Macroautophagie et mitophagie dans les troubles neurodégénératifs : focus sur les interventions thérapeutiques, partie 1

Abstrait:

La macroautophagie, un mécanisme de contrôle de la qualité, est une voie de dégradation lysosomale conservée au cours de l'évolution des agrégats de protéines, des agents pathogènes et des organites endommagés.

Les protéines sont l'un des nutriments nécessaires au corps humain. Il s’agit non seulement d’une source importante de composition corporelle, mais également étroitement liée au développement du cerveau et aux capacités cognitives. Les protéines jouent un rôle très important dans le cerveau. Cela aide non seulement à la génération et au maintien des cellules cérébrales, mais facilite également le processus d'apprentissage et de mémoire du cerveau.

Les protéines sont l’un des composants importants des cellules cérébrales. Il peut aider à la croissance et à la réparation des cellules, favoriser la connexion et la communication entre les neurones et ainsi aider les gens à renforcer leur mémoire. En outre, les protéines peuvent également produire certaines substances importantes telles que les neurotransmetteurs, qui jouent un rôle dans la transmission des informations dans le cerveau et contribuent à améliorer le fonctionnement cérébral.

D'un point de vue alimentaire, les aliments riches en protéines comprennent la viande, le poisson, les œufs, les haricots, etc. Lorsque les gens consomment suffisamment de protéines, ils peuvent obtenir un apport nutritionnel plus adéquat pour le cerveau, favorisant ainsi le développement normal du cerveau et améliorant les capacités cognitives. , et aider les gens à mieux apprendre et à mieux se souvenir.

Dans le même temps, pour que les protéines jouent pleinement leur rôle, les gens doivent également contrôler l'équilibre de leur alimentation, consommer plus de fruits et de légumes, éviter la consommation excessive d'aliments riches en graisses et en sel et maintenir de bonnes habitudes de vie et une bonne mentalité. , pour maximiser la fonction des protéines dans le cerveau.

Nous pouvons donc conclure que les protéines sont étroitement liées à la mémoire. L'apport de protéines riches est non seulement bénéfique pour la santé physique, mais peut également encourager les gens à mieux apprendre et à mieux se souvenir, ajoutant ainsi beaucoup de couleur à nos vies. On voit que nous devons améliorer la mémoire. Le cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le cistanche a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du système nerveux. En outre, Cistanche peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Dans le cadre de son rôle homéostatique vital, la dérégulation de la macroautophagie est associée à divers troubles humains, notamment les maladies neurodégénératives. Il existe plusieurs sources de données associant un mauvais repliement des protéines et un dysfonctionnement mitochondrial à l'étiologie des maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington.

La macroautophagie a été impliquée dans la dégradation de différents agrégats de protéines tels que A, tau, alpha-synucléine (-syn) et la huntingtine mutante (mHtt) et dans l'élimination des mitochondries dysfonctionnelles.

En tenant compte de ces éléments, cibler l’autophagie pourrait représenter une stratégie thérapeutique efficace pour éliminer les agrégats de protéines et améliorer la fonction mitochondriale dans ces troubles.

La présente revue décrit notre compréhension actuelle du rôle de la macroautophagie dans les troubles neurodégénératifs et se concentre sur les stratégies possibles pour sa modulation thérapeutique.

Mots-clés : troubles neurodégénératifs ; autophagie; dysfonctionnement mitochondrial en mitophagie ; des protéines mutantes ; stratégies thérapeutiques.

1. Aperçu de l'autophagie

L'autophagie est un processus d'autodégradation intracellulaire important qui maintient l'homéostasie intracellulaire grâce à la dégradation et au recyclage des macromolécules toxiques et des organites endommagés [1].

Une grande partie des connaissances actuelles sur l'autophagie a été découverte dans le modèle de levure ou dans des cellules non polarisées [2]. Ce processus se produit aux niveaux basaux dans presque toutes les cellules de mammifères et peut être stimulé en réponse à la famine, fournissant ainsi à la cellule les éléments constitutifs de nouvelles protéines et lipides. L'autophagie joue un rôle important dans l'élimination des agrégats protéiques et des agents pathogènes ainsi que dans la régulation de l'inflammation et de l'immunité [3,4].

Pour ces raisons, la dérégulation de l’autophagie a été impliquée dans plusieurs conditions pathologiques, notamment les troubles neurodégénératifs. L'autophagie joue un rôle essentiel dans les neurones puisque ces cellules sont très sensibles à l'accumulation de protéines mal repliées.

