Insuline intranasale pour la maladie d'Alzheimer, partie 3

Il existe un certain soutien expérimental en faveur de l'hypothèse selon laquelle la résistance cérébrale à l'insuline pourrait contribuer au développement de la MA indépendamment de défaillances systémiques de la signalisation de l'insuline (comme dans le diabète de type 2) [par exemple, 92, 167-169].

Le diabète est une maladie métabolique grave qui entraîne divers effets néfastes sur les organes du corps. L’un d’eux est l’impact sur les fonctions cérébrales, y compris la mémoire.

Cependant, le diabète ne signifie pas nécessairement qu’il entraînera une perte de mémoire ou une amnésie. Garder votre glycémie sous contrôle et maintenir un mode de vie sain peut aider à prévenir cette maladie.

Le maintien d’une glycémie saine peut aider à prévenir les dommages à la mémoire en favorisant la santé des cellules cérébrales. Lorsque la glycémie n’est pas bien contrôlée, une grande quantité de sucre s’accumule dans les tissus cérébraux et les vaisseaux sanguins, entraînant un stress oxydatif, une neuroinflammation et même la mort cellulaire, entraînant une mauvaise mémoire.

En plus de contrôler la glycémie, maintenir un mode de vie sain est également un moyen important de prévenir les troubles de la mémoire. De nombreuses études ont montré que pratiquer une activité physique modérée, avoir une alimentation équilibrée, maintenir de bonnes habitudes de sommeil et éviter les modes de vie malsains comme le tabac et l'alcool peuvent empêcher le diabète d'endommager la mémoire.

En résumé, même si le diabète peut avoir des effets néfastes sur la mémoire, il existe de nombreuses façons de protéger et d’améliorer la mémoire. Tant qu’ils contrôlent leur glycémie et maintiennent un mode de vie sain, les diabétiques peuvent également avoir une bonne mémoire. Nous pensons que chacun peut prévenir et faire face aux effets néfastes du diabète grâce à un mode de vie sain. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

Cliquez sur connaître 10 façons d'améliorer la mémoire

Des analyses post-mortem du cerveau de patients atteints de MA ont indiqué une diminution de l'expression de l'ARN messager et des protéines de l'insuline et des récepteurs de l'insuline, ainsi que du facteur de croissance analogue à l'insuline-1 et du facteur de croissance analogue à l'insuline-2, ainsi que des signes de réduction en aval. mécanismes de signalisation de l’insuline liés aux marqueurs de la maladie d’Alzheimer (167). De tels changements peuvent déclencher des conséquences négatives sur la réparation neuronale, la germination dendritique et la différenciation [170] et altérer la plasticité neuronale via des effets néfastes sur les voies glutamatergiques et cholinergiques [137, 171].

Dans des analyses ultérieures très sophistiquées de tissus hippocampiques post mortem provenant d'individus âgés atteints ou non de MA, sans antécédents de diabète, des indicateurs de dérégulation des voies de signalisation de l'insuline ont été détectés [168] : dans un nouveau paradigme de stimulation ex vivo, les cascades de signalisation de l'insuline étaient fortement altérées dans le tissu hippocampique de patients par rapport à des témoins appariés en termes d'âge et de sexe, et ces déficiences étaient négativement liées aux scores de cognition et de mémoire.

Dans d'autres analyses post-mortem de la signalisation de l'insuline dans le cortex du gyrus frontal moyen chez 150 individus (âge moyen au décès, 87 ans, 48 ​​% de femmes), il n'y avait aucune différence entre les individus avec ou sans diabète dans la phosphorylation de l'IRS1 (pS307IRS1/IRS1 total) et la phosphorylation de l'Akt. (pT308Akt1/Akt1 total) ; ce dernier était associé de manière très significative aux scores composites de pathologie de la MA (172).

