stratégies thérapeutiques ciblant les métabolites bactériens ou les voies métaboliques pourraient être plus efficaces que celles affectant la communauté du microbiote. Étant donné qu'un grand nombre de preuves indiquent l'importance derein-intestininteractions chez les patients atteints d'IRC, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacentsrein-intestinune diaphonie, un développement plus poussé des techniques d'analyse du microbiome et des outils bioinformatiques améliorés sont nécessaires.

Microbiote intestinal et lésions rénales aiguës

Contrairement à la MRC, peu d'études ont analysé larein-intestindiaphonie dans l'insuffisance rénale aiguë (IRA). Dans une étude récente de Yang et al., une dysbiose intestinale, caractérisée par une augmentation des Enterobacteriaceae et une diminution des Lactobacilli et Ruminococcaceae, a été induite au jour 1 dans un modèle de lésion d'ischémie/reperfusion (IRI) chez la souris. De plus, les auteurs ont montré que des souris sans germes transplantées avec des fèces de souris IRI développaient des post-ischémies plus sévères.lésion rénalepar rapport aux témoins. Ces résultats montrent que des changements soudains dansfonction rénaleou une blessure sont suffisantes pour provoquer une dysbiose dans un court laps de temps, et les changements dans la composition microbienne pourraient servir de modificateur important de l'IRA. À l'appui de ces résultats, les auteurs ont également montré que l'épuisement du microbiote à l'aide d'une combinaison d'antibiotiques non résorbables avant l'IRI réduisait significativement les lésions post-ischémiques. Dans la même étude, les auteurs ont montré quereinLa dysbiose induite par l'IRI est associée à des fuites intestinales, à une translocation bactérienne et à une réduction des niveaux d'AGCC fécaux ainsi qu'à l'activation des réponses immunitaires innées et adaptatives. Il a été démontré que les neutrophiles et les macrophages pro-inflammatoires s'accumulent dans la lamina propria du gros intestin et que la voie Th17 est activée dans l'intestin grêle. L'épuisement microbien a entraîné l'inhibition de l'activation de Th17 et une diminution de l'accumulation de macrophages pro-inflammatoires dans l'intestin ; simultanément, il a augmenté les niveaux de lymphocytes T régulateurs et de macrophages M2 dans les reins et le gros intestin. Ces données suggèrent qu'une réponse immunitaire muqueuse altérée associée à une dysbiose est un acteur important de la diaphonie rein-intestin dans l'IRA. De plus, les données indiquent également un déplacement du microbiote et de l'immunité muqueuse vers la dysbiose et des changements pro-inflammatoires dans l'IRA induite par l'IRI, ce qui pourrait aggraver davantage les lésions rénales.

La diaphonie intestin-rein dans l'IRA est étayée par plusieurs études récentes qui ont démontré les effets rénoprotecteurs des probiotiques ou des métabolites dérivés du microbiote intestinal. Il a été démontré que Lactobacillus salivarius BP121 atténue les effets induits par le cisplatinelésion rénaleen diminuant l'inflammation rénale, le stress oxydatif et les taux sériques de toxines urémiques. Parmi les métabolites dérivés du microbiote intestinal, l'administration d'AGCC (acétate, propionate et butyrate) atténuéelésion rénale,et les effets rénoprotecteurs de ces molécules étaient associés à une autophagie accrue, une diminution de l'inflammation et une diminution du stress oxydatif. Dans une étude de Nakade et al., il a été démontré que la D-sérine dérivée du microbiote intestinal atténue les dommages tubulaires dans l'IRA. Au total, ces données suggèrent que le microbiote intestinal est important et pourrait servir de cible thérapeutique dans l'IRA. Cependant, d'autres études qui améliorent notre compréhension de l'interaction complexe rein-intestin sont nécessaires pour appliquer ces résultats dans le traitement de l'IRA humaine.