Les neurones dépendent du transport antérograde et rétrograde pour faire face aux besoins métaboliques et ainsi la formation d'agrégats non seulement annule le bon fonctionnement des neurones mais interfère également avec la communication avec l'environnement environnant.

Par conséquent, l’interaction entre l’autophagie et la neurodégénérescence nécessite une compréhension plus approfondie des voies de régulation et des multiples étapes impliquées dans chaque processus.

L'autophagie peut être divisée en trois types principaux, selon la délivrance de la cargaison au lysosome : la macroautophagie, la microautophagie et l'autophagie médiée par un chaperon (CMA). En macroautophagie, la cargaison cytoplasmique est engloutie par une vésicule à double membrane en croissance qui, après fermeture (autophagosome), fusionne avec le lysosome pour se dégrader (autolysosome) [5].

Le processus est complexe et implique un groupe de protéines spécifiques liées à l'autophagie agissant dans un flux concerté, et il peut se produire de manière aléatoire (macroautophagie en masse) ou de manière sélective via des adaptateurs spécifiques. En microautophagie, la cargaison (principalement des protéines) est directement internalisée par l'invagination des membranes des lysosomes et des vésicules endosomales [6].

La CMA est un processus sélectif par lequel les protéines avec un motif de ciblage spécifique (le motif pentapeptidique KFERQ) sont reconnues par le chaperon cytosolique apparenté au choc thermique 70 (Hsc70) et ses co-chaperons, facilitant la translocation de la cargaison dans la lumière des lysosomes via une protéine membranaire associée aux lysosomal. Récepteur 2A (LAMP2A) [7].

La CMA constitue une voie alternative de dégradation médiée par les lysosomes qui peut être régulée positivement en cas de blocage de la macroautophagie (8). Dans le cadre de cette revue, la macroautophagie et l'autophagie sélective des mitochondries, connues sous le nom de mitophagie, seront plus détaillées et explorées dans le contexte de la fonction neuronale et de la neurodégénérescence (Figure 1).

1.1. Macroautophagie

La macroautophagie est un processus complexe et séquentiel commençant par la formation de l'autophagosome et l'engloutissement de la cargaison, suivis par la fermeture et la maturation, et enfin par la fusion avec le lysosome pour la dégradation. Chacune de ces étapes implique des protéines distinctes liées à l'autophagie (ATG) qui coordonnent mécanistiquement le flux autophagique le long de la biogenèse de l'autophagie et de la fusion avec le lysosome (9).

L'initiation de l'autophagie est régulée par le statut de phosphorylation de la kinase 1 activatrice de l'autophagie unc-51- (ULK1), qui est régulée par la cible mammifère en amont du complexe de rapamycine 1 (mTORC1) [10]. mTORC1 est actif dans les milieux riches en nutriments. conditions ou lorsque la voie PI3K/Akt est stimulée par des facteurs de croissance (par exemple, facteur de croissance analogue à l'insuline-1, IGF1).

mTORC1 actif phosphoryle ULK1 et ATG13, composants du complexe d'initiation ULK1 (également composé de protéines interagissant avec les kinases de la famille ATG101 et FAK avec 200 kDa, FIP200) [11] supprimant l'autophagie. Dans des conditions d'épuisement des nutriments, mTORC1 est inactivé, facilitant l'autophosphorylation de ULK1 (12).

De plus, lorsque le statut énergétique cellulaire est faible, l'AMP active l'AMPK, qui à son tour inhibe mTORC1 et phosphoryle ULK1, favorisant l'autophagie (12, 13). Une fois ULK1 activé, il phosphoryle ATG13 et FIP200, activant ainsi l’ensemble du complexe d’initiation ULK1 [14].

Après l'activation du complexe ULK1, il se transloque vers les omégasomes (régions spécifiques du réticulum endoplasmique (RE), initiant l'assemblage de la membrane phagophore pour la biogenèse des autophagosomes [15].

Au niveau des omégasomes, ULK1 favorise le recrutement et l'activation du complexe phosphatidylinositol 3-kinase de classe III (PI3PK, composé du tri de protéines vacuolaire 34, beclin-1, phosphoinositide-3-sous-unité régulatrice kinase 4 et ATG14L) grâce à la phosphorylation de Beclin -1 [15,16]. PI3PK est responsable de la génération de l'expansion des forphagophores du phosphatidylinositol -3 phosphate (PI3P) [17].

