Macroautophagie et mitophagie dans les troubles neurodégénératifs : focus sur les interventions thérapeutiques, partie 3

3.3. La maladie de Huntington

La maladie de Huntington (HD) est une maladie neurodégénérative héréditaire autosomique dominante, caractérisée par un dysfonctionnement cognitif, des troubles psychiatriques et comportementaux, des mouvements moteurs involontaires et plus tard une démence [248, 249].

La maladie de Huntington est une maladie génétique qui provoque souvent des symptômes tels que des modifications de la forme corporelle, des troubles du mouvement et un déclin cognitif. En raison des effets de la maladie sur le cerveau, les problèmes de mémoire préoccupent souvent les patients et leurs familles. Bien qu’il s’agisse d’un problème difficile, une adaptation et un soutien proactifs peuvent aider à soulager les symptômes et à améliorer la qualité de vie.

Premièrement, il est important de noter que la maladie de Huntington elle-même n’est pas la seule source de problèmes de mémoire. Comme pour toute maladie, les patients disposent de nombreux moyens de lutter contre la maladie, par exemple en contrôlant leur alimentation, en maintenant un mode de vie sain et en se reposant suffisamment. Bien que ces mesures ne puissent pas guérir la maladie, elles peuvent réduire les problèmes de mémoire provoqués par la maladie.

Deuxièmement, le soutien des membres de la famille, des amis, de la communauté et des équipes médicales joue un rôle essentiel dans la récupération de la mémoire des patients atteints de Huntington. Les membres de la famille peuvent aider les patients à se souvenir du temps et à prendre des dispositions quotidiennes, et ils doivent également donner aux patients suffisamment de compréhension et d'encouragement pour leur donner le sentiment qu'ils ne sont pas seuls. L’équipe médicale peut apporter une aide professionnelle et adopter certains traitements neuroprotecteurs, notamment des médicaments, de la physiothérapie, etc.

Enfin, l'attitude et la qualité psychologique du patient ont également un impact direct sur la récupération de la mémoire. Les patients doivent apprendre à faire face activement à la maladie. Même si cela peut paraître difficile, la mémoire peut être restaurée grâce à des efforts et une communication continus.

Bref, la maladie de Huntington a certes un certain impact sur la mémoire du patient, mais il ne faut pas renoncer à l'aide et au traitement. Avec la compagnie de parents et d'amis et le soutien de l'équipe médicale, les patients peuvent inverser l'impact de la maladie sur la mémoire et retrouver le bon côté de la vie grâce à une adaptation active et à divers moyens. On voit que nous devons améliorer la mémoire. Le cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le cistanche a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du système nerveux. En outre, Cistanche peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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La MH provoque sélectivement une neurodégénérescence des neurones épineux moyens (MSN) dans le striatum, plus spécifiquement dans le caudé et le putamen, avec une direction dorsomédiale à ventrolatérale (250).

Plus tard dans la maladie, le cortex pariétal est également largement touché, tandis que des neurodégénérescences dans d'autres régions du cerveau, à savoir le cervelet, le thalamus et la substance blanche, ont également été décrites [251].

La cause génétique de la MH est une mutation par expansion répétée du trinucléotide cytosine, adénine et guanine (CAG) dans la région codante du gène HTT exprimé de manière omniprésente (36 répétitions CAG étant le seuil pathologique), codant pour une polyglutamine N-terminale anormalement longue (polyQ ) tract [252].

L'expansion de polyQ conduit à une agrégation de HTT mutant (mHTT), entraînant un dysfonctionnement mitochondrial et synaptique, une altération de la gestion du Ca mitochondrial 2+, un stress du réticulum endoplasmique (ER), une altération de la transcription des gènes et de la traduction des protéines, des voies de clairance des protéines inhibées et perte neuronale [253]. Un dépôt anormal de mHTT mal replié dans le noyau (formant des corps d'inclusion) et dans les régions périnucléaires/cytoplasmiques subcellulaires est une autre caractéristique de la HD.