Microbiote intestinal et néphrolithiase

La néphrolithiase est une maladie relativement courantemaladie du reinrapporté dans 6,0 % de la population masculine et 1,8 % de la population féminine en Corée. L'incidence de la maladie augmente d'environ trois fois chez les personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie. La prédisposition génétique ou les conditions environnementales partagées par les membres de la famille peuvent influencer la physiopathologie de la maladie. Les concentrations urinaires de calcium, d'oxalate, de phosphate et d'acide urique jouent un rôle important dans la formation des calculs, et de nouvelles preuves indiquent une participation active de l'intestin/microbiome dans la pathogenèse de la néphrolithiase. L'oxalate, qui est un constituant du type le plus courant dereinpierre, est excrété via l'urine après absorption dans l'intestin. Il a été démontré que l'absence de bactéries commensales ayant une activité de dégradation de l'oxalate est associée à la formation de calculs. Dans l'excrétion d'acide urique, un tiers de l'acide urique est dégradé par l'analyse d'urine intestinale, suggérant également le rôle possible du microbiote intestinal dans la pathogenèse des calculs d'acide urique. Les observations ont montré que la composition microbienne globale chez les patients souffrant de calculs rénaux est considérablement différente de celle des témoins sains, ce qui soutient davantage le microbiote intestinal en tant que contributeur important à la formation de calculs. Selon une revue systématique récente de 25 études, une augmentation des Enterobacteriaceae et Streptococcaceae et une diminution des Prevotellaceae, Prevotella et Roseburia sont caractéristiques du microbiote chez les patients présentant des calculs. Oxalobacter formigenes sont des bactéries gram-négatives anaérobies qui se dégradent et, par conséquent, réduisent l'absorption et l'excrétion urinaire ultérieure d'oxalate, conduisant à une protection potentielle contre la formation de calculs d'oxalate de calcium. Une étude cas-témoin dans laquelle 47 patients présentant des calculs d'oxalate de calcium récurrents ont été comparés à 259 témoins a montré que la colonisation par O. formigenes réduisait le risque de formation récurrente de calculs d'oxalate de calcium d'environ 70 %. Cependant, même si une étude préliminaire menée sur un petit échantillon a montré qu'une supplémentation en O. formigenes réduisait significativement les taux d'oxalate urinaire ou plasmatique, un récent essai randomisé sur des patients atteints d'hyperoxalurie primaire n'a rapporté aucun effet bénéfique de la supplémentation en O. formigenes.

Bien que des souches microbiennes uniques ne réduisent pas suffisamment le risque pathologique du métabolisme de l'oxalate, des essais thérapeutiques sur des stratégies de modulation du microbiote, telles que le traitement avec une combinaison de différentes souches microbiennes, le contrôle de l'alimentation et la transplantation fécale, sont prometteurs et l'environnement intestinal peut être envisagé. une nouvelle cible thérapeutique dans la néphrolithiase.

Microbiote intestinal et transplantation rénale

Dysbiose chez les patientsMRCest apparu comme un important facteur contributif à l'inflammation chronique et à l'augmentation du risque cardiovasculaire. Cependant, compte tenu des conditions cliniques plus complexes des receveurs de greffe, telles que l'amélioration de l'urémie, l'administration de médicaments immunosuppresseurs et l'utilisation fréquente d'antibiotiques, la compréhension du rôle du microbiote intestinal et de son interaction avec le système immunitaire de l'hôte ou les résultats pour les patients pose un problème important. défi. Fricke et al. ont rapporté des changements drastiques du microbiote chez les patients au cours du premier mois aprèstransplantation rénale (TC)en association avec une amélioration de la fonction rénale lors de l'administration d'antibiotiques prophylactiques et d'immunosuppresseurs à forte dose. Cependant, une exposition persistante aux immunosuppresseurs et diverses complications post-transplantation peuvent entraîner des changements longitudinaux substantiels dans la composition microbienne.

Chez les receveurs de KT, l'équilibre entre l'activation des réponses immunitaires allogéniques et la suppression à l'aide d'immunosuppresseurs est un facteur clé dans la détermination des résultats de la greffe. Par conséquent, compte tenu de l'important rôle immunomodulateur du microbiote intestinal et de diverses cellules immunitaires, il est possible que des modifications du nombre et de la composition du microbiote aient un impact considérable sur les résultats de la greffe, notamment le rejet de greffe et l'infection post-greffe.