(Contrairement aux résultats précédents du même groupe [168], la phosphorylation de la sérine IRS1 n'a pas été associée à la pathologie cognitive de la MA dans cet échantillon.) La concentration d'insuline dans le LCR des patients atteints de MA semble être un problème non résolu, comme certains rapports. ont indiqué des niveaux augmentés[173] ou au contraire réduits [174, 175], alors que d'autres résultats indiquent des concentrations normales [176, 177] ; la contribution respective des déficiences potentielles dans la production d'insuline au sein du SNC est une question intrigante, bien que débattue [9, 11, 86, 103].

Les détériorations de la clairance et de la dégradation de A dues à la résistance à l'insuline sont discutées comme un mécanisme augmentant le risque de MA [178] et pouvant être améliorées par l'administration d'insuline [179-181]. Chez des souris 3 × TgAD, un modèle de rongeur de MA, d'insuline IN comparé à l'administration d'un placebo pendant 2 mois a amélioré les mesures de la mémoire à court terme (apprentissage spatial dans le test du labyrinthe d'eau de Morris et nouvelle reconnaissance d'objets), amélioré le comportement de type dépressif (évalué par la queue suspension et test de nage forcée), et une diminution des marqueurs de pathologie de la maladie, c'est-à-dire la phosphorylation de la protéine tau dans l'hippocampe et le cortex frontal ainsi que les concentrations hippocampiques d'oligomères A et de 3-nitrotyrosine [182].

Ces résultats étendent les observations précédentes lors d'expérimentations animales (par exemple, [83, 183]). Il a également été supposé que la résistance cérébrale à l'insuline était influencée par des facteurs génétiques en plus et au-delà de l'apoE ɛ4. Par exemple, les sujets présentant le polymorphisme du gène FTO rs8050136 ainsi que les porteurs du polymorphisme Gly972Arg de IRS1 présentent une réponse cérébrocorticale diminuée à l'insuline intraveineuse (184, 185).

4.3 Efficacité et sécurité de l'insuline intranasale pour la MA

Jusqu'à présent, une seule étude a présenté des preuves directes de l'absorption de l'insuline dans le LCR après une administration par IN chez l'homme [54].

Bien que des études chez l'animal soutiennent de manière concluante l'hypothèse selon laquelle les substances administrées par l'IN (y compris l'insuline) sont facilement transportées vers le compartiment cérébral [59], une corroboration expérimentale supplémentaire de la biodisponibilité de l'insuline IN, notamment chez les patients atteints de MA et de troubles associés ainsi que chez les personnes âgées, seraient des preuves bienvenues de l’efficacité de l’administration d’insuline IN.

Néanmoins, des expériences respectives sur d'autres peptides tels que l'ocytocine[186] corroborent la faisabilité de l'administration du peptide IN. Compte tenu de l’absence d’effets sur les critères de jugement principaux lors du récent essai clinique multisite de phase II/III sur l’insuline IN pour le MCI et la MA [145], les dispositifs actuellement disponibles pour l’administration de médicaments IN pourraient bénéficier d’une optimisation plus poussée [187].

Le dispositif utilisé dans cet essai, qui repose sur un propulseur hydrofuoroalcane liquide pour éjecter une dose mesurée d'insuline par le bout du nez et atteint des taux d'adhésion très élevés, n'avait pas été testé auparavant chez des patients atteints de MA mais s'est avéré efficace dans des expérimentations animales [59]. Dans ce contexte, il convient de noter que le LCR augmente après l'administration d'insuline [54] et qu'une pléthore d'effets fonctionnels [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] chez l'homme ont été observés dans des expériences utilisant un simple spray. atomiseur pour initier le transport de l'insuline du nez au cerveau. (Malgré les considérations pharmacocinétiques, la même chose peut être dite de l’ocytocine IN [189]).

Ainsi, il semble utile de se demander si des dispositifs d’administration comprenant des composants matériels ou électroniques plus avancés, mais peut-être moins robustes ou moins fiables, sont essentiels pour parvenir à une absorption cérébrale réussie des hormones administrées par IN. Si cibler spécifiquement le tiers supérieur de la cavité nasale pour atteindre de manière optimale l’épithélium olfactif est certainement une idée intéressante [59], les évaluations fonctionnelles par IRM du flux sanguin cérébral régional corroborent l’efficacité des dispositifs de pulvérisation nasale de base [190].

