Administration intranasale d'insuline pour prévenir la récupération neurocognitive retardée et les troubles neurocognitifs postopératoires Partie 1

Abstrait

La récupération neurocognitive retardée et les troubles neurocognitifs postopératoires sont des complications majeures de la chirurgie, de l'hospitalisation et de l'anesthésie qui reçoivent une attention croissante. Leur incidence serait de 10 à 80 % après une chirurgie cardiaque et de 10 à 26 % après une chirurgie non cardiaque. Certains des facteurs de risque comprennent l'âge avancé, le niveau d'éducation, les antécédents de diabète sucré, la malnutrition, l'hyperglycémie périopératoire, la profondeur de l'anesthésie, les fluctuations de la pression artérielle pendant la chirurgie, les maladies respiratoires chroniques, etc. Les preuves scientifiques suggèrent une association causale entre l'anesthésie et le retard neurocognitif. récupération ou troubles neurocognitifs postopératoires, et divers mécanismes physiopathologiques ont été proposés : dysfonctionnement mitochondrial, neuroinflammation, augmentation de la phosphorylation de la protéine tau, accumulation de protéine amyloïde, etc. Les récepteurs de l'insuline du système nerveux central ont un rôle non métabolique et agissent par une action de type neuromodulateur, tandis que l'interaction entre les anesthésiques et les récepteurs de l'insuline du système nerveux central pourrait contribuer à une récupération neurocognitive retardée induite par l'anesthésie ou à des troubles neurocognitifs postopératoires. L'administration intranasale aiguë ou chronique d'insuline, qui n'influence pas la concentration de glucose dans le sang, semble améliorer la mémoire de travail, la fluidité verbale, l'attention, la reconnaissance d'objets, etc., chez des modèles animaux, des humains en bonne santé cognitive et des patients souffrant de troubles de la mémoire en restaurant l'insuline voie de signalisation des récepteurs, atténuation de l'hyperphosphorylation de la protéine tau induite par l'anesthésie, etc. récupération ou troubles neurocognitifs postopératoires.

Mots clés

insuline intranasale; dysfonctionnement cognitif postopératoire ; neuroprotection;Avantages Cistanche.

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Introduction

La nomenclature du dysfonctionnement cognitif postopératoire (POCD) n'est pas définie dans le Manuel diagnostique et statistique des maladies mentales (DSM-5), ce qui a été associé à des limitations telles qu'une définition incohérente et, par conséquent, une reconnaissance par des spécialistes non anesthésistes [1 ,2]. Pour faciliter une large reconnaissance, une nouvelle terminologie alignée sur celle de DSM-5 a été adoptée. Il a été proposé de changer la nomenclature clinique de POCD en récupération neurocognitive retardée (DNR) pour les troubles neurocognitifs identifiés de 7 à 30 jours postopératoires et les troubles neurocognitifs postopératoires (pNCD) du 30e jour postopératoire au 12e mois postopératoire [1].

La DNR et la pNCD sont des complications majeures de la chirurgie, de l'hospitalisation et de l'anesthésie qui reçoivent une attention croissante [3–5]. Leur incidence dépend du type de chirurgie, des tests de performance cognitive, du moment du bilan postopératoire, de la spécificité et de la sensibilité des tests cognitifs [6]. Il serait d'environ 11 % après une chirurgie non cardiaque et de 60 % chez les patients en chirurgie cardiaque [4]. Ce déclin cognitif est associé à une moins bonne récupération, à une utilisation accrue de l'aide sociale financière et à un taux de mortalité plus élevé [6,7].

Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 mois après l'anesthésie, de nombreuses preuves scientifiques suggèrent une association causale entre l'anesthésie et la DNR/pNCD dans les 6 mois postopératoires, et divers mécanismes physiopathologiques ont été proposés : dysfonctionnement mitochondrial, neuroinflammation, dérégulation du calcium, augmentation de la phosphorylation de la protéine tau, accumulation de protéine amyloïde (A), etc. [8–12]. Des approches pharmacologiques et non pharmacologiques ont été proposées pour réduire ou prévenir l'incidence de DNR/pNCD [8].

