Liens entre l'obésité infantile, le régime riche en graisses et la puberté précoce centrale

Abstrait: Ces dernières années, la relation existante entre l'excès de poids et la puberté précoce centrale (CPP) a été rapportée, en particulier chez les filles. Différents choix nutritionnels ont été associés à différents modèles de puberté. En particulier, l'implication de voies biochimiques et neuroendocrines altérées et d'un statut pro-inflammatoire a été décrite en relation avec un régime riche en graisses (HFD). Dans cette revue narrative, nous présentons un aperçu de la relation entre l'obésité et le développement pubertaire précoce, en nous concentrant sur le rôle des HFD en tant que contributeur à l'activation de l'axe hypothalamus-hypophyso-gonadique. Bien que les preuves soient rares et les études limitées, en particulier dans le domaine pédiatrique, les effets nocifs des HFD sur la PP constituent un problème pertinent qui ne peut être ignoré. Des connaissances accrues sur les effets du HFD seront utiles pour développer des stratégies visant à prévenir la puberté précoce chez les enfants obèses. La promotion d'un comportement évitant les HFD peut être utile pour préserver le développement physiologique des enfants et protéger la santé reproductive. Le contrôle des HFD peut représenter un objectif d’action politique visant à améliorer la santé mondiale.

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Mots-clés : obésité infantile ; régime riche en graisses; puberté précoce centrale; pédiatrie; enfants

1. Présentation

L'obésité infantile est l'un des défis de santé les plus graves du 21e siècle [1]. L'obésité a un impact profond sur les enfants et les adolescents. Premièrement, les enfants obèses sont exposés à des complications associées telles que des altérations métaboliques, des maladies cardiovasculaires, des complications orthopédiques et des troubles psychosociaux ; Deuxièmement, les enfants affectés ont un risque cinq fois plus élevé de rester obèses à l’âge adulte, ce qui influence la longévité des adultes [2-6]. Le mécanisme pathogénique de l’obésité est multifactoriel ; cependant, la principale cause de l’obésité infantile est un bilan énergétique positif dû à un apport calorique accru et à une dépense énergétique réduite, typiques des modes de vie sédentaires. Puisque la cause majeure de ces problèmes de santé mondiaux est potentiellement réversible, d’importants efforts de recherche ont été déployés pour analyser les facteurs conduisant à un bilan énergétique positif et définir des stratégies potentielles permettant aux enfants et à leurs familles de maintenir un mode de vie sain [7]. Ces dernières années, la relation existante entre l'excès de poids et la puberté précoce centrale (CPP) a été rapportée, en particulier chez les filles. Cette hypothèse est basée sur l'observation selon laquelle une puberté précoce est souvent associée à un excès de poids et que la prévalence de ces deux affections a augmenté au cours des dernières décennies [8]. Même si les mécanismes sous-jacents à cette association restent insaisissables, le rôle de l’alimentation a été étudié. Différents choix nutritionnels ont été associés à différents modèles de puberté. En particulier, l’implication de voies biochimiques et neuroendocrines altérées et d’un statut pro-inflammatoire a été décrite en relation avec un régime riche en graisses (HFD) [9–14]. Plusieurs études ont mis en évidence l’association entre le surpoids/obésité et le développement de la PP. Des preuves récentes suggèrent que chez les enfants, les régimes alimentaires contenant de l'HF et un excès de poids corporel sont des facteurs influençant le moment de la puberté [15-22]. Bien que le rôle joué par l’état nutritionnel dans l’activation pubertaire ait attiré de plus en plus d’attention ces dernières années, les études concernant le processus derrière ce thème délicat sont rares [18-21]. Des travaux récents proposent différents mécanismes pour expliquer cette association, comme indiqué plus loin dans le texte. Quoi qu’il en soit, on ne sait toujours pas quels mécanismes décrits jouent un rôle majeur dans le développement de la PP chez les enfants obèses [17-19]. La majorité des études concentrent leur attention sur le rôle des dépôts graisseux ectopiques élevés, qui semblent favoriser l’inflammation hypothalamique, altérant le réseau de GnRH à la fois via l’action de la phénixine et via l’activation des cellules microgliales hypothalamiques (18, 23-25). Selon cette théorie, une alimentation déséquilibrée et riche en graisses favoriserait l’obésité puis l’activation des PP de manière dépendante du poids [17-19]. Tous les auteurs ne sont pas d'accord sur cette question et l'activation du PP a également été rapportée par le biais de mécanismes indépendants du statut pondéral ; la relation de cause à effet n’est toujours pas entièrement élucidée. Dans cette revue narrative, nous présentons un aperçu de la relation entre l'obésité et le développement pubertaire précoce, en nous concentrant sur le rôle des HFD en tant que contributeur à l'activation de l'axe hypothalamus-hypophyso-gonadique. Des connaissances accrues sur les effets du HFD seront utiles pour développer des stratégies visant à prévenir la puberté précoce chez les enfants obèses.