Cependant, étant donné que l'âge avancé [191] et les déficiences cognitives, y compris la MA [192], sont associés à des déficiences olfactives qui peuvent être exacerbées par une atrophie des membranes nasales et des obstructions nasales, des efforts visant à améliorer la biodisponibilité des médicaments administrés par voie intranasale sont justifiés.

S'appuyant, par exemple, sur l'utilisation de supports de nanoparticules [193], de peptides pénétrant dans les cellules [194], d'ultrasons focalisés [195] et d'autres activateurs d'absorption [196], ils ont donné des résultats prometteurs et pourraient améliorer l'absorption nasale de insuline tout en maintenant le profil d'innocuité et la faible exposition systémique associés à l'administration IN.

Le traitement à l'insuline n'a pas augmenté les concentrations d'insuline dans le LCR, quel que soit le dispositif d'administration utilisé dans l'essai de phase II/III, mais les mesures ont été effectuées à des moments précis au cours de l'inclusion et après 12 mois d'administration ; les auteurs concluent qu'il est préférable de collecter des preuves directes (dérivées du LCR ou d'imagerie) de la capacité d'un dispositif IN à cibler le SNC avant son utilisation dans des essais cliniques [145].

En passant, il convient de mentionner une caractéristique particulière de l’insuline IN. Toutes les expériences sur des participants en bonne santé et des cohortes cliniques décrites ici ont utilisé des formulations d'insuline (par exemple, Novolin R, Humulin R, Levemir) qui contiennent du m-crésol (méta-crésol), un excipient avec une odeur distincte de « goudron de houille » qui est très perceptible (et parfois signalé comme étant désagréable) lors de l'utilisation IN.

Dans les expériences avec un plan croisé [par exemple, 63–65, 114, 128], il semble donc obligatoire d'administrer une solution diluant/support dans la condition placebo pour éviter une levée prématurée de l'aveugle. Bien que cette précaution puisse paraître moins pertinente pour les études parallèles qui exposent les participants à un seul traitement [par exemple, 70, 136, 138, 139, 143], il est concevable que l'odeur intense des solutions d'insuline provoque des effets d'espérance de vie plus forts qu'un placebo non odorant, avec un potentiel implications pour les résultats cognitifs (peut-être même dans les études animales respectives).

Dans le récent essai de phase II/III, ce facteur de confusion potentiel a été exclu en utilisant un diluant pour le placebo [145]. La principale efficacité de l'amélioration de la fonction de mémoire en stimulant la signalisation cérébrale de l'insuline par l'administration d'insuline IN chez les participants en bonne santé, mais également chez les individus atteints de MCI ou de MA a été démontré dans les études discutées ci-dessus. Bien que des signes d'un effet modulateur de l'apoE-ε4 sur l'impact neurofonctionnel de l'insuline IN chez les patients atteints de MA aient été observés à plusieurs reprises ([134, 135, 138, 139] ; voir ci-dessus) et que des expériences sur des animaux suggèrent potentiellement mécanismes sous-jacents [197], des investigations systématiques chez l'homme sont nécessaires pour clarifier la pertinence de l'apoE-ε4 dans la réponse à l'insuline IN [198], ainsi que sur le rôle du métabolisme cérébral du glucose.

Des expériences reposant sur le FDG-PET chez des adultes d'âge moyen présentant un risque de développer la MA ont révélé une association entre la résistance systémique à l'insuline et un métabolisme plus faible du glucose dans le lobe médial temporal gauche, qui prédisait une altération des performances de mémoire immédiates et retardées, mais n'interagissait pas avec le statut de l'apoE-ε4 ; cependant, les porteurs d'un ou deux allèles ε4 présentaient une diminution du métabolisme global du glucose (199).

