Administration intranasale d'insuline pour prévenir la récupération neurocognitive retardée et les troubles neurocognitifs postopératoires, partie 2

Preuve clinique

L'hormone insuline a été isolée chez des chiens pour la première fois en 1921 par le Dr Frederick Banting, un médecin chirurgien canadien, et Charles Best, un étudiant en médecine [27] (tableau 2). Il a ensuite été injecté par voie intraveineuse ou sous-cutanée dans des modèles animaux et humains. Les observations cliniques ont rapporté les conclusions suivantes : réduction de la concentration de glucose dans le sang, abolition de la glycosurie, disparition des corps acétoniques de l'urine et augmentation de l'utilisation des glucides. L'utilisation de l'insuline comme thérapie de gestion non glycémique remonte aux années 1930, lorsque Manyfreed Sakel l'utilisait, avec une administration intraveineuse, pour traiter la dépendance à la morphine et la schizophrénie [28]. La méthode de Sakel consistait en une approche en quatre phases qui conduisait à un coma induit par l'insuline : la phase préparatoire, la phase de choc, la phase de repos et la phase terminale. Les patients atteints de schizophrénie ont rapporté une réduction ou la disparition de toutes sortes d'hallucinations au cours de l'hypoglycémie induite par l'insuline et la prolongation de la phase lucide', prouvant ainsi la preuve clinique d'un effet psychotrope de l'insuline [28]. De plus, le choc hypoglycémique induit par l'insuline a été utilisé chez les patients atteints de démence précoce [29]. Toutes ces approches ont été abandonnées après l'introduction des médicaments antipsychotiques (comme la chlorpromazine) dans la pratique clinique [30].

L'insuline plasmatique arrive dans le liquide interstitiel et le liquide céphalo-rachidien (LCR) du cerveau via un mécanisme de transcytose médiée par l'IR à travers les cellules endothéliales BBB [31]. De plus, il a été démontré que certaines zones du cerveau, telles que l'hypothalamus, l'hippocampe et le tronc cérébral, produisent indépendamment de l'insuline [32]. L'administration intranasale d'insuline chez l'homme s'est avérée faisable, sûre, efficace et indépendante de la BHE [33]. L'administration par cette voie utilise les neurones olfactifs et trigéminaux qui traversent la plaque cribriforme et induit une distribution rapide au SNC (en quelques minutes) [33]. L'hormone peptidique est détectable dans le LCR pendant au moins 80 minutes et moins de 3 % de l'insuline administrée atteint la circulation sanguine systémique sans provoquer d'hypoglycémie systémique ou de métabolisme de premier passage hépatique [33].

L'administration intranasale d'insuline s'est avérée avoir des effets pléiotropes pendant les phases aiguës, subaiguës et chroniques après des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus [34]. Au cours de la phase aiguë, l'insuline supprime la réponse de transcription pro-inflammatoire, induit des effets vasodilatateurs en favorisant l'activation de la monoxyde d'azote synthase endothéliale, renforce les effets de la thrombolyse et réduit le volume final de l'infarctus. En plus de la phase aiguë, les effets de l'insuline s'étendent aux phases subaiguë et chronique par un effet anti-apoptotique, la promotion de la régénération des neurites, la neurotransmission et la connectivité fonctionnelle [33,34]. Les effets sur les performances neurocognitives et mémorielles ont été positifs selon les résultats obtenus chez 38 individus sains, sans troubles de la mémoire, évalués par une comparaison en double aveugle et inter-sujets qui a montré une amélioration de la capacité de rappel des mots et de la confiance en soi dans les tâches cognitives après {{9 }} semaine de traitement [35]. Une autre revue systématique a montré que seules des doses élevées d'insuline intranasale (160 UI/jour) par rapport à des doses plus faibles (supérieures ou égales à 60 UI/jour) induisaient des effets bénéfiques potentiels chez les personnes en bonne santé, avec des améliorations plus importantes chez les femmes que chez les hommes [ 36].