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2. Méthodes

Nous avons effectué une revue narrative résumant la littérature pour répondre à notre question de recherche sur le rôle de l'HFD dans le développement de la puberté précoce chez les enfants obèses. La littérature pertinente de langue anglaise au cours des 15 dernières années, y compris les articles originaux, les méta-analyses, les essais cliniques et les revues, ont été examinées de manière indépendante et incluses par les auteurs VCM, FS, CH, AM et EC. Des rapports de cas, des séries et des lettres ont été pas considéré. PubMed, Scopus, EMBASE et Web of Science ont été adoptés comme bases de données électroniques pour la recherche. Les mots-clés suivants (seuls et/ou en combinaison) ont été utilisés pour la recherche : puberté précoce, puberté précoce, moment de la puberté, nutrition, régime alimentaire, obésité et excès de poids. Les contributions ont été recueillies par VC, VCM, FS, CH, AM, EC et VF et examinées de manière critique par VC, VF et GZ. Le projet résultant a été discuté avec tous les co-auteurs et la version finale a été approuvée par tous.

3. Obésité et puberté précoce

3.1. Obésité infantile

Obesity is characterized by increased adipose tissue (AT) mass, leading to severe health problems. It is often defined by the body mass index (BMI), measured by dividing the body weight in kilograms by height in meters squared (kg/m2 ). According to the European Society for Paediatric Endocrinology, children and adolescents > 2 years of age are defined as overweight if the BMI is >85e percentile mais<95th percentile and obese if the BMI is ≥95th percentile for age and gender on the CDC charts. Children < 2 years of age are diagnosed as obese if the weight/length ratio is ≥97th percentile of the WHO growth standards [26]. Worryingly, estimates show that about 38.5 million children aged <5 years and more than 340 million children aged 5–19 were overweight or obese in 2019, indicating a dramatic increase in the prevalence of excess body weight in the last four decades [1,27]. Furthermore, although once considered high-income country problems, overweight and obesity are now on the rise in low- and middle-income countries, especially in urban settings. In Africa, the number of overweight children has increased by 25% in the last two decades, and almost half of the overweight children live in Asia [1]. Researchers acknowledge that the main driver of the current overweight epidemic is excess energy intake, mainly due to the expanding 'obesogenic' environment, influencing children's propensity to consume energy-dense foods and drinks and promoting sedentary lifestyles [28]. Nevertheless, obesity results from a complex interplay between environmental, behavioral, biological, and genetic factors [29]. Genome-wide association studies have reported the connection between multiple gene variants and the predisposition to weight gain in an obesogenic environment [30,31]. In addition, single-gene mutations, such as abnormalities of the leptin pathways or the melanocortin-4 receptor, are responsible for early-onset severe obesity associated with hyperphagia, physical dysmorphisms, and other possible endocrine dysfunctions [32,33]. Rising interest in the interaction between genes and the environment has also pointed out the role of epigenetics in obesity pathogenesis. Intrauterine life and early life events can affect gene expression and activity mostly by DNA methylation or histone modification, causing an inheritable risk of weight gain. Factors such as maternal and paternal dietary habits and weight status, maternal smoking during pregnancy, birth weight, breastfeeding, and exposure to air pollutants are mostly examined [34–40]. However, genetic obesities account for less than 1%. Additionally, rare syndromic and endocrine disorders such as the Prader–Willi, Bardet–Biedl, Alström, and WAGR syndromes, as well as growth hormone (GH) deficiency, primary hypothyroidism, cortisol excess, polycystic ovarian syndrome, and pseudohypoparathyroidism, can present with obesity, usually associated with additional signs and symptoms. With the increasing prevalence of pediatric obesity, complications usually seen in adults have also been identified in the pediatric age. Obesity is a pro-inflammatory state that affects nearly every organ and leads to severe comorbidities encompassing, but not limited to, hypertension, dyslipidemia, insulin resistance, diabetes, fatty liver disease, cardiovascular disease, asthma, sleep apnea, and osteoarthritis [41]. In addition, psychological complications associated with pediatric obesity include low self-esteem, depression, body dysmorphic disorder, impaired social relationships, bullying, social stigma, and decreased health-related quality of life. Lifestyle interventions are feasible and effective in preventing and treating childhood obesity. Medical treatment and/or bariatric surgery are available for a selected pediatric population who fail to achieve their weight loss goals with lifestyle modification therapy alone [42].