Ces agrégats comprennent principalement des fragments N-terminaux de HTT expansé par polyQ, comme le montrent les noyaux neuronaux et les neurites dystrophiques dans tout le cortex et le striatum des patients MH [254, 255].

Ces inclusions sont enrichies en ubiquitine et HTT ubiquitinée, composants de l'UPS, et chaperons tels que les protéines de choc thermique (254), reflétant un déficit généralisé dans la dégradation du mHTT médiée par l'UPS.

En effet, la fonction UPS est diminuée dans différents modèles HD, ce qui peut être expliqué par la séquestration du protéasome par les agrégats mHTT (256).

3.3.1. Autophagie en HD

Deux motifs putatifs de ciblage CMA de type KFERQ ont été identifiés dans la protéine HTT : un au niveau des acides aminés 99 à 103 (KDRVN) et un au niveau des acides aminés 248 à 252 (NEIKV). Lors de la phosphorylation à Ser16, l'extrémité N-terminale (14-LKSFQ-18) est considérée comme un troisième motif de type KFERQ (257).

Alors que le HTT normal est dégradé par l'UPS, le polyQ-HTT est une cible pour la dégradation du CMA, puisque les lysosomes intacts purifiés présentaient des fragments de mHTT de manière dépendante de LAMP2 (257).

Cependant, la dégradation du mHTT dépendante du CMA est moins efficace. Cela peut s'expliquer par le retard induit par l'expansion du polyQ du transport du mHTT CMA à travers la membrane lysosomale, conduisant à une accumulation dans le cytosol.

De plus, LAMP2A et Hsc70 peuvent interagir fortement avec polyQ-HTT, ce qui entraîne un blocage du trafic sur la voie CMA (257). Cependant, l'expression de l'ARNm de LAMP2 est augmentée dans le noyau caudé des patients MH, ce qui est cohérent avec une augmentation des niveaux de protéine LAMP2 et une induction concomitante de CMA dans les cellules de patients MH et dans les modèles de souris (258), suggérant une tentative d'augmenter l'activité de ce système.

En effet, le polyQ-HTT complet est principalement ciblé sur la macroautophagie, tandis que les fragments N-terminaux du HTT sont ciblés sélectivement sur le CMA (37). Il est intéressant de noter que les souris R6/2 HD ont présenté une formation d’inclusions diminuée et des phénotypes HD améliorés après que le fragment mHTT N-terminal ait été ciblé sur la voie CMA.

De plus, la clairance des fragments N-terminaux phosphorylés de polyQ-HTT dépend des protéines LAMP2A et Hsc70 (259). Les fibroblastes de patients MH, les cellules striatales Hdhknock-in et les souris knock-in HTT Q111 pré-symptomatiques ont montré une activité CMA augmentée (258).

Cette augmentation de l'activité de la CMA ne s'est pas maintenue lorsque les souris âgées sont devenues symptomatiques. De plus, une diminution significative de la coloration LAMP-2A a été détectée chez des souris knock-in plus âgées HTT Q111 [258].

Étant donné que la localisation de LAMP-2A et l'activité de la CMA sont régulées par la composition lipidique au niveau de la membrane lysosomale et qu'une altération du métabolisme lipidique se produit dans la HD [260], des modifications de l'homéostasie lipidique pourraient contribuer au dysfonctionnement de la HD dans la CMA. Ainsi, pour compenser un dysfonctionnement voie de macroautophagie, les neurones HD pourraient réguler positivement la CMA.

Cependant, les lysosomes compétents pour le CMA sont moins efficaces pour dégrader les substrats au fil du temps, tandis que le polyQ-HTT interfère avec l'absorption des cargaisons de LAMP-2A et Hsc70 et l'accumulation de lipides. Dans le but de maintenir une protéostase normale, depuis la dégradation des protéines médiée par UPS et le CMA échoue, la macroautophagie peut être régulée positivement en HD (261).