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Des preuves cliniques récentes soutiennent l'administration intranasale d'insuline également chez les patients souffrant de troubles de la mémoire, tels que ceux atteints de troubles cognitifs légers (MCI), de MA, de la maladie de Parkinson (MP) et d'un diagnostic d'atrophie multisystématisée [37–43]. Les effets thérapeutiques de l'administration intranasale d'insuline chez 26 personnes atteintes de troubles de la mémoire (13 avec AD précoce et 13 avec MCI amnésique) et 35 témoins ont été évalués [37]. Le traitement à l'insuline a facilité le rappel de la mémoire verbale, avec des effets plus forts chez les patients atteints d'apolipoprotéine E4 (APOE) avec troubles de la mémoire par rapport aux patients APOE4 plus. Une autre revue systématique comprenant sept études et un total de 293 patients a montré que l'administration intranasale d'insuline chez les patients atteints de MCI ou de MA améliorait la mémoire verbale et le rappel des histoires, en particulier pour les patients APOE4– [38]. Il n'est pas clair si la différence est due à l'association plus forte entre la résistance à l'insuline et la MA chez les patients sans par rapport à ceux avec l'allèle à risque ou si l'administration d'insuline aggrave les troubles du métabolisme cérébral du glucose chez les porteurs du génotype APOE4 plus [39]. De plus, il y avait des résultats positifs dans l'état fonctionnel et l'activité quotidienne. Une insulinothérapie intranasale quotidienne pendant 4 mois chez des patients atteints de MCI et de MA a amélioré la mémoire retardée et préservé le volume cérébral en réduisant la progression de l'hypométabolisme cérébral [40]. Le rôle de l'administration intranasale d'insuline a été étudié dans deux essais contrôlés randomisés (ECR) portant respectivement sur 104 et 60 patients atteints de MCI ou de MA [18,41]. Dans le premier, l'insuline a été administrée pendant 4 mois, tandis que dans le second, l'administration d'insuline détémir de longue durée a été effectuée pendant 21 jours. L'administration d'insuline a amélioré la mémoire verbale, visuospatiale et de travail et préservé la cognition générale et les capacités fonctionnelles, tandis que les participants sous placebo ont montré une diminution de l'absorption de fludésoxyglucose 18 dans les régions pariétotemporale, frontale, précuneus et cuneus. Une étude pilote prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo portant sur 16 patients inscrits (15 atteints de la maladie de Parkinson et 1 avec un diagnostic d'atrophie multisystématisée) a rapporté que l'administration intranasale d'insuline pendant 4 semaines améliorait les performances cognitives et motrices chez les patients atteints de MP, tandis que il y avait une absence de progression de la maladie dans le cas de l'atrophie multisystématisée, par rapport à l'administration intranasale de solution saline stérile [42].

Discussion

Cette revue narrative vise à rapporter les preuves précliniques et cliniques disponibles de l'implication de l'insuline intranasale dans la prévention des modifications du schéma moléculaire cérébral et/ou des troubles neurocomportementaux, qui influencent le DNR/NCD induit par l'anesthésie.

Les preuves précliniques recueillies montrent que l'administration d'anesthésie améliore l'état de phosphorylation de la protéine tau dans le cerveau, réduit l'expression des protéines synaptiques cérébrales et du BDNF et induit un déclin cognitif à la fois dans les modèles de type sauvage et AD, y compris les souris adultes et âgées ; des effets neurocomportementaux à long terme sont également démontrés lorsque l'anesthésie est administrée à des souris néonatales. Comme le suggèrent les preuves précliniques, l'insuline peut atténuer l'apoptose induite par l'anesthésie et la phosphorylation de tau à différents niveaux (Figure 1). Bien que les changements biochimiques, y compris l'hyperphosphorylation de la protéine tau, soient transitoires, des effets cognitifs et neurocomportementaux durables ont été rapportés et confirmés par plusieurs études. L'administration intranasale d'insuline s'est avérée efficace pour prévenir les changements biochimiques, cognitifs et neurocomportementaux induits par l'anesthésie.