Lee et al. ont rapporté que l'abondance d'Enterococcus dans les échantillons de selles rectales était associée à une infection des voies urinaires et que l'absence de Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus et Dorea était associée à une diarrhée post-transplantation rénale. Outre le microbiote intestinal, Diaz et al. ont démontré que l'administration à long terme d'immunosuppresseurs facilite la colonisation orale d'agents pathogènes opportunistes, entraînant une augmentation des infections secondaires post-transplantation.

D'autres observations dans lesquelles la distance microbienne entre le donneur et le receveur ont montré une corrélation négative significative avec un taux de filtration glomérulaire estimé à 6- mois, suggérant que la similarité du microbiote intestinal pourrait affecter le résultat de la greffe. Dans la même étude, la dissemblance du microbiote entre le donneur et le receveur était associée à une augmentation du taux d'infection post-transplantation. De plus, il a été démontré que certaines espèces microbiennes affectent les taux sanguins d'immunosuppresseurs en modulant la pharmacocinétique des médicaments, ce qui pourrait expliquer les différences interindividuelles dans la dose de tacrolimus administrée pour obtenir une efficacité thérapeutique. Il a été rapporté que la présence de certaines espèces dans le microbiote avant KT était significativement associée au rejet ultérieur, suggérant un rôle possible du microbiote dans la modulation immunitaire. Cependant, malgré des preuves de plus en plus nombreuses, les effets exercés par la communauté microbienne sur l'activation immunitaire, le rejet ou la pharmacocinétique restent largement inconnus. De futures études évaluant l'impact des changements longitudinaux chez les individus et le rôle de microbes spécifiques dans une population plus large aideront à élucider le rôle du microbiote dans le KT.

conclusion

Les progrès de la technologie de séquençage à haut débit ont fourni des informations sans précédent sur les communautés microbiennes complexes de diverses surfaces muqueuses. À l'instar de plusieurs autres affections métaboliques et inflammatoires chroniques, notamment le diabète, l'obésité ou la polyarthrite rhumatoïde, de nouvelles données ont démontré que l'altération du microbiote intestinal est associée à une variété demaladies rénales. Il a été démontré que la dysbiose et le dysfonctionnement de la barrière associé, la translocation bactérienne et une réponse immunitaire altérée jouent un rôle important dans l'IRA et l'IRC. Plusieurs souches de bactéries participant à la dégradation de l'oxalate se sont révélées être associées à la formation de calculs d'oxalate, et des études récentes suggèrent également la présence d'interactions plus complexes entre le microbiote etreinchez les receveurs de transplantation (Fig. 1). Cependant, bon nombre de ces études ne montrent qu'une corrélation, et la relation causale reste largement floue. Pour développer des thérapies ciblées sur le microbiote, d'autres études démêlant les mécanismes sous-jacents aux changements du microbiote, des métabolites et de leur impact sur la pathogenèse de la maladie sont nécessaires.

Malgré les données prometteuses de plusieurs essais cliniques testant l'effet des pré-, pro- et symbiotiques dans diversmaladies rénales,ils sont dérivés d'études qui n'ont recruté qu'un petit nombre de patients ; de plus, les résultats sont incohérents et limités. Divers facteurs tels que les caractéristiques génétiques individuelles, la race et les facteurs environnementaux compliquent l'interaction entre la communauté microbienne et l'hôte, et le ciblage d'une seule communauté microbienne peut ne pas fournir un contrôle suffisant sur les interactions complexes entre l'hôte et les microbes.

Néanmoins, le microbiote des surfaces muqueuses est un facteur jusqu'alors méconnu qui peut potentiellement modifier la pathogénie et l'évolution dans diversmaladies rénales.Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires reliant le microbiote altéré et sa diaphonie avec les hôtes, ainsi que des modèles animaux et des techniques analytiques améliorés, devraient être développés pour faciliter la traduction de ces découvertes chez l'homme.

Les conflits d'intérêts

Tous les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêt à déclarer.

Financement

Ce travail a été soutenu par le programme de recherche scientifique fondamentale par l'intermédiaire de la Fondation nationale de recherche de Corée financée par le ministère de l'Éducation (2017R1A2B1002734).

Contributions des auteurs

Conceptualisation : MGK, SKJ

Rédaction – brouillon original : MGK, SKJ

Rédaction – révision et édition : tous les auteurs

Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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