PolyQ-HTTi est ciblé pour la clairance autophagique, suggérant une sélectivité de la macroautophagie envers le HTT pathogène (262). Cependant, les voies de dégradation de l'UPS et de l'autophagie sont significativement compromises dans la MH, ce qui entraîne une accumulation d'agrégats polyQ-HTT, conduisant finalement à un dysfonctionnement neuronal et à la mort (263).

De plus, l'échec progressif des voies de dégradation et de la protéostasie conduit à l'accumulation d'organites endommagés tels que les mitochondries et les ER. Il est intéressant de noter qu'en plus des agrégats polyQ-HTT qui constituent un substrat pour la dégradation médiée par l'autophagie, la protéine HTT est également impliquée dans la régulation de la voie de l'autophagie (264), comme décrit ci-dessous dans cette section.

De plus, le HTT joue un rôle dans le transport axonal des autophagosomes, comme le suggèrent des études d'imagerie de cellules vivantes dans les neurones striataux. Après la perte de HTT et l'expression de mHTT, une diminution du transport des autophagosomes et une inhibition ultérieure de la dégradation du substrat ont été observées (265).

Les biopsies cérébrales de patients MH ont montré des anomalies significatives dans les compartiments de la voie vésiculaire-endocytaire, avec une prolifération anormale de corps multivésiculaires, d'endosomes et de lysosomes, accompagnée d'une perturbation de l'appareil de Golgi et d'une désorganisation du RE [266].

De manière concordante, les neurones striataux des cerveaux de patients MH colorés pour le HTT ont montré une augmentation significative des organelles de type endosome-lysosome et des structures tubulovésiculaires positives pour le HTT [255]. Le HTT normal agit comme une protéine d'échafaudage pour l'autophagie sélective, puisque le HTT peut interagir physiquement avec p62 pour faciliter son association avec LC3-II et les substrats ubiquitinés.

HTT peut également se lier à ULK1, libérant ULK1 de la régulation négative par mTOR (267). En effet, il a été démontré que ULK1 avait une activité réduite dans les modèles cellulaires et animaux HD (Q175) [268, 269].

De plus, le HTT peut contribuer au transport microtubulaire des autophagosomes, essentiel à la fusion autophagosome-lysosome (265). En effet, différents types de cellules, tels que les neurones primaires, les lignées cellulaires striatales, les fibroblastes et les hépatocytes provenant de deux modèles de souris MH et les lymphoblastes dérivés de patients MH, ont montré un nombre accru de vacuoles autophagiques sans dégradation accrue médiée par l'autophagie (260).

De plus, deux modèles de souris HD, R6/2 (qui exprime l'exon 1 du gène HTT humain avec environ 150 répétitions CAG) et YAC128 (souris à chromosome artificiel de levure transgénique (YAC) exprimant le gène HTT humain complet avec 128 répétitions CAG), ont montré spécifiquement augmentation des niveaux des marqueurs de l'autophagie p62 et LC3-II dans le striatum à un âge plus avancé (18 mois) (270), suggérant un ou plusieurs déficits dans la dégradation des protéines médiée par l'autophagie.

À l’inverse, les agrégats polyQ-HTT peuvent séquestrer mTOR, conduisant à l’induction de l’autophagie (271). Une explication possible de cette contradiction est une altération substantielle de la reconnaissance des cargaisons de macroautophagie dans les cellules MH, ce qui entraîne la formation d'autophagosomes « vides » (260).

Les autophagosomes ont une quantité réduite de cargaison cytosolique à l'intérieur, probablement en raison d'une interaction anormale p62 – polyQ-HTT, conduisant à une réduction du taux de dégradation des protéines dans les échantillons HD (260), ce qui peut entraîner de graves effets délétères sur l'homéostasie cellulaire et une perte neuronale qui en résulte.

L'activation compensatoire de la macroautophagie en réponse aux agrégats polyQ-HTT peut constituer une approche importante pour la survie des neurones MH. Les organites sont retournés par la macroautophagie, ce qui nécessite la reconnaissance des membranes ciblées par la machinerie de l'autophagie.