Les anesthésiques généraux contribuent à la DNR/pNCD en favorisant indirectement l'apoptose neuronale et en interférant avec la synthèse des protéines synaptiques. L'apoptose neuronale est favorisée par l'hyperphosphorylation de la protéine tau principalement par la kinase GSK-3 stimulée par les anesthésiques. De plus, l'inhibition de la voie mTOR-eEF2 conduit à une réduction des protéines synaptiques spécifiques et de la synthèse du BDNF. Il a été prouvé que l'administration intranasale d'insuline réduit l'activité GSK-3, par l'activation de la voie de signalisation PI3K/PDK1/AKT, et stimule la voie mTOR-eEF2, ce qui permet de contrer les effets délétères de l'anesthésie générale.

L'insuline est une hormone peptidique, et la concentration en glucose sanguin est le principal régulateur de sa sécrétion [13]. Les IR se trouvent dans de nombreux tissus à différentes concentrations et présentent une transduction intracellulaire de phosphorylation de la tyrosine qui définit deux principales voies de signalisation de l'insuline : (1) PI3K/PDK1/AKT, qui favorise le transport intracellulaire du glucose, la synthèse du glycogène, des protéines et des lipides ; stimule la croissance axonale; et possède une voie anti-apoptotique inhibant les protéines pro-apoptotiques, et (2) mTOR/eEF2K/eEF2, qui favorise la mitose par transcription génique, prolifération cellulaire, survie, motilité et synthèse protéique. Il existe une certaine diaphonie entre ces deux voies intracellulaires. Les CNS-IR ont une distribution caractéristique dans le cerveau, avec la concentration la plus élevée dans le thalamus, le putamen caudé, l'hippocampe, l'amygdale et le gyrus parahippocampique ; concentration intermédiaire dans le cervelet, le cortex cérébral et le noyau caudé ; et la plus faible concentration dans la substantia nigra, le noyau rouge, la substance blanche et les pédoncules cérébraux. Cette distribution spécifique et l'action anti-apoptotique et de prolifération cellulaire de la voie de signalisation intracellulaire suggèrent que la fonction CNS-IR peut être liée aux performances cognitives, à la mémoire et à la neuromodulation en raison des effets de l'insuline sur le métabolisme neuronal, la fonction neuronale et la neurotransmission. L'insuline exerce une fonction trophique dans le SNC en régulant la croissance cellulaire, la différenciation et la survie neuronale. De plus, l'insuline a un rôle neuromodulateur car elle participe à la plasticité synaptique en modulant les activités des récepteurs excitateurs et inhibiteurs.

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La survenue de DNR/pNCD est l'une des complications indésirables les plus graves après la chirurgie et l'anesthésie qui entraînent une mauvaise récupération, une utilisation accrue de l'aide sociale et financière et un taux de mortalité plus élevé [7,43]. Elle est associée à des troubles de la mémoire et du langage et peut durer des mois, voire des années [9]. La pathogénie n'est toujours pas claire, mais des facteurs de risque tels qu'un âge avancé, une faible cognition de base, un niveau d'éducation, des antécédents de diabète, une déshydratation, une malnutrition, une chirurgie majeure (cardiaque et orthopédique), une fluctuation de la pression artérielle peropératoire et une hyperglycémie, des complications respiratoires postopératoires, un type et la profondeur de l'anesthésie, etc., se sont avérées utiles [8]. Il a été démontré que l'anesthésie évoque une réponse systémique et neuro-inflammatoire, une accumulation de protéines A, une augmentation de la phosphorylation de la protéine tau, un dysfonctionnement mitochondrial et une dérégulation du calcium [44].