Les souris porteuses de la variante de l'apoE ɛ4, par rapport aux témoins portant l'allèle ɛ2, supposé protecteur, présentent une réduction du transport du glucose BBB [200], ce qui suggère que le risque plus élevé de MA chez les porteurs de l'apoE ɛ4 pourrait en partie provenir d'un transport réduit du glucose dans le cerveau. [201]. Dans le contexte de ces rapports et des rapports connexes sur l'altération du métabolisme cérébral du glucose dans la MA ([par exemple [202, 203]), on pourrait supposer que les améliorations de la fonction cognitive induites par l'insuline chez les patients souffrant de troubles de la mémoire, qui se produisent en quelques minutes, au moins en partie, dérivent d'augmentations. métabolisme cérébral du glucose.

Cependant, étant donné que l'absence d'apoE ɛ4 semble être une condition préalable à l'impact cognitif de l'insuline IN, des mécanismes supplémentaires indépendants du glucose sont probables ; il a également été avancé qu'une absorption accrue de glucose pourrait médier les effets aigus de l'insuline IN, alors qu'un traitement prolongé pourrait être nécessaire pour induire une amélioration de la plasticité synaptique (204). Dans des analyses récentes d'échantillons de plasma obtenus avant et après 4 mois d'administration d'insuline IN par rapport à une solution saline à des participants atteints de MCI [205], des résultats cognitifs favorables (ADAS-Cog) en réponse à la dose de 20- UI d'insuline IN [143] ont été reflétés. par des modifications des biomarqueurs des vésicules extracellulaires neuronales de la résistance à l'insuline (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), qui sont connus pour être augmentés chez les patients atteints de diabète de type 2 ou de MA et discutés comme un marqueur facilement accessible de la résistance cérébrale à l’insuline [25].

Ce résultat, qui semble être limité aux non-porteurs de l'apoE ε4, suggère l'engagement de la cascade neuronale de l'insuline. Une méta-analyse de l'efficacité et de l'acceptabilité des agents antidiabétiques (insuline IN, pioglitazone, rosiglitazone, metformine et liraglutide) pour le MCI et AD, qui comprenait 19 études publiées jusqu'en janvier 2018, a révélé que les traitements antidiabétiques amélioraient globalement les performances cognitives[206]. Ainsi, des approches pour vaincre la résistance à l'insuline du SNC pourraient par exemple utiliser les effets sensibilisants à l'insuline du peptide de type glucagon -1 [207] ou de la metformine qui est systématiquement prescrite pour le diabète de type 2 [208].

La metformine a amélioré la mémoire et diminué les concentrations de A, de tau hyperphosphorylée et de microglies activées dans les modèles de souris AD, ainsi que des signes d'amélioration de la signalisation de l'insuline dans le cerveau (209, 210). Dans le contexte des effets prometteurs de la metformine sur les performances de la mémoire chez les individus atteints de MCI mais sans diabète [211], un essai de phase II (NCT04098666) chez des patients atteints de MCI ou de MA est en cours.

Alors que les études initiales étaient également de bon augure pour l’utilisation de la rosiglitazone, agoniste des récepteurs ƴ activés par les proliférateurs de peroxysomes [212], les essais cliniques ultérieurs n’ont pas indiqué d’amélioration du critère principal d’évaluation de la MA [213]. De plus, un récent essai multisite de la pioglitazone chez des participants en bonne santé âgés de 65 ans ou plus présentant un risque élevé, déterminé par le génotype, de développer des déficiences cognitives dues à la MA a été interrompu prématurément en raison d'un manque d'efficacité (NCT01931566 [214]). Il convient également de noter que les interventions sur le mode de vie visant à améliorer les habitudes alimentaires [215] et à augmenter l'activité physique [216] promettent d'améliorer les déficiences cognitives et la MA, éventuellement via une amélioration de la signalisation cérébrale de l'insuline.

Le profil de sécurité de l'insuline IN a été systématiquement examiné [58] (voir [132, 217] pour d'autres rapports). Dans 38 études sur l’administration aiguë d’insuline IN incluant 1 092 participants, aucun événement indésirable ni cas d’hypoglycémie n’a été signalé. Dix-huit études ont utilisé une administration à long terme, avec des durées comprises entre 21 jours et 9,7 ans, et un nombre combiné de 832 participants.