3.2. Puberté précoce

La puberté active l’axe hypothalamus-hypophyso-gonadique (HPG), conduisant à une maturation psychologique et physique, une croissance linéaire accélérée, le développement de caractères sexuels secondaires et une maturation gonadique avec l’acquisition de la capacité de reproduction [43]. Le premier signe d'activation pubertaire est la mélarche chez les femmes et l'hypertrophie des testicules chez les hommes, suivis d'une croissance linéaire accélérée et du développement de caractères sexuels secondaires. Les premières règles surviennent généralement après 2,5 ans (âge médian 12,5 ans). L'évaluation clinique de la puberté est généralement réalisée en fonction des stades de Tanner de la puberté [44,45]. La puberté précoce (PP) est définie comme le développement sexuel chez les femmes et les hommes avant l'âge de 8 et 9 ans [44], respectivement. L'anticipation des premières règles a été décrite du début du 19e au milieu du -20e siècle en raison d'améliorations significatives des conditions économiques et hygiéniques. Cette tendance s'est ralentie au cours des dernières décennies [46]. Cependant, peu d'études ont pu démontrer un déclin marqué de l'âge larvaire au cours des 20 dernières années, suscitant des inquiétudes au sein de la communauté scientifique quant à l'opportunité d'abaisser la limite d'âge d'évaluation de la puberté précoce. L’anticipation de la puberté chez les hommes a également été décrite ces dernières années mais avec une tendance moins marquée [47,48]. La PP est classée en puberté centrale et périphérique en fonction du mécanisme pathogénétique sous-jacent. La puberté précoce centrale (CPP) est causée par l'activation de l'axe hypothalamus-hypophyso-gonadique et est donc dépendante des gonadotrophines. Cette forme de PP est la plus courante, représentant 80 % des cas. Chez la grande majorité des patients, la cause est idiopathique, mais les patients doivent subir une évaluation complète pour déceler une PP secondaire, avec une attention particulière aux signes neurologiques suggérant une tumeur cérébrale sous-jacente. La puberté précoce périphérique (PPP) est beaucoup moins fréquente et est causée par une augmentation des taux d'hormones sexuelles (œstradiol et testostérone) d'origine exogène et endogène [49]. La référence en matière de diagnostic différentiel entre les deux affections est le test de stimulation à la GnRH, qui évalue le pic de LH et le rapport LH/FSH après le stimulus. Des taux basaux élevés de LH peuvent diagnostiquer la DPC sans tests de stimulation, avec un seuil proposé de 0,2 mUI/L. Cependant, un test de stimulation reste nécessaire chez les patients présentant des taux basaux de LH plus faibles et des signes cliniques de maturation pubertaire [50]. Ces dernières années, des efforts ont été déployés pour développer des tests de diagnostic moins invasifs et moins longs, tels que la mesure de la LH urinaire ; cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux évaluer la précision diagnostique de ces nouvelles méthodes (51). La mesure de l'estradiol, de la testostérone et des androgènes surrénaliens peut être utile [52]. L'évaluation diagnostique des patients atteints de PP implique également l'évaluation de l'âge osseux via une radiographie de la main non dominante en raison de la maturation squelettique induite par les hormones sexuelles. Un âge squelettique de deux SD ou plus par rapport à l'âge chronologique est considéré comme pathologique [53]. Une évaluation initiale par échographie pelvienne pour identifier les patientes présentant une maturation gonadique en cours (c'est-à-dire une hypertrophie de l'utérus et des ovaires) est également recommandée et peut nécessiter un examen plus approfondi avec un test de stimulation de la GnRH [53]. Des taux élevés d'estradiol et de testostérone avec une LH basale ou stimulée ou une LH/FSH inférieure au seuil chez les enfants présentant des signes d'activation pubertaire suggèrent fortement une PPP. L’évaluation des marqueurs tumoraux peut également être nécessaire pour exclure une maladie oncologique sous-jacente [43,52]. La prise en charge de la DPC repose sur l'administration régulière d'analogues de la GnRH, qui évitent la sécrétion pulsatile par le SNC, comme cela se produit habituellement à la puberté. Il n’existe pas de consensus au sein de la communauté scientifique sur le moment de l’arrêt du traitement, même s’il peut être envisagé à un âge osseux de 12 à 12,5 ans pour les femmes et de 13 à 13,5 ans pour les hommes [54]. Le traitement PPP dépend de l’étiologie sous-jacente [52].

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3.3. Puberté précoce chez les enfants obèses