Les sources initiales de membranes pour la nucléation des phagophores comprennent les vésicules COPII, les réservoirs de vésicules ATG9 et la membrane de l'omégasome ER elle-même (18). ATG9 est une glycoprotéine transmembranaire qui circule entre le réseau trans-Golgi (TGN) et le système endosomal via le recyclage des endosomes (19) et est recrutée dans l'omégasome lors de l'induction de l'autophagie, délivrant ainsi les membranes au phagophore naissant (20, 21).

De plus, ATG9 fait la navette vers et depuis la membrane plasmique, cette dernière via un processus médié par la clathrine (22). Le trafic d'ATG9 entre les membranes dépend de la phosphorylation médiée par ULK 1- dans des conditions basales et induisant l'autophagie (23). D'autres sources membranaires, telles que les mitochondries, le complexe de Golgi et la membrane plasmique, ont également été proposées pour participer à la nucléation et à l'expansion des vésicules (24-26).

Des récepteurs spécifiques de protéines d'attachement au facteur sensible au N-éthylmaléimide (SNARE) solubles et d'autres facteurs d'attache sont impliqués dans la fusion des membranes dérivées de Golgi, des endosomes ou de la membrane plasmique avec la membrane de l'omégasome [15], maintenant la croissance des vésicules.

La génération de PI3P est essentielle pour la nucléation de la vésicule du phagophore, le recrutement des protéines de liaison à la PI3P impliquées dans l'expansion du phagophore, ainsi que la formation de courbure et le recrutement des protéines ATG en aval (27). Le recrutement d'effecteurs PI3P tels que les protéines interagissant avec les phosphoinositides à domaine répété WD (WIPI) dans le théomégasome est essentiel pour la biogenèse des autophagosomes et le flux autophagique (27, 28).

Alfy, une protéine contenant le domaine FYVE à large échafaudage, est un effecteur PI3P qui cible les agrégats ubiquitinés vers l'autophagosome, participant ainsi à l'autophagie sélective (29).

L'étape suivante est le recrutement de la chaîne légère (LC3) de la protéine 1A/1B associée aux microtubules au phagophore, assisté par des systèmes de conjugaison de type ubiquitine. Initialement, l'ubiquitinligase E1 ATG7 et l'ubiquitine ligase E2 ATG10 sont impliquées dans la conjugaison d'ATG12 à ATG5 qui se lie ensuite à ATG16L1. Le complexe ATG12 – ATG5 – ATG161L est essentiel au recrutement du LC3 vers les membranes PI3P-positives [27].

Premièrement, LC3 est clivé protéolytiquement au niveau du C-terminal par la protéase ATG4 formant LC3-I, qui, à son tour, par l'action de ATG3 et ATG7 et ATG12-ATG5-ATG161L, génère LC3-II grâce à son liaison au groupe de tête amine de la phosphatidyléthanolamine (PE) dans la membrane phagophore [30,31].

Une telle lipidation de LC3 est essentielle à l'expansion et à la fermeture du phagophore et à la poursuite de la maturation de l'autophagosome (32). De plus, la LC3 lipidée est impliquée dans la reconnaissance spécifique du cargo via le domaine LIR (LC3 interaction region) via des protéines adaptatrices sélectives (33). L'expansion et l'élongation du phagophore sont mal définies mais l'interaction de WIPI2 avec des vésicules enrichies en ATG9-est essentielle pour le processus [21].

Plusieurs travaux ont montré que des protéines ATG supplémentaires sont impliquées dans les étapes finales de la biogenèse des autophagosomes, mais leurs rôles exacts ne sont pas encore clairement définis. Des études ont montré que des défauts dans les systèmes de conjugaison de l'ubiquitine LC3 altèrent la fermeture de l'autophagosome [34, 35], impliquant ces complexes dans les étapes finales de la biogenèse de l'autophagosome.

La fermeture des vésicules de l'autophagosome est médiée par le complexe de tri endosomal requis pour la machinerie de transport (ESCRT) [36]. Après la fermeture, l'autophagosome se dissocie du RE et sa maturation se déroule par interaction avec plusieurs vésicules endocytaires.

Les autophagosomes peuvent fusionner avec différents compartiments endolysosomal, tels que les endosomes tardifs (LE) et les corps multivésiculaires (MVB), une caractéristique qui varie selon le type de cellule et certaines conditions physiologiques (37).

La fusion des autophagosomes avec les MVB transitoires forme une structure intermédiaire appelée amphisome qui fusionnera davantage avec le lysosome pour être dégradée (38). La déphosphorylation de PI3P au niveau de la membrane de l'autophagosome par les phosphoinositide 3-phosphatases de la famille des protéines myotubulaires est nécessaire avant leur fusion avec les lysosomes (39).