Pour prévenir cette complication grave, plusieurs stratégies pharmacologiques et non pharmacologiques ont été testées [8,43]. Une revue systématique a testé 16 médicaments pour prévenir la DNR/pNCD, et seuls 3 d'entre eux se sont révélés être associés à des avantages : la lidocaïne, le sulfate de magnésium et la kétamine [43]. Dans les études originales, la lidocaïne et le sulfate de magnésium étaient administrés en per- et postopératoire, tandis que la kétamine était testée en dose unique lors de l'induction de l'anesthésie générale [45–48]. L'approche testée non pharmacologique comprend des adaptations environnementales (telles qu'une fonction circadienne normale et une bonne qualité de sommeil), des interventions comportementales, une surveillance peropératoire de la profondeur de l'anesthésie avec l'indice bispectral (BIS) ou une oxymétrie cérébrale, une rééducation postopératoire, des soutiens psychologiques et sociaux et des mesures complémentaires. et la médecine alternative [8].

L'utilisation clinique de l'insuline comme thérapie de gestion non glycémique administrée par voie intraveineuse a été décrite pour la première fois pour le traitement de la dépendance à la morphine, l'atténuation des symptômes de la schizophrénie et la démence précoce. Le choc hypoglycémique induit par l'insuline s'est avéré avoir un effet psychotrope chez ces patients. Cette approche comportait quatre phases (phase préparatoire, phase de choc, phase de repos et phase terminale) et a été abandonnée après l'introduction des médicaments antipsychotiques. Par la suite, l'administration d'insuline intranasale s'est avérée sûre et a des effets positifs sur les performances neurocognitives, les performances de la mémoire, l'activité quotidienne et le volume cérébral pendant les phases aiguës, subaiguës et chroniques après des événements d'AVC ischémiques, à la fois chez les personnes en bonne santé et chez les patients atteints. troubles de la mémoire tels que MCI, AD, PD et atrophie multisystématisée. Plusieurs approches ont été testées pour prévenir le DNR/pNCD, et celles-ci incluent la pré-réhabilitation et le rétablissement amélioré. Il n'existe pas de thérapies pharmacologiques efficaces ayant atteint un niveau de preuve suffisant pour justifier une utilisation clinique, et l'insuline intranasale pourrait représenter une approche innovante [13,49,50]. Fait intéressant, lorsqu'elle est administrée par voie intranasale, l'insuline contourne la BHE et atteint le cerveau le long des espaces périneuraux des nerfs olfactif et trijumeau [33,49]. Par la suite, il est distribué le long des espaces périvasculaires cérébraux sans augmenter les niveaux périphériques d'insuline ni abaisser la glycémie. Cela pourrait expliquer l'absence d'effets associés sur la glycémie systémique, rendant ainsi cette thérapie adaptée à une utilisation périopératoire sans effets significatifs sur la glycémie.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 mois après l'opération et le rôle de l'administration intranasale d'insuline dans la prévention de l'apparition de DNR/NCD. Une autre limitation est le manque d'indications ultimes de l'utilité et de la pertinence des systèmes d'administration nasale pour l'administration d'insuline. Un essai clinique récent sur des patients atteints de MA n'a rapporté aucune différence dans l'utilisation de deux outils différents pour l'administration intranasale d'insuline [19]. Cette étude pourrait être utilisée pour concevoir des essais cliniques à l'avenir.

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Perspectives d'avenir

Le rôle prometteur des effets potentiels de l'administration intranasale d'insuline pour atténuer ou éventuellement éviter l'apparition de DNR/pNCD et de troubles du comportement après une anesthésie générale devrait inciter les chercheurs à concevoir des essais cliniques visant à confirmer ou à exclure ces résultats chez des patients humains. Étant donné que les effets thérapeutiques de l'administration intranasale d'insuline ont été rapportés dans différents contextes cliniques, y compris des individus en bonne santé, des patients ayant subi un AVC ischémique aigu et des patients souffrant de troubles de la mémoire d'étiologie et de gravité différentes, il est possible de tester ses effets également dans un cadre périopératoire. Idéalement, différents sous-ensembles de population devraient être testés dans des ECR spécifiquement conçus, y compris des patients en bonne santé et des personnes ayant des déficits cognitifs antérieurs admis pour une intervention chirurgicale programmée et randomisés pour recevoir soit de l'insuline intranasale, soit une solution saline. Parmi les résultats pertinents qui devraient être étudiés, il y a le statut cognitif avant et après la chirurgie, éventuellement avec un suivi à long terme.