Les effets de Cistanche

Les récepteurs de l'insuline du système nerveux central (CNS-IR) ont la concentration la plus élevée dans le thalamus, le putamen caudé, l'hippocampe, l'amygdale et le gyrus parahippocampique ; concentration intermédiaire dans le cervelet, le cortex cérébral et le noyau caudé ; et la plus faible concentration dans la substantia nigra, le noyau rouge, la substance blanche et les pédoncules cérébraux [13,14]. La régulation à la baisse du transport de l'insuline à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la dérégulation de la cascade intracellulaire des récepteurs de l'insuline (IR) qui se produisent chez les patients atteints de diabète sont associées à un risque plus élevé de maladie d'Alzheimer (MA) en raison de l'accumulation du peptide A et de l'augmentation de la fréquence neuronale. phosphorylation de la protéine tau [15]. La distribution caractéristique des IR du SNC et l'association prouvée entre la dérégulation de l'IR et les troubles cognitifs chroniques (tel que rapporté chez les patients atteints de MA) suggèrent un rôle non métabolique de l'insuline dans les performances cognitives, la mémoire et la neuromodulation [16]. Ce rôle peut indiquer que les CNS-IR agissent comme des médiateurs de type neuromodulateur, ce qui pourrait expliquer en partie comment l'interaction entre les anesthésiques et les CNS-IR pourrait contribuer à la DNR/pNCD induite par l'anesthésie [13,17]. Il a été prouvé que l'administration périopératoire d'insuline intranasale, éventuellement avec une action directe sur les IR, rétablit une signalisation plus efficace, empêchant ainsi l'apparition de DNR/pNCD [18,19]. Cette revue narrative a été réalisée grâce à une recherche documentaire dans les bases de données médicales en ligne PubMed, EMBASE et SCOPUS, y compris uniquement des articles en anglais. Les termes de recherche suivants ont été utilisés : anesthésie, récupération neurocognitive retardée, trouble neurocognitif postopératoire, insuline intranasale, maladie d'Alzheimer et maladie de Parkinson.

Cette revue vise à rapporter les preuves précliniques et cliniques de l'implication de l'insuline intranasale dans la prévention des modifications du schéma moléculaire cérébral et/ou des troubles neurocomportementaux, qui influencent le DNR/NCD induit par l'anesthésie.

Preuve préclinique

Plusieurs études précliniques ont porté sur le rôle thérapeutique de l'insuline intranasale dans la prévention des modifications post-anesthésie du schéma moléculaire cérébral et/ou des troubles neurocomportementaux chez des modèles animaux (tableau 1).

Une étude publiée en 2014 a étudié les effets de l'insuline intranasale sur l'hyperphosphorylation induite par l'anesthésie de la protéine tau dans le tissu cérébral de souris 3xTg-AD, un modèle transgénique couramment utilisé de la MA [20]. De l'insuline intranasale ou une solution saline (comme témoin) a été administrée quotidiennement à des souris 3xTg-AD et de type sauvage pendant sept jours consécutifs. Après sept jours, l'anesthésie a été induite avec du propofol intrapéritonéal ou de l'intralipide (comme témoin). Le tissu cérébral a ensuite été préparé pour les analyses Western blot et immunohistochimiques. Chez les souris anesthésiées au propofol, il y avait une augmentation marquée de l'état de phosphorylation de la protéine tau par rapport aux témoins ; de plus, l'administration quotidienne d'insuline intranasale avant l'anesthésie s'est avérée associée à des niveaux de phosphorylation significativement plus faibles de la protéine tau par rapport à la solution saline. Ces résultats représentent la première preuve soutenant que l'insuline intranasale pourrait améliorer le DNR induit par l'anesthésie, les pNCD et les changements histologiques cérébraux de type AD.