Les autophagosomes sont répartis de manière aléatoire dans tout le cytoplasme, tandis que les lateendosomes et les lysosomes se trouvent principalement dans la région périnucléaire mais également dans les compartiments axonaux et dendritiques neuronaux (40). Les autophagosomes se déplacent le long des microtubules vers les lysosomes par des mécanismes LC3 et dépendants de la dynéine [41]. La fusion des autophagosomes avec les lysosomes est assistée par différentes familles de protéines. Les RabGTPases se localisent au niveau des membranes des vésicules et recrutent des protéines de fixation membranaire qui assistent les SNARE dans les événements de fusion (examiné dans [42]).

De manière constante, l'épuisement des protéines SNARE provoque l'accumulation d'autophagosomes dans différentes cellules (43, 44). Parmi les Rab GTPases qui régulent la maturation de l'autophagosome, Rab7 est recruté dans la membrane de l'autophagosome et agit comme un interrupteur moléculaire, facilitant sa liaison à la dynéine, facilitant ainsi le transport de l'autophagosome et des lysosomes vers la région périnucléaire (45). Les cellules Rab7-knockdown présentent une altération sélective de la fusion de l'autophagosome avec le lysosome, mais pas avec LE ou MVB [45,46].

De plus, les protéines de la sous-famille GABARAP (homologues LC3) sont impliquées dans la maturation de l'autophagosome et leur épuisement arrête la fusion autophagosome-lysosome (47).

Lors de la fusion, l'acidification des autolysosomallumens par la pompe à protons ou v-ATPase active les enzymes hydrolytiques lysosomales [48], entraînant une dégradation de la cargaison. Les métabolites résultants sont disponibles pour être réutilisés dans la cellule ou agissent comme des molécules de signalisation intracellulaires (Figure 2).

Un point essentiel de la régulation de la macroautophagie réside dans les modifications post-traductionnelles de plusieurs protéines ATG et non-ATG (revues dans [49]). Ceci est essentiel pour limiter l’extension de l’autophagie et prévenir une dégradation incontrôlée du contenu cytoplasmique, qui compromettrait l’homéostasie intracellulaire et pourrait conduire à la mort cellulaire.

1.2. Fonction de l'autophagie dans les neurones

La survie neuronale repose à la fois sur la CMA et la macroautophagie pour équilibrer les niveaux de protéines mal repliées et d'organites endommagés qui autrement ne pourraient pas être dilués par la division cellulaire et pour maintenir les processus cellulaires en recyclant les métabolites (50).

L'élimination inefficace des agrégats protéiques conduit à un blocage du transport axonal et à des altérations transcriptionnelles majeures ; ainsi, l'autophagie est essentielle au maintien de l'homéostasie dans toute la cellule neuronale (axone, soma et dendrites). Dans les régions synaptiques, le renouvellement constant des protéines est indispensable pour répondre aux demandes énergétiques locales élevées et pour maintenir un cycle fonctionnel de synthèse et de dégradation des protéines (51).

Ceci est essentiel non seulement pour maintenir la plasticité synaptique [52] mais également pour soutenir l'homéostasie axonale [53,54]. En effet, la stimulation neuronale régule les niveaux d'autophagie, tandis que l'autophagie soutient la fonction synaptique dans les domaines pré- et post-synaptiques (55).

Il est intéressant de noter qu’outre la machinerie de base de l’autophagie, plusieurs protéines régulatrices spécifiques aux neurones sont nécessaires à l’autophagie dans les régions présynaptiques : l’endophylline-A est un adaptateur endocytique qui génère des membranes incurvées et sert de plate-forme pour recruter des protéines autophagiques, favorisant ainsi la biogenèse de l’autophagie (56), et la synaptojanine 1, une lipidphosphatase qui intervient dans le trafic des vésicules synaptiques, est également nécessaire à l'autophagosomebiogenèse (57).

D'autre part, l'autophagie peut être régulée négativement au niveau des présynapses via Bassoon, une protéine d'échafaudage qui interagit avec ATG5, la rendant ainsi indisponible pour la biogenèse des autophagosomes (58). Dans les régions post-synaptiques, l'autophagie est essentielle au maintien de la plasticité synaptique.