Plusieurs études ont mis en évidence l’association entre le surpoids et l’obésité et le développement précoce des seins et des premières règles chez les filles. La situation est moins définie chez les garçons : les garçons en surpoids mûrissent plus tôt, tandis que les garçons obèses mûrissent plus tard [8,20,55]. Une étude transversale récente a évalué la prévalence de la PP chez les enfants chinois présentant différents IMC. L'analyse a montré une corrélation positive entre les signes pubertaires et l'IMC chez les deux sexes, avec une corrélation plus marquée chez les filles malgré que la population masculine ait un IMC plus élevé. L'âge médian au stade 2 de Tanner était significativement plus élevé pour les filles ayant un IMC plus faible, ce qui suggère qu'une maigreur sévère a un impact sur le développement sexuel (55). Dans une vaste étude de cohorte longitudinale publiée par Li et al., les indicateurs d’IMC, de tour de taille (WC) et de composition corporelle ont été mesurés par impédance bioélectrique et liés à l’apparition précoce de la puberté chez les garçons et les filles. Les analyses ont montré que plus le niveau d'accumulation d'adiposité est élevé, plus le risque de puberté précoce est élevé chez les deux sexes, à l'exception d'un risque plus faible chez les garçons. De plus, la composition corporelle, plutôt que l’IMC et le WC, avait un impact plus important sur le risque d’apparition précoce de la puberté. Il peut être pertinent de considérer la répartition de la graisse corporelle plutôt que l'IMC, car le profil des adipokines dépend de la répartition de la graisse corporelle et l'IMC peut être faussement élevé chez les enfants ayant un degré élevé de masse musculaire. Nous avons également considéré la trajectoire des paramètres anthropométriques. Conformément aux études précédentes, l’augmentation des trajectoires d’accumulation de graisse augmentait le risque d’apparition précoce de la puberté chez les garçons et les filles (56). Contrairement aux preuves rapportées, une étude longitudinale menée par Zhai et al. et certaines enquêtes transversales suggèrent qu'un poids excessif à l'âge prépubère peut retarder le développement sexuel des garçons [51]. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la relation entre la puberté et l'obésité chez les hommes. L’hypothèse selon laquelle un IMC cible est nécessaire pour initier la puberté a été développée au début des années 1970 par Frisch et al. De nos jours, cela n’est pas considéré comme plausible [57]. Les chercheurs ont tenté d'identifier les mécanismes sous-jacents des adipocytes lors de l'activation pubertaire, et les théories les plus plausibles sont basées sur l'effet endocrinien du tissu adipeux, étudiant la sécrétion d'adipokine, la résistance à l'insuline et l'action périphérique de l'aromatase (58). Les cellules adipeuses blanches peuvent agir comme un organe endocrinien sécrétant des adipokines qui régulent le comportement alimentaire primaire. La plasticité des adipocytes et leur interaction avec le système nerveux central sont connues sous le nom d'« axe cerveau-adipeux » [59]. De manière surprenante, plusieurs études ont montré un rôle neurotrophique et neuroprotecteur du tissu adipeux malgré une régulation principalement de l’appétit et du métabolisme énergétique [51]. Dans le contexte de la santé reproductive, de multiples signaux métaboliques régulent l’axe HPG. L’interaction leptine-kisspeptine est la plus étudiée. La leptine, une hormone qui inhibe l'appétit, agit comme un régulateur à long terme du niveau de masse corporelle, déprimant l'activité des « neurones de la faim » [60]. En se liant au récepteur de la leptine, il active la voie de la kisspeptine, qui communique au sécréteur d'impulsions hypothalamique de GnRH qu'il existe des réserves d'énergie suffisantes pour que la fertilité puisse démarrer. Ce processus est nécessaire mais ne fait pas partie des critères suffisants pour le développement sexuel [61,62]. Il a été démontré que les concentrations de leptine augmentent avant le début de la puberté chez les filles et que les pics de concentration de leptine précèdent ceux des gonadotrophines [63,64]. De plus, une corrélation négative entre la concentration de leptine et l’âge des premières règles a été trouvée chez les filles (65). A l’inverse, ces corrélations n’ont pas été démontrées chez les garçons [63]. L'expression hypothalamique de la kisspeptine est connue pour être sexuellement dimorphique chez l'homme : l'hypothalamus des femmes est programmé pour exprimer des taux de kisspeptine significativement plus élevés que ceux de leurs homologues masculins (66). Par la suite, les différences entre garçons et filles peuvent être évoquées comme un contrôle hypothalamique différentiel déjà présent avant la puberté. Un autre signal métabolique est la ghréline, qui s’active lorsque l’estomac est vide et présente un bilan énergétique négatif. Dans le noyau arqué de l'hypothalamus (ARC), il supprime l'expression de la kisspeptine. De plus, les récepteurs d'autres adipokines, comme l'adiponectine et la résistine, sont exprimés dans l'hypothalamus, l'hypophyse et les gonades. L'adiponectine inhibe les neurones GnRH par les voies de l'AMP kinase (67). Des concentrations circulantes plus faibles d'adiponectine trouvées chez les enfants ayant un excès de poids par rapport à ceux ayant un poids santé peuvent être un facteur supplémentaire dans l'avancement de la puberté (68). Les adipokines ont également été associées à la résistance à l’insuline, qui est l’une des caractéristiques de l’obésité. Une relation linéaire entre la sécrétion d’insuline et l’expression de la leptine a également été observée. L'adiponectine, réduite chez les enfants obèses, a une activité insulino-sensibilisante [58]. L'hyperinsulinémie entraîne une réduction des concentrations de globuline liant les hormones sexuelles, augmentant la biodisponibilité des stéroïdes sexuels chez les enfants en surpoids et modifiant potentiellement le moment de la puberté (69). Enfin, le rôle du tissu adipeux dans la santé reproductive est exécuté de manière centrale et périphérique : les cellules adipeuses ont une action aromatase convertissant les androgènes en œstrogènes. Dans la figure 1, le lien entre obésité et PP est schématisé. L'évaluation et le diagnostic de la DPC chez les patients en surpoids constituent un défi pour le clinicien en raison des difficultés d'évaluation clinique de la puberté et de l'effet direct du tissu adipeux sur les taux de gonadotrophines et la maturation osseuse. Les stades de développement des glandes mammaires chez les femelles peuvent conduire à une variabilité inter-observateur excessive en raison de l'abondance de tissu adipeux entourant les glandes (55). La graisse peut empêcher le clinicien de palper une petite glande mammaire dès les premiers stades de développement et peut autrement donner aux seins une apparence plus abondante et conduire à une classification excessive, selon la méthodologie de Tanner. Bien que moins rapide et moins économique que l’évaluation clinique, l’échographie peut être nécessaire chez les patients obèses [57,70]. Un IMC plus élevé, par rapport aux patients de poids normal, a un impact sur la sécrétion de LH et de FSH via une régulation négative de l'axe HPG due à des niveaux excessifs d'œstrogènes et d'androgènes circulants. Des taux basaux plus faibles de LH chez les filles pubères obèses ont été rapportés au cours des décennies précédentes [71]. Les taux de LH basaux et post-stimulus ont donné des résultats inférieurs en matière de surpoids par rapport aux patients ayant un IMC normal. Une réduction plus marquée a été observée chez les filles obèses que chez celles en surpoids [71,72]. De plus, il est reconnu depuis longtemps que la graisse corporelle induit une croissance linéaire et une maturation osseuse même sans activation de l’axe HPG (72-74). Cette découverte constitue un autre facteur de confusion dans le diagnostic de la DPC chez les patients obèses : la maturation osseuse fait davantage suspecter une véritable PP que le développement de caractères sexuels secondaires [72]. Chez les patients obèses présentant un âge osseux avancé, la taille adulte prévue peut être préservée en raison d’une croissance linéaire plus rapide dans la petite enfance, compensant la fermeture précoce des épiphyses au cours de l’adolescence [75,76]. La thérapie à la GnRH semble efficace pour augmenter la taille adulte des patients non obèses (72).