Le seul cas symptomatique d'hypoglycémie dans ces études a été rapporté après administration d'un spray placebo [218]. Il a été conclu que l'irritation de la muqueuse nasale est l'effet secondaire le plus fréquemment rapporté et que la voie IN pour l'administration d'insuline est sûre et bien tolérée tant en utilisation aiguë que chronique. Ces résultats ont été corroborés par des méta-analyses connexes [206] et l'essai le plus récent sur INinsulin [145] qui n'a trouvé aucun indicateur d'événements indésirables cliniquement pertinents résultant de l'administration quotidienne de 40 UI d'insuline avec deux dispositifs d'administration différents.

5 remarques finales

Certaines mises en garde doivent être mentionnées. Compte tenu de l'hyperinsulinémie qui accompagne la résistance périphérique à l'insuline, on pourrait affirmer que la réduction (relative) de la CSFinsuline observée chez les individus obèses [36] et, dans certaines expériences, chez les patients atteints de MA [174, 175], représente un mécanisme protecteur limitant l'hyperinsulinémie du SNC et potentiellement séquelles néfastes de la résistance cellulaire à l’insuline dans les voies du SNC.

Cette hypothèse spéculative est conforme aux observations des effets dose-dépendants de l'administration d'insuline IN sur la fonction de mémoire discutées ci-dessus. L'administration aiguë d'insuline IN à des personnes atteintes de MA a amélioré la mémoire verbale à des doses inférieures (20 UI) mais pas plus élevées (jusqu'à 60 UI) ; chez les porteurs de l'allèle apoE ε4, des doses plus élevées compromettaient même les performances de la mémoire [135]. Il a été démontré que l'hyperinsulinémie euglycémique aiguë modérée chez les individus en bonne santé augmente les marqueurs de l'inflammation du SNC et de la formation d'A [144], qui augmentent tous deux le risque de développer des déficiences cognitives.

Cependant, les effets pro-inflammatoires in vitro sur les cellules gliales disparaissent à des concentrations d'insuline plus élevées [219] et l'insuline IN diminue la neuroinflammation et le volume de l'hippocampallésion dans un modèle de rat de lésion cérébrale traumatique [28] (voir [220, 221] pour une discussion sur signalisation de l'insuline et processus inflammatoires dans les troubles neurodégénératifs). L'hypothèse selon laquelle l'hyperinsulinémie du SNC pourrait favoriser la résistance cérébrale à l'insuline est étayée par des expériences in vitro indiquant qu'une exposition prolongée (4 à 24 h) des cellules hypothalamiques à des concentrations élevées d'insuline inactive et dégrade les récepteurs de l'insuline et l'IRS -1 [222].

Par conséquent, et à la lumière des résultats des essais les plus récents de plus grande envergure [145], il sera essentiel d’étudier si les effets bénéfiques de l’administration aiguë et prolongée d’insuline IN peuvent être corroborés et éventuellement utilisés en milieu clinique, ou si l’insuline exogène l'accouchement implique le risque d'une « résistance cérébrale induite à l'insuline ». De plus, de nombreuses questions restent ouvertes concernant les mécanismes sous-jacents et les implications d'une altération de la signalisation cérébrale de l'insuline, des troubles incognitifs et métaboliques.