En 2016 et 2017, le même groupe a publié deux études sur l'efficacité de l'insuline intranasale dans la prévention de l'apprentissage spatial induit par l'anesthésie et du déficit de mémoire chez la souris [21,22]. Le premier visait à déterminer si un prétraitement par insuline intranasale pouvait prévenir les déficits induits par l'anesthésie dans l'apprentissage spatial, la mémoire et l'hyperphosphorylation de la protéine tau [21]. De l'insuline intranasale ou une solution saline (comme témoin) a été administrée quotidiennement à des souris de type sauvage pendant sept jours consécutifs. Le lendemain de l'administration de la dernière dose, l'anesthésie a été induite avec du propofol intrapéritonéal ou de l'intralipide (comme témoin), suivie d'une inhalation de sévoflurane à 2,5 % pendant 1 h. Les souris ont été sacrifiées à différents moments (immédiatement 24 h ou 5 jours après l'anesthésie) et le tissu cérébral a été préparé pour les analyses Western blot et immunohistochimiques, tandis que le test du labyrinthe d'eau de Morris a été utilisé pour évaluer l'apprentissage spatial et la mémoire des souris. Les souris anesthésiées ont montré des niveaux de phosphorylation plus élevés de la protéine tau et une altération de l'apprentissage spatial et de la mémoire par rapport aux témoins non anesthésiés. De plus, l'hyperphosphorylation induite par l'anesthésie de la protéine tau dans les échantillons de cerveau et l'altération de l'apprentissage spatial et de la mémoire ont toutes deux été évitées chez les souris traitées avec de l'insuline intranasale administrée avant l'anesthésie par rapport aux témoins. L'étude publiée en 2017 visait à tester les effets de l'administration intranasale d'insuline et de l'exposition aux anesthésiques sur les performances neurocomportementales telles que l'apprentissage spatial et la mémoire chez des souris d'âges et de conditions différents [22]. L'insuline intranasale a été administrée pendant trois jours consécutifs et a été suivie d'une anesthésie induite avec du propofol intrapéritonéal ou de l'intralipide (comme contrôle) et maintenue par inhalation de sévoflurane à 2,5 % pendant 1 ou 3 h. Des déficits d'apprentissage spatial et de mémoire, testés à l'aide du labyrinthe aquatique de Morris 2 à 6 jours après l'exposition à l'anesthésie, ont été identifiés chez des souris de type sauvage âgées (17 à 18 mois) et des souris adultes (7 à 8 mois) 3xTg-AD mais pas chez les souris adultes de type sauvage. Des changements neurocomportementaux à long terme ont également été signalés chez des souris 3xTg-AD après une exposition à l'anesthésie. L'administration intranasale d'insuline avant l'anesthésie a empêché les déficits d'apprentissage spatial et de mémoire et les changements neurocomportementaux à long terme chez les souris 3xTg-AD. Ces résultats suggèrent que le vieillissement et l'existence antérieure d'une pathologie cérébrale de type AD pourraient être associés à une plus grande vulnérabilité à l'apparition de DNR/pNCD induite par l'anesthésie et que l'administration intranasale d'insuline peut prévenir efficacement ces troubles.

Cistanche tubulosa

Sur la base de ces preuves préliminaires, deux essais précliniques contrôlés randomisés publiés en 2019 et 2020 ont étudié le rôle de l'administration intranasale d'insuline dans la prévention des modifications neurocomportementales lors de l'administration d'une anesthésie générale chez des souris nouveau-nées [23,24]. Dans l'étude publiée en 2019, les auteurs visaient à aborder les effets à long terme de l'anesthésie générale avec du sévoflurane dans un modèle de souris néonatale et à étudier le rôle de l'insuline intranasale dans la prévention des lésions cérébrales liées à l'anesthésie et des modifications neurocomportementales [23]. Des souris néonatales âgées de sept jours ont été réparties au hasard en quatre groupes : souris non anesthésiées plus solution saline (témoins) ; souris non anesthésiées plus insuline; anesthésié plus solution saline ; et anesthésié plus insuline. L'anesthésie a été induite avec du sévoflurane à 5 % et maintenue avec du sévoflurane à 3 % pendant 3 h pendant 3 jours consécutifs. Chez les souris traitées avec de l'insuline intranasale, 0,14 unités internationales (UI) ont été délivrées 30 min avant chaque procédure d'anesthésie. Les tests comportementaux comprenaient un test en champ libre pour évaluer l'activité spontanée générale et l'anxiété, un nouveau test de reconnaissance d'objets pour évaluer la mémoire, le test du labyrinthe aquatique de Morris pour évaluer l'apprentissage spatial de l'hippocampe et un test de conditionnement de la mémoire et de la peur pour évaluer l'apprentissage et la mémoire qui impliquent l'amygdale. Selon les résultats fournis par les auteurs, alors qu'il a été démontré que l'anesthésie générale induisait des anomalies comportementales à long terme ; favoriser les modifications des protéines synaptiques, en particulier la protéine de densité post-synaptique 95 (PSD95); et favorisent l'apoptose neuronale dans le cerveau des souris néonatales, l'administration intranasale d'insuline s'est avérée efficace pour prévenir ces anomalies. Dans l'essai préclinique contrôlé randomisé publié en 2020, les auteurs ont étudié la relation entre l'exposition à l'anesthésie, les modifications neurocomportementales et l'administration intranasale d'insuline chez des souris néonatales [24]. Des souris néonatales (âgées de 7 jours) ont été randomisées en quatre groupes : souris non anesthésiées plus solution saline (témoins) ; souris non anesthésiées plus insuline; souris anesthésiées plus solution saline; et souris anesthésiées plus insuline. L'anesthésie a été induite avec du sévoflurane à 5 % et maintenue avec du sévoflurane à 3 % pendant 3 h pour un total de 3 jours consécutifs. Avant chaque procédure d'anesthésie, les souris néonatales ont reçu une administration intranasale d'insuline ou de solution saline. Toutes les souris ont été testées à différents moments, y compris à un âge avancé (18 mois), avec les tests comportementaux suivants : champ ouvert, reconnaissance d'un nouvel objet, labyrinthe aquatique de Morris et conditionnement de la peur. Des échantillons de cerveau ont été préparés pour l'analyse Western blot. Les auteurs ont montré que par rapport aux témoins non anesthésiés, les souris néonatales exposées à l'anesthésie n'étaient pas affectées par l'activité spontanée ou l'anxiété lorsqu'elles étaient évaluées à un âge avancé. Cependant, les souris néonatales exposées à l'anesthésie ont développé une déficience cognitive à long terme, y compris un déficit d'apprentissage et de mémoire associé à des zones cérébrales spécifiques telles que l'amygdale, l'hippocampe, le cortex frontal et le cortex cingulaire. Des études moléculaires sur le cerveau de souris âgées n'ont rapporté aucune altération détectable des niveaux de phosphorylation de tau ou de protéines synaptiques (y compris PSD95) lors de la comparaison de souris anesthésiées avec des témoins. Par conséquent, l'insuline intranasale administrée avant l'induction de l'anesthésie peut prévenir le développement de troubles comportementaux et cognitifs liés à l'anesthésie.