Figure 1. Le lien entre l'obésité et l'activation du système hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG)

4. Régime riche en graisses chez les enfants obèses

Régime riche en graisses et obésité

L'augmentation inquiétante de l'obésité pédiatrique signalée au cours des quatre dernières décennies est concomitante aux profonds changements dans les habitudes alimentaires et les modes de vie de nombreux pays [1,77]. Une étude américaine menée à la fin du siècle dernier a montré qu'aux États-Unis, la proportion de calories provenant des graisses augmentait progressivement de 32 à 43 %, alors que les calories provenant des glucides diminuaient de 57 à 45 % [78]. Dans les pays européens et méditerranéens, les adultes, les enfants et les adolescents adhèrent moins au régime méditerranéen et leurs régimes alimentaires ressemblent désormais aux régimes occidentaux riches en graisses [79,80]. Chez les enfants, les comportements alimentaires et le risque d’obésité qui en résulte sont associés à différents facteurs, allant des styles d’alimentation parentale et du stress aux facteurs périnatals tels que la taille à la naissance et le statut d’allaitement [81]. L'obésité parentale est un puissant prédicteur de prise de poids excessive chez les enfants, reflétant une prédisposition génétique à la prise de poids et aux effets environnementaux (82). De plus, plusieurs études menées auprès de populations pédiatriques ont révélé une association entre le manque de sommeil ou des habitudes de sommeil inadéquates et des habitudes alimentaires malsaines, y compris les HFD (83-85). Une consommation élevée d'aliments à forte densité énergétique et d'aliments HF a été associée à l'obésité infantile et à une adiposité accrue [86–89]. L'impact du HFD sur l'obésité et les complications liées à l'obésité ne se limite pas à un apport calorique excessif. Les HFD jouent un rôle central dans le développement et le maintien de l’obésité en raison des voies biochimiques et neuroendocrines complexes qu’ils déclenchent. Le lien entre une alimentation malsaine et les maladies associées a été largement étudié au cours des années précédentes. Les altérations des voies de signalisation et les changements neuroendocriniens provoqués par un excès nutritionnel sont particulièrement étudiés. De plus, un faible niveau d’inflammation a été associé aux HFD, entre autres résultats (9–14). Plus précisément, les acides gras saturés contenus dans la viande, les produits laitiers et les aliments transformés ont des effets pro-inflammatoires, tandis que les acides gras insaturés ont tendance à réduire l'inflammation [89,90]. L'inflammation métabolique est définie comme l'activation soutenue et de faible intensité de différentes molécules inflammatoires, notamment l'interleukine, la protéine C-réactive (CRP), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF), le fibrinogène et d'autres, enregistrées dans des pathologies liées à la suralimentation. comme l’obésité et le diabète de type 2 [91-93]. Les adipokines sont des molécules biologiquement actives sécrétées par le tissu adipeux, qui participent à divers processus homéostatiques, notamment le métabolisme énergétique, la régulation de la faim et de la satiété, la sensibilité à l'insuline et l'inflammation (94). Une dérégulation des tissus adipeux, comme celle induite par un régime riche en graisses, peut impacter toutes ces fonctions physiologiques par une altération de la sécrétion d'adipokines. Les recherches en neuroendocrinologie suggèrent que les cytokines et les adipokines circulantes activées typiques de l'inflammation métabolique ne sont pas seulement un effet passif d'un régime alimentaire incorrect, mais jouent également un rôle actif dans le développement de l'obésité et des complications liées à l'obésité [13,14,95-97]. Un accent particulier a été mis sur l'inflammation hypothalamique puisque l'homéostasie énergétique est principalement régulée par l'hypothalamus (98-100). L'homéostasie énergétique est physiologiquement équilibrée grâce au système mélanocortine, qui se compose de deux populations neuronales fonctionnellement antagonistes : les neurones exprimant les neuropeptides orexigènes, le peptide apparenté à l'agouti (AgRP) et le neuropeptide Y (NPY), et les neurones exprimant les peptides anorexigènes proopiomélanocortine (POMC), la cocaïne. et transcription régulée par les amphétamines (CART) (101-103). Les niveaux circulants de leptine et d'insuline, qui varient en fonction de l'état nutritionnel, activent les neurones POMC et inhibent les neurones AgRP, affectant l'appétit et l'apport énergétique (104). Le HFD a été associé à une inflammation hypothalamique par différents mécanismes. Premièrement, les repas riches en graisses induisent la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF, l'IL-4 et le TGF dans le plasma et le tissu intestinal (105-109). Deuxièmement, le HFD favorise la prolifération des microglies et des astrocytes dans l'hypothalamus, ce qui, s'il est surreprésenté, peut augmenter la libération de cytokines inflammatoires et altérer l'action de la leptine sur les neurones POMC. Il est intéressant de noter que Fujioka et al. ont rapporté l'existence de communications intracellulaires médiées par les prostaglandines de la microglie à la GnRH, reliant l'HFD et l'obésité à la puberté précoce (23,110,111). De plus, les signaux des récepteurs Toll-like (TLR) activent l'inhibiteur de la κB-kinase- (IKK)/facteur nucléaire-κB (NF-κB) et d'autres signaux inflammatoires intracellulaires en réponse à la stimulation par les acides gras saturés en circulation, exacerbant ainsi la réponse inflammatoire et résistance à l’insuline associée [112]. L’HFD et l’inflammation hypothalamique qui en résulte conduisent finalement à un certain degré de résistance à la leptine, caractéristique de l’obésité [113,114]. L'inflammation induite par le HFD affecte négativement plusieurs fonctions physiologiques et se chevauche souvent avec la dysbiose induite par le HFD. Le microbiote est fortement affecté par les changements alimentaires et sa composition peut varier en fonction des apports nutritionnels [115]. Les bactéries intestinales ajustent leur métabolisme en fonction de leurs interactions avec d'autres microbes et de l'apport en nutriments ; par conséquent, des changements alimentaires malsains altèrent le microbiote et influencent les voies métaboliques et inflammatoires (116). Il existe de nombreuses preuves reliant l’HFD, la composition du microbiote et l’inflammation (95, 117-119). La dysbiose induite par le HFD comprend différentes altérations de la flore intestinale, notamment une réduction globale du nombre de bactéries, une augmentation du rapport Firmicutes/Bacteroidetes et une augmentation de la perméabilité intestinale (117, 120-123). Cette dernière altération, également connue sous le nom de syndrome de fuite intestinale, a une étiologie multifactorielle, comprenant une réduction des bactéries favorisant la barrière intestinale, une augmentation parallèle du nombre de bactéries avec une action dommageable sur la barrière, une altération de la couche de mucus due à la prolifération de substances dégradant la mucine. bactéries et une augmentation des genres de bactéries, qui réduisent l'expression des protéines à jonction serrée (124-129). Une conséquence directe du syndrome de fuite intestinale est une translocation accrue dans la circulation sanguine des lipopolysaccharides bactériens (LPS), qui agissent comme un facteur clé dans le déclenchement de l'inflammation métabolique systémique de bas grade citée ci-dessus (130). Le LPS a un effet inflammatoire direct, car il favorise l’inflammation intestinale et l’excrétion des cellules épithéliales avec une altération des jonctions serrées et un effet indirect via l’activation de TLR4, générant une cascade de signalisation qui entraîne la libération de cytokines inflammatoires (121). Cependant, l’augmentation des taux de LPS dans le plasma des sujets exposés au HFD n’est pas seulement une conséquence du syndrome de fuite intestinale, car le HFD lui-même favorise la production de LPS endogènes par la prolifération de bactéries productrices de LPS (130, 131).

