Maladie rénale : PKD1 (maladie rénale polykystique 1)

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Partie Ⅰ : La surexpression de PKD1 provoque la polykystose rénale

Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Côté et Marie Trudel

PKRAD (polykystose rénale autosomique dominante) est l'une des maladies génétiques les plus fréquentes chez l'homme. Elle se caractérise par le développement progressif de multiples kystes rénaux affectant tous les segments du néphron. D'autres manifestations comprennent la formation de kystes dans le foie et le pancréas ainsi que des anévrismes intracrâniens et des malformations cardiovasculaires. PKRAD (polykystose rénale autosomique dominante) conduit généralement à une insuffisance rénale avec progression vers une insuffisance rénale terminale vers la fin de l'âge mûr.

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Environ 85 % des cas de PKRAD (maladie polykystique des reins autosomique dominante) sont associés à des mutations de la PKD1(maladie polykystique des reins 1) gène. Ce PKD1 (polykystose rénale 1) est grand, s'étend sur 54 kb et se compose de 46 exons. Il génère un transcrit de 14.2-kb et code une protéine de 4,302-acides aminés appelée polycystine-1(4, 9-11). PKD1 humaine (polykystose rénale 1) et l'expression de la polycystine-1 ont été analysées dans les reins normaux et ADPKD (maladie polykystique des reins autosomique dominante). Au cours du développement rénal, la polycystine -1 est facilement détectée dans les cellules épithéliales glomérulaires et tubulaires (examinées dans la référence 37 et les références qui y sont contenues). Chez les adultes normaux, nous et d'autres avons montré que PKD1 (polykystose rénale 1) L'ARN et les protéines sont exprimés à des niveaux modérés à faibles dans les tubules collecteurs et distaux, alors que les niveaux ont augmenté (~2- fois) dans les reins ADPKD (maladie polykystique rénale autosomique dominante) (22, 39). Fait intéressant, l'expression persistante ou accrue de la polycystine -1 est détectée dans la majorité des kystes épithéliaux rénaux, bien que la coloration soit absente dans une minorité significative de kystes (29). En plus des reins, PKD1 (polykystose rénale 1) l'expression est normalement répandue dans d'autres tissus adultes, y compris les types de cellules épithéliales et non épithéliales (6, 14, 18, 29, 30, 39).

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Plus de 200 PKD1 différents(maladie polykystique des reins 1) ont été décrites, dont la plupart sont des mutations par délétion-insertion, décalage de cadre ou non-sens. Celles-ci devraient entraîner des formes tronquées de la protéine, compatibles avec l'inactivation d'un allèle. Cependant, des proportions importantes sont des mutations faux-sens ou dans le cadre qui se trouvent dans tout le gène et sont souvent uniques à une famille particulière (33, 34). Comme son nom l'indique, la PKD (maladie polykystique des reins autosomique dominante) est dominante et la PKD1 mutée transmise (polykystose rénale 1) est suffisant pour produire la maladie. Cependant, la nature focale des kystes rénaux dans la PKRAD (maladie polykystique des reins autosomique dominante) suggère que le mécanisme mutationnel de la PKD1 (maladie polykystique des reins 1) pourrait être un double coup ou une perte d'hétérozygotie. Le support de ce mécanisme a été obtenu par la détection de PKD1 (polykystose rénale 1) mutations somatiques clonales dans les cellules d'une proportion importante de kystes(3,21, 32). Un mécanisme de perte d'hétérozygotie pourrait expliquer le phénotype très variable couramment observé dans les familles individuelles.