Dans la dépression à long terme (LTD), l'autophagie est cruciale pour médier le trafic et l'élimination des récepteurs de l'acide -amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA). Il est intéressant de noter que la stimulation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) active la dégradation des récepteurs AMPA par autophagie (59). De plus, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) supprime l'autophagie dans les neurones de l'hippocampe, facilitant la potentialisation à long terme (LTP) et la persistance de la mémoire chez la souris, confirmant ainsi le rôle de l'autophagie dans la plasticité synaptique (60).

La macroautophagie neuronale est un mécanisme important qui élimine les matériaux intracellulaires défectueux et est extrêmement efficace dans les neurones, avec une clairance rapide des autophagosomes, puisqu'un grand nombre d'autophagosomes s'accumulent dans les neurones après une inhibition lysosomal (61).

Dans les neurones du SNC ainsi que du système nerveux périphérique (SNP), la biogenèse des autophagosomes commence dans les neurites et les régions terminales synaptiques du distalaxon, puis est transportée vers le soma cellulaire par mouvement rétrograde pour fusionner avec les lysosomes actifs [62].

Les autophagosomes subissent une maturation lorsqu'ils se déplacent de la partie distale (pointe des neurites) vers la partie proximale (soma cellulaire) en engloutissant les organites et les cargaisons solubles et en augmentant l'acidification luminale pour une dégradation efficace des cargaisons. Dans le soma, il existe une population mixte d'autophagosomes avec différents états de maturation provenant de régions distales ou générés localement (63).

Les autophagosomes distaux sont retenus dans le compartiment somatodendritique et sont incapables de retourner vers l'axone, alors que les autophagosomes du soma peuvent se déplacer librement entre les dendrites et le soma (63).

Dans des conditions normales, les autophagosomes sont difficilement détectés dans les neurones car ils fusionnent rapidement avec les lysosomes, démontrant que l'autophagie est très efficace dans l'induction de l'autophagie des neurones et la clairance des autophagosomes (64).

Les autophagosomes dérivés des axones distaux contiennent un contenu cytoplasmique et au moins 10 % de la population contient des fragments de mitochondries [62], ce qui conforte le rôle de la dégradation des mitochondries dépendante de l'autophagie.

La macroautophagie est essentielle à la formation des neurites au cours de leur croissance ainsi qu'à la plasticité neuronale. La perte de fonction d'ATG16L1, une protéine autophagique centrale, est suffisante pour induire des défauts dans la formation du cerveau de la souris (65). De plus, la suppression spécifique neuronale de l’ATG9 entraîne un développement défectueux des voies axonales et une croissance déficiente des neurites in vitro (66).

Cependant, le déclin des ATG et des protéines associées avec le vieillissement [67] entraîne une altération progressive de la macroautophagie, ce qui contribue probablement à l'apparition tardive de plusieurs maladies neurodégénératives.

L'accumulation d'autophagosomes résulte d'un déséquilibre entre leur formation et leur dégradation [68], décrit dans la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (PD) et la maladie de Huntington (HD) [69].

Bien que les mutations génétiques des gènes liés à l'autophagie ne soient pas décrites comme des facteurs causals directs des maladies neurodégénératives, plusieurs éléments de preuve soutiennent que les perturbations du processus de macroautophagie et de sa régulation sont impliquées dans la neurodégénérescence.

En effet, un dysfonctionnement du processus autophagique tel qu'une altération de la fusion autophagosome-lysosome [64], une acidification lysosomale défectueuse [70] ou un transport autophagosome défectueux [71, 72] entraînent l'accumulation d'agrégats protéiques toxiques et des organites défectueux, contribuant ainsi à la neurodégénérescence.

L'inactivation génétique de l'ATG5, de l'ATG7 ou du FIP200 dans le SNC provoque un gonflement des axones et la mort des neurones chez la souris, entraînant une altération progressive de la fonction motrice (73-75).

De plus, les souris nulles ATG5- meurent un jour après leur naissance en raison d'une perte neuronale causée par une déficience de l'autophagie (76). Bien que plusieurs études démontrent l'importance de la macroautophagie pour la survie et le fonctionnement neuronal, on sait peu de choses sur sa régulation dans les neurones et les cellules gliales. .

L'accumulation de protéines aberrantes ou de corps d'inclusion est bien décrite dans plusieurs maladies neurodégénératives, et des altérations de l'activité autophagique peuvent affecter l'homéostasie et la survie neuronale. Découvrir les rôles de l'autophagie et de la régulation dans la fonction neuronale et gliale sera essentiel pour poursuivre de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à mettre fin au dysfonctionnement et à la dégénérescence neuronales.

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