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5. Régime riche en graisses et puberté précoce

5.1. Preuve épidémiologique

Les preuves suggèrent que les régimes alimentaires contenant du HF, fortement liés à l'obésité, et à l'excès de poids corporel sont des facteurs connus influençant le moment de la puberté [15-18,127]. Chen et coll. observé à travers une étude transversale que 13,86% des filles de Shanghai atteintes de PP étaient obèses [132], et plusieurs études ont souligné l'étroite corrélation entre l'indice de masse corporelle (IMC) et la PP [21,22,24,133,134] . Rosenfield et coll. ont rapporté que les filles avec un IMC élevé atteignaient leurs premières règles et leur puberté plus tôt que les filles avec un IMC plus faible [135], confirmant le rôle crucial joué par l'état nutritionnel dans l'activation pubertaire. Bien que le mécanisme neuroendocrinien soit encore flou, il semble qu’un dépôt graisseux ectopique élevé favorise l’inflammation hypothalamique et que les médiateurs inflammatoires produits par l’excès de poids corporel altèrent le réseau GnRH [23-25]. Curieusement, le HFD semble affecter le début de la puberté indépendamment du poids corporel (136). Une évaluation minutieuse des différents choix nutritionnels a conduit à de multiples découvertes. Une étude observationnelle prospective menée auprès de filles américaines a démontré que celles ayant une plus grande adhésion au régime méditerranéen atteignaient la puberté plus tard que les filles ayant une plus faible adhésion (137). Un apport élevé en protéines et fibres végétales est en corrélation avec un retard des premières règles chez les filles [138,139]. Berkey et coll. ont rapporté que les filles âgées de 3 à 5 ans ayant un apport en protéines végétales d'environ 3 g/jour atteignaient leurs premières règles environ 0,87 ans plus tard que leurs camarades ayant un apport inférieur [140]. Le même résultat est obtenu grâce aux phytoestrogènes, à la lignine et aux flavanols lorsqu’ils sont introduits avec une bonne consommation de fruits et légumes [141]. À l’inverse, une consommation excessive de protéines animales est corrélée à un âge plus jeune aux premières règles [142,143]. Dans une étude de cohorte, Jansen et al. ont rapporté que les filles qui consommaient de la viande rouge au moins deux fois par jour avaient leurs premières règles plus tôt que celles qui consommaient de la viande rouge moins de quatre fois par semaine [143]. De plus, la consommation habituelle de boissons gazeuses sucrées est positivement associée au risque de puberté précoce [144], alors que les évaluations menées sur les produits laitiers rapportent des résultats contradictoires [145-147]. Un apport élevé en graisses totales et en acides gras polyinsaturés a également été associé à des règles plus précoces [148,149]. Il faut cependant préciser que les régimes comprennent des combinaisons d’aliments différents, et qu’aucun d’entre eux ne suffit à lui seul à influencer de manière significative le début de la puberté. Dans le tableau 1, nous avons résumé les manuscrits analysés pour discuter des preuves épidémiologiques.

Tableau 1. Manuscrits analysés pour discuter des preuves épidémiologiques sur la relation entre la teneur en HF, l'obésité et le moment de la puberté.