Pour étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans la prévention induite par l'insuline des troubles cognitifs liés à l'anesthésie, plusieurs facteurs cérébraux intra- et extracellulaires ont été mesurés chez des souris âgées de type sauvage exposées à l'anesthésie [25]. Les souris ont été traitées avec une administration intranasale d'insuline ou de solution saline (comme contrôle) pendant 7 jours consécutifs. Le lendemain de la dernière administration, les souris ont reçu une anesthésie (injection intrapéritonéale de propofol en induction et inhalation de sévoflurane pendant 1 h en entretien) ou intralipidique en contrôle. Un groupe de souris a été sacrifié, un groupe a été testé avec le test du labyrinthe aquatique de Morris pour l'apprentissage spatial et l'évaluation de la mémoire, et un groupe a été testé avec un inhibiteur du facteur d'élongation eucaryote 2 kinase (eEF2K), un bloqueur de la cible mammifère de la rapamycine -voie de signalisation du facteur d'élongation eucaryote 2 (mTOR-eEF2). Dans cette étude, il a été prouvé que l'anesthésie induisait une réduction des protéines synaptiques cérébrales et du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), tandis que l'administration préalable de l'inhibiteur eEF2K ou l'administration intranasale d'insuline favorisait la voie de signalisation mTOR-eEF2 et empêchait efficacement l'anesthésie induite par l'anesthésie. réduction des protéines synaptiques cérébrales et du BDNF et des troubles neurocognitifs (MNT).

Pilules de cistanche

Il a également été prouvé que l'administration intranasale d'insuline chez des souris âgées prévenait les anomalies induites par l'anesthésie de la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK-3) et de la phosphoinositide 3-kinase/pyruvate déshydrogénase kinase 1/protéine kinase B (PI3K/PDK1 /Akt) voies de signalisation, expression de protéines synaptiques et troubles neurocomportementaux [26]. GSK-3 est une protéine kinase impliquée dans l'hyperphosphorylation de tau ; PI3K/PDK1/AKT est impliqué dans la voie de signalisation de l'insuline et joue un rôle dans la prévention de l'hyperphosphorylation de tau médiée par GSK-3 -. De l'insuline intranasale ou une solution saline (comme témoin) a été administrée quotidiennement pendant 26 jours. A partir du jour 7 et pendant 5 jours consécutifs, une anesthésie générale a été induite et maintenue pendant 2 h après l'injection intrapéritonéale de propofol. À partir du 27e jour, l'administration intranasale d'insuline ou de solution saline a été poursuivie pendant 15 jours et des tests neurocomportementaux (tels qu'un test de reconnaissance d'objet et un test de conditionnement de la peur) ont été administrés. L'administration intranasale d'insuline s'est avérée efficace pour prévenir les maladies non transmissibles induites par l'anesthésie chez les souris âgées par rapport aux témoins. De plus, l'insuline a régulé positivement la voie de signalisation PI3K/PDK1/AKT, atténué l'hyperphosphorylation de tau induite par GSK-3 et empêché la perte de protéines synaptiques spécifiques (telles que PSD95) impliquées dans la voie de signalisation de la cognition, de la mémoire, et mouvement.

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Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 et Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Département d'anesthésiologie, de soins intensifs et de médecine de la douleur, Université Sapienza de Rome, 00161 Rome, Italie ; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)