conclusion

Les DNR/pNCD sont des complications majeures qui peuvent survenir après une intervention chirurgicale et une anesthésie. Plusieurs stratégies pharmacologiques et non pharmacologiques ont été testées pour prévenir leur apparition, mais peu s'avèrent efficaces. L'utilisation de l'insuline intranasale, compte tenu des essais précliniques disponibles et des preuves cliniques limitées, a le potentiel de contribuer efficacement à la prévention de la DNR/NCD. Cet effet thérapeutique peut s'expliquer par l'action sur les récepteurs cérébraux de l'insuline et l'interférence avec les mécanismes moléculaires du déclin cognitif induit par l'anesthésie. De plus, la possibilité que l'administration intranasale d'insuline puisse représenter un traitement préventif soulève des questions très importantes qui doivent être explorées. Une confirmation supplémentaire de la base moléculaire de cet effet d'épargne cognitive lié à l'insuline pourrait à la fois renforcer les preuves recueillies jusqu'à présent et représenter une cible thérapeutique solide. Les futures études cliniques devraient être conçues de manière appropriée - avec des populations de patients sélectionnées, un dépistage préopératoire et un suivi postopératoire à long terme - pour confirmer davantage les preuves disponibles sur l'utilisation de l'administration intranasale d'insuline en périopératoire pour réduire ou prévenir l'incidence de DNR/pNCD après l'anesthésie .

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Comment l'extrait de Cistanche prévient le retard de récupération neurocognitive et les troubles neurocognitifs postopératoires ?

L'extrait de Cistanche est une plante médicinale largement étudiée et populaire utilisée dans la médecine d'Asie de l'Est depuis des années en raison de ses propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices apparentes. Des recherches récentes ont montré que Cistanche peut jouer un rôle dans la protection contre les troubles neurocognitifs postopératoires et favoriser la récupération neurocognitive retardée.

Le dysfonctionnement cognitif postopératoire, souvent appelé délire postopératoire ou trouble neurocognitif postopératoire, est une complication courante des interventions chirurgicales, en particulier chez les patients âgés. Elle se caractérise par des troubles cognitifs tels que la confusion, la désorientation et la perte de mémoire, qui peuvent entraîner des séjours prolongés à l'hôpital, une diminution de la qualité de vie et une augmentation des coûts de santé.

Des études montrent que les extraits de Cistanche peuvent réduire les lésions cérébrales induites par l'inflammation, y compris les lésions neuronales et les troubles cognitifs, ce qui en fait une option de traitement efficace pour les personnes qui subissent une intervention chirurgicale. Cistanche peut être en mesure d'améliorer le processus de récupération après une intervention chirurgicale en fournissant des nutriments essentiels au maintien d'une fonction neurologique optimale.

Les chercheurs affirment que, contrairement à de nombreux autres médicaments, la supplémentation en Cistanche a des effets secondaires négligeables et est considérée comme sûre pour la plupart des gens lorsqu'elle est prise aux doses prescrites. Cependant, une administration sous surveillance médicale est recommandée pour assurer une utilisation thérapeutique appropriée.

En conclusion, l'extrait de Cistanche a démontré un potentiel en tant qu'agent neuroprotecteur et peut améliorer la fonction cognitive chez les personnes âgées. Bien que la recherche à cet égard soit toujours en cours, les résultats suggèrent jusqu'à présent qu'elle pourrait jouer un rôle vital dans la prévention du déclin cognitif postopératoire et l'amélioration du processus de récupération après des interventions chirurgicales. Néanmoins, d'autres études sont nécessaires pour établir la posologie optimale, en évaluant son efficacité sur l'âge, l'état de santé, le sexe et l'origine ethnique afin de permettre aux médecins de fournir des conseils d'experts.

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Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 et Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Département d'anesthésiologie, de soins intensifs et de médecine de la douleur, Université Sapienza de Rome, 00161 Rome, Italie ; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)