Ils concernent la relation entre la MA et le diabète et les concentrations cérébrales d'insuline, les facteurs qui interviennent dans les troubles cognitifs dans les troubles métaboliques et, surtout, la question de savoir si la neurodégénérescence dans la MA peut affecter négativement le contrôle du métabolisme énergétique systémique par le SNC et contribuer à la résistance systémique à l'insuline. {0}}].En ce qui concerne l'utilisation de l'insuline IN pour prévenir ou contrecarrer les troubles neurodégénératifs, les recherches futures pourraient se concentrer sur plusieurs problèmes majeurs non résolus :

Étant donné que l'administration d'insuline IN (à long terme) seule pourrait être associée à une régulation négative progressive de la sensibilité à l'insuline du SNC, sa combinaison avec des sensibilisants à l'insuline tels que la metformine peut-elle être supérieure pour stimuler la fonction cognitive ? L'insuline IN devrait-elle être administrée après que des améliorations de la sensibilité à l'insuline (SNC) aient été obtenues chez les patients présentant des troubles cognitifs et des comorbidités métaboliques par des moyens conventionnels tels qu'une intervention sur le mode de vie, afin que les gains résultants dans les fonctions cérébrales puissent être préservés ?

Quelles approches et quels dispositifs d'administration sont les mieux adaptés pour permettre le transport du nez au cerveau de l'insuline et d'autres médicaments, en particulier en milieu clinique ? Quels activateurs d'absorption sont les mieux équipés pour maximiser la perméation cérébrale de l'insuline IN, et quelles doses, schémas posologiques, formulations d'insuline ou analogues d'insuline sont nécessaires pour optimiser l'effet mémoire ?

Dans quelle mesure les mécanismes liés à l'olfaction et à la perception sensorielle contribuent-ils à l'amélioration de la mémoire après l'administration d'insuline IN ? Les processus neurophysiologiques et neuroendocriniens liés au sommeil et circadiens et les facteurs psychoneuroendocriniens liés au stress modulent-ils l'impact de l'insuline IN de manière (cliniquement) pertinente ?

La réponse cognitive (ainsi que métabolique) à l’insuline IN dépend-elle de manière cruciale de l’âge et du sexe, et si oui, comment les futures approches thérapeutiques reposant sur l’insuline IN peuvent-elles être adaptées aux besoins individuels des patients ?
En résumé, même si la majeure partie des travaux expérimentaux présentés dans cette revue souligne l’efficacité de l’insuline IN pour améliorer la fonction de mémoire, il reste encore du travail à faire pour éviter les pièges et exploiter le potentiel de l’insuline IN dans la MA.

Déclarations

Financement Financement en libre accès activé et organisé par ProjektDEAL. Ce travail a été soutenu par des subventions du ministère fédéral allemand de l'Éducation et de la Recherche (BMBF) au Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD eV ; 01GI0925).

Conflits d'intérêts/Intérêts concurrents Manfred Hallschmid a reçu des honoraires et/ou des remboursements de voyage de Boehringer Ingelheim, en Allemagne, de Lilly au Royaume-Uni et de Novo Nordisk, au Danemark. Ces relations n’ont pas affecté la préparation de l’article.

L'approbation éthique n'est pas applicable.

Le consentement à participer n’est pas applicable.

Le consentement à la publication n'est pas applicable.

Disponibilité des données et du matériel Sans objet.

La disponibilité du code n'est pas applicable.

Contributions des auteurs MH a effectué la recherche documentaire et conçu, rédigé et révisé l'ouvrage.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0 Licence internationale, qui autorise toute utilisation, partage, adaptation, distribution et reproduction non commerciale sur n'importe quel support ou format, à condition que vous accordiez le crédit approprié à l'original. l'auteur(s) et la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou autres éléments tiers contenus dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit associée au matériau. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur.

Les références

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. Rapport mondial sur la maladie d'Alzheimer 2015 : l'impact mondial de la démence. Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Consulté le 23 novembre 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC et al. L'évolution de la prévalence et de l'incidence de la démence au fil du temps : données probantes actuelles. Nat Rev Neurol.2017 ; 13 : 327-39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B et al. Les coûts mondiaux de la démence 2015 et comparaisons avec 2010. Démence d'Alzheimer. 2017 ; 13 : 1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S et al. La maladie d'Alzheimer. Lancet.2016 ;388 :505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Les récepteurs d'insuline sont largement distribués dans le système nerveux central du rat. Nature.1978 ; 272 : 827-9.

For more information:1950477648nn@gmail.com