Étant donné que le polyQ-HTT peut interagir avec différentes membranes d'organites [264, 271], le polyQ-HTT peut interférer avec la reconnaissance des organites à l'aide de vacuoles autophagiques. Conformément à cette hypothèse, les cellules MH présentent une accumulation de mitochondries défectueuses, ce qui suggère que les mitochondries compromises ne sont pas efficacement reconnues ou marquées pour l'autophagie.

De plus, la polyubiquitination est un autre moyen pour les agrégats protéiques d'être dégradés par la macroautophagie, et le polyQ-HTT peut se lier aux agrégats protéiques polyubiquitinés, ce qui peut restreindre leur reconnaissance par le système de l'autophagie (262).

Plusieurs études ont révélé que le HTT interagit avec des protéines associées à l'autophagie, influençant indirectement la voie de l'autophagie. La clairance des inclusions polyubiquitinées est médiée par le récepteur sélectif de l'autophagie, p62, qui peut exister dans les agrégats polyubiquitinés de mHTT (272).

Une enveloppe de protéines p62 et LC3 peut entourer les agrégats de mHTT pour favoriser le recrutement dans les autophagosomes, tandis que l'inactivation de p62 entraîne une mort cellulaire accrue en présence de mHTT (273). Les niveaux d'expression de p62 sont diminués dans le cerveau modèle de souris HD R6/1, en raison d'une diminution de la synthèse protéique, au stade précoce de la pathologie.

Cependant, à des stades avancés, p62 s'accumule dans le striatum et l'hippocampe (274). Les cellules striatales STHdhQ111/Q111, dérivées de souris knock-in HD, ont également montré une augmentation des taux de p62, en réponse au stress protéotoxique (275). Ainsi, p62 peut se lier aux agrégats de mHTT et s'accumuler progressivement chez les souris MH et dans les noyaux cellulaires du patient, contribuant ainsi à l'apparition des symptômes de la MH.

Auparavant, Kurosawa et ses collègues ont révélé que l'épuisement de p62 dans trois modèles de souris MH (souris R6/2, HD190QG et HD120QG) améliorait les phénotypes MH et l'espérance de vie, montrant une réduction des inclusions nucléaires et une augmentation des inclusions cytoplasmiques de mHTT (276).

Le récepteur sélectif de l'autophagie NBR1, qui séquestre les agrégats de protéines, partage une fonction et une structure similaires à celles de p62 et il a été démontré qu'il interagit avec p62 (277). Comme expliqué précédemment, le mHTT forme des inclusions nucléaires avec p62, conduisant à une neurotoxicité.

Contrairement à ce qui se passe avec p62, NBR1 ne s'accumule pas dans les noyaux neuronaux ou à un stade avancé de la MH chez la souris ou les patients (274), ce qui suggère que NBR1 pourrait prendre le relais de l'accumulation nucléaire de p62 pour maintenir un certain taux de base de macroautophagie sélective.

La protéine FYVE liée à l'autophagie (ALFY) agit comme un échafaudage pour les agrégats, p62 et l'autophagosome et joue un rôle central dans la dégradation autophagique des agrégats mHTT (278).

De manière concordante, l’expression de l’ARNm d’ALFY est diminuée dans le noyau caudé des patients MH (279). L'adaptateur d'autophagie OPTN peut également agir comme un récepteur d'autophagie, qui reconnaît et favorise la clairance autophagique des agrégats de protéines (280). OPTN permet la clairance des inclusions intranucléaires mHTT via l'autophagie sélective (281).

Curieusement, OPTN montre un modèle d'expression spécifique aux cellules dans le striatum, qui est lié au modèle de perte neuronale dans cette région du cerveau MH (282). De plus, la surexpression d'OPTN a réduit l'agrégation de mHTT via une autophagie sélective accrue (283). La protéine d'interaction avec Toll (