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Etudes sur la souris PKD1 (polykystose rénale 1) peut fournir des informations précieuses sur la ou les fonctions de PKD1 (maladie polykystique des reins 1) en raison de l'étroite similitude entre le gène humain et murin et le produit génique. Dans le développement normal, la PKD1 murine (maladie polykystique des reins 1) est exprimée à des niveaux élevés à partir du stade de la morula et est détectée dans tous les dérivés des cellules de la crête neurale, y compris le cerveau adulte, l'arc aortique, le cartilage et la condensation mésenchymateuse (16,17). Souris mutantes homozygotes ciblées pour PKD1 (polykystose rénale 1) ont été signalés comme mourant in utero et développant des kystes rénaux et pancréatiques (2, 19, 24-26, 40). Ces tentatives précédentes pour générer des modèles de souris n'ont malheureusement pas fourni d'animaux viables après la naissance. Néanmoins, la survenue de kystes rénaux chez cette souris mutante homozygote PKD1 (maladie polykystique des reins 1) serait cohérente avec l'hypothèse d'un mécanisme mutationnel à deux coups chez l'homme impliquant une mutation germinale et une inactivation somatique de l'allèle normal. Cependant, les souris hétérozygotes pour la PKD1 (polykystose rénale 1) la suppression ciblée a également montré une PKD avec des kystes hépatiques et pancréatiques occasionnels malgré une apparition tardive à l'âge adulte, soutenant un mécanisme d'haploinsuffisance ou de réduction de la dose de gènes. De plus, la perte d'hétérozygotie ou d'haploinsuffisance peut ne pas être le seul mécanisme de la pathogenèse de la PKRAD (maladie polykystique rénale autosomique dominante). En effet, ces mécanismes sont en contradiction avec l'expression persistante ou renforcée de PKD1 (polykystose rénale 1) observé dans la majorité des kystes rénaux humains à moins que des protéines non fonctionnelles ne soient produites. Cette découverte de PKD1 soutenue ou augmentée (polykystose rénale 1) l'expression pose la question de savoir si un gain de fonction ou une surexpression peut être opérant.

FIG. 1.Représentation schématique et analyse détaillée des cartes de restriction d'une PKD1 murine (polykystose rénale 1)-BAC.Les schémas de digestion de l'ADN génomique du PKD1 (maladie polykystique des reins 1)-BAC ont été comparés à ceux du locus PKD1 (maladie polykystique des reins 1) dans les souches de souris consanguines 129Sv et C57Bl/6J. Sept sondes englobant la majeure partie du gène murin PKD1 (maladie polykystique des reins 1) ont été produites :(a)exon1,(b)exon2-3,(c)exon 7-15, (d) exon {{14 }},(e) exon25-34,(f)exon36-45 et(g)exon 45-46,marqués de a à g sur la représentation génomique de PKD1 (maladie polykystique des reins 1) et sur des transferts individuels. Analyse Southern blot après digestion par restriction (BamHI, EcoRI, HindIII et KpnI） de l'ADN génomique du PKD1 (polykystose rénale 1)-BAC et PKD1 murine (polykystose rénale 1) locus ont montré des modèles identiques avec les sept sondes. Marqueur M,λ HindIII; 129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.

Pour étudier le PKD1 (polykystose rénale 1) mécanisme pathogénique de gain de fonction, nous avons isolé et caractérisé un chromosome artificiel bactérien PKD1 (maladie polykystique des reins 1) murin PKD1 (maladie polykystique des reins 1)-BAC) qui a ensuite été modifié par recombinaison homologue chez Escherichia coli pour cibler l'expression de PKD1 (polykystose rénale 1) spécifiquement aux reins. Nous rapportons la production de trois lignées transgéniques exprimant la PKD1 (polykystose rénale 1) transgène à différents niveaux. Toutes les souris présentaient de manière reproductible un certain nombre de similitudes avec la PKRAD humaine (maladie polykystique des reins autosomique dominante) et développaient systématiquement un début précoce avec une progression rapide des altérations morphologiques et fonctionnelles rénales et mouraient d'insuffisance rénale à l'âge moyen. En outre, la présente étude décrit un mécanisme in vivo par lequel PKD1 (maladie polykystique des reins 1) peut médier ce phénotype PKD. Ces souris représentent le premier modèle de PKD (polykystose rénale)produit par la seule surexpression rénale de la PKD1 orthologue (polykystose rénale 1) gène.

Traitement Cistanche PKD 1 (polykystose rénale 1)

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