Tableau 1. Suite

Tableau 1. Suite

5.2. Mécanismes impliqués

Au cours des années précédentes, l'obésité infantile et la PP ont augmenté [15]. Les deux conditions, défis majeurs de nos sociétés, sont interconnectées et liées aux habitudes nutritionnelles [16]. Différentes études moléculaires et animales ont indiqué une relation étroite entre l'alimentation et la fertilité, en particulier entre l'activation du HFD et du PP [17-19]. Les données de l'observatoire démontrent que des habitudes alimentaires malsaines sont significativement associées à la PP chez les enfants [17]. Les études concernant le processus derrière ce thème délicat sont rares, mais des preuves récentes proposent différents mécanismes pour expliquer cette association. En détail (Figure 2), les principaux mécanismes par lesquels un HFD favorise le PP sont les suivants :

1. Activation de la GnRH via les cellules microgliales hypothalamiques [18] ;

2. Activation de la GnRH via l'action de la phénixine induite par l'alimentation [18] ;

3. Modification du microbiote intestinal et des hormones [19,20] ;

4. Surexpression de p53 via le système Lin28/let-7 [21].

Figure 2. Mécanismes par lesquels un régime riche en graisses favorise une précieuse puberté

5.2.1. Activation de la GnRH via les cellules microgliales hypothalamiques

HFD provoque une inflammation hypothalamique et une activation des cellules microgliales. Valdearcos et coll. ont déterminé que les microglies de l'hypothalamus sont sensibles aux acides gras (AF) dans des modèles murins (22). Les chercheurs ont démontré que les cellules microgliales des souris subissent une activation inflammatoire avec une alimentation riche en AG saturés [18,24]. Il est intéressant de noter que les AF (et non l’obésité en soi) induisent une activation microgliale, comme l’ont montré Gao et al., qui ont démontré que les souris génétiquement obèses ne présentent pas d’activation microgliale hypothalamique lorsqu’elles ne sont pas nourries avec un HFD (133, 134). Les cellules microgliales jouent un rôle clé dans la PP, car ces cellules communiquent avec les cellules GnRH. Cette communication intercellulaire était médiée par les prostaglandines [23]. La GnRH, sécrétée selon un schéma pulsatile par l'hypothalamus, conduit à la sécrétion de LH et de FSH par l'hypophyse antérieure. En conjonction avec l'estradiol et la testostérone, ces hormones favorisent respectivement l'ovogenèse et la spermatogenèse [23,24]. De plus, les cellules microgliales améliorent également la production de facteurs neurotrophiques dérivés du cerveau (BDNF) pour plusieurs neurones, parmi lesquels l'axe gonadotrophique dans la zone préoptique et l'hypophyse [25].

5.2.2. Activation de la GnRH via l'action de la phénixine induite par l'alimentation

Le contrôle central de la puberté est exercé par la GnRH [151] ; cependant, le mécanisme par lequel la GnRH varie en fonction de facteurs développementaux et métaboliques n’est pas clairement compris. La voie de signalisation de la kisspeptine et son activation par la phénixine jouent un rôle dans la régulation neuronale de la GnRH [152]. Phoenix, un neuropeptide qui intervient dans la fonction hypophysaire antérieure dans la fertilité, induit la sécrétion de gonadotrophines par stimulation de la GnRH médiée par la kisspeptine, qui stimule puissamment la libération de GnRH (153-155). Le rôle crucial de la Kisspeptine dans la puberté a été prouvé par Seminara et al. et Roux et al., qui, grâce à une analyse génétique, ont démontré que les mutations inactivées du récepteur de la kisspeptine ne progressent pas jusqu'à la puberté, tant dans les modèles humains qu'animaux (136, 156). De plus, Nguyen et al. ont évalué des échantillons de tissus ovariens prélevés chirurgicalement sur huit femmes en âge de procréer (âgées de 19 à 32 ans) et ont démontré un effet stimulant direct de la phénixine et de son récepteur, GPR173, sur les follicules ovariens humains (157). Dans la même étude, il a été démontré que la phénixine induisait la production d’estradiol de manière dose-dépendante (157). Des recherches ont également montré une possible régulation de l’expression de la phénixine par les acides gras [158]. Plus précisément, McIlwraith et al. ont montré que les acides gras palmitate, acide docosahexaénoïque (DHA) et oléate stimulent l'expression du gène de la phénixine. Cependant, les mécanismes de ce processus doivent encore être élucidés (158). Les AG peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et réguler l’expression des peptides hypothalamiques. Dans la même étude, il a été démontré que les neurones hypothalamiques immortalisés augmentaient les niveaux d’ARNm de la phénixine (mesurés par RT-qPCR) lorsqu’ils étaient traités avec du palmitate, du DHA et de l’oléate (158). Ce résultat met en évidence le concept important selon lequel les signaux alimentaires dans l'hypothalamus jouent un rôle dans le contrôle de la reproduction (18, 158, 159).

5.2.3. Modification du microbiote intestinal et des hormones

Le microbiote intestinal étant associé à la sécrétion hormonale et à l’obésité, les chercheurs se sont concentrés sur la relation possible entre le microbiote et la PP [19,20,160]. Li et coll. ont évalué 73 filles (27 filles avec PP central, 24 filles en surpoids et 22 témoins sains) et étudié les caractéristiques de leur microbiote intestinal grâce au séquençage de l'ARNr 16S sur des échantillons fécaux (20). Les chercheurs ont identifié plusieurs bactéries associées au PP et ont souligné l'importance des neurotransmetteurs synthétisés par les bactéries (tels que l'acétate, la synthèse de dopamine et l'oxyde nitrique) sur le PP [20]. De plus, de nombreuses études ont mis en évidence la manière dont les micro-organismes intestinaux se connectent et fournissent de l’énergie à l’hôte via les acides gras à chaîne courte (AGCC) [161-163]. Ils ont également montré que les récepteurs FA libres exprimés dans les cellules entéroendocrines sont impliqués dans le stockage du tissu adipeux et l'équilibre hormonal et influencent le moment de la puberté (164, 165). Pour détecter les mécanismes par lesquels le microbiote intestinal déclenche la PP, Bo et al. a créé un modèle PP en nourrissant des souris femelles avec un HFD à partir de 21 jours [19]. Après la puberté, les taux sériques d’hormones, le séquençage du microbiome intestinal et la métabolomique ont été collectés (19). Les auteurs ont découvert qu'un HFD après le sevrage entraînait une PP et une augmentation de l'estradiol sérique, de la leptine, de l'acide désoxycholique et de la GnRH dans l'hypothalamus [19]. De plus, grâce à une analyse de corrélation, la GnRH était positivement corrélée à des bactéries spécifiques (Desulfovibrio, Lachnoclostridium, GCA-900066575, Streptococcus, Anaerotroncus et Bifidobacterium), suggérant que ces bactéries pourraient favoriser le développement pubertaire (19). Dans la même étude, les chercheurs ont démontré que la transplantation dite de « microbiote HFD » favorisait la PP des souris [19]. Selon ces résultats, l'effet d'un HFD sur la PP est régulé par l'interaction du microbiote intestinal et des hormones [19].

5.2.4. Surexpression de p53 via le système Lin28/let-7

Le facteur transcriptionnel p53 est une plaque tournante centrale des réseaux de gènes dans le contrôle de l'apparition de la puberté (166). Ce facteur transcriptionnel joue également un rôle crucial dans le métabolisme (166). À la lumière de ces hypothèses, Chen et al. ont examiné les niveaux d'expression des composants des axes p53 et Lin28/let-7 dans l'hypothalami de souris nourries avec HFD (21). Les auteurs ont observé l'ouverture vaginale (VO), un marqueur de la puberté, chez des souris nourries normalement (témoins) et nourries avec HFD et ont évalué à la fois les niveaux d'expression spécifiques de l'hypothalamus de p53 et les mécanismes sous-jacents possibles via le Lin28/let{{13 }} axe [21]. Plus précisément, les chercheurs ont montré que le HFD faisait progresser la VO chez les rongeurs et que les souris nourries avec du HFD présentaient des niveaux d'expression de p53 dans l'hypothalami plus élevés que les témoins (21). Il est important de noter que chez les souris nourries avec HFD, la surexpression de p53 spécifique à l'hypothalamus a induit une VO plus précoce, tandis que l'inhibition de l'expression de p53 a retardé la VO (21). Ces résultats suggèrent que p53 est un régulateur important du contrôle métabolique au début de la puberté. De plus, l'axe Lin28/let-7 est considéré comme une partie du réseau de gènes qui contrôle l'apparition de la puberté, car son impact potentiel sur la régulation pubertaire a déjà été révélé par une série d'études GWAS (167, 168). Chen et al., dans la même étude, ont trouvé des niveaux d'expression plus élevés de c-Myc et Lin28b et des niveaux de let-7a inférieurs dans l'hypothalami des souris HFD (21). Les auteurs ont proposé que l'élévation des niveaux de c-Myc et Lin28b pourrait être une mesure d'autoprotection pour compenser les effets négatifs du HFD sur le métabolisme du glucose (166). De plus, la surexpression de p53 a inhibé les niveaux de c-Myc et Lin28b, alors que l'inhibition de p53 a augmenté les niveaux hypothalamiques de c-Myc et Lin28b chez les souris nourries avec HFD (21). Ces résultats suggèrent en outre que le rôle de p53 dans le contrôle pubertaire est en partie médié par l'axe Lin28/let-7 [21].

cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire

6. Conclusions

Après le sevrage, un HFD peut provoquer une PP. Bien que les preuves soient rares et les études limitées, en particulier dans le domaine pédiatrique, les effets nocifs des HFD sur la PP constituent un problème pertinent qui ne peut être ignoré. Ces premiers éléments de preuve soulignent les implications importantes des HFD pour la puberté ; ainsi, d’autres études humaines seraient utiles et nécessaires pour aborder le problème, en particulier chez les garçons. En fait, malgré le fait que chez les sujets masculins, il existe peu d'études sur l'association entre la maturation sexuelle précoce, l'obésité et l'HFD, le lien semble moins évident que chez les femmes. Cette observation pourrait s'expliquer par une association négative fréquente entre la maturation sexuelle précoce et l'obésité chez les hommes [132,169] et par une sensibilité plus élevée aux effets régulateurs centraux de certains signaux métaboliques chez les femmes par rapport aux hommes [170,171]. Cependant, des preuves scientifiques supplémentaires sont nécessaires pour clarifier cette situation. La promotion d'un comportement évitant les HFD peut être utile pour préserver le développement physiologique des enfants et protéger la santé reproductive. Le contrôle des HFD peut représenter un objectif d’action politique visant à améliorer la santé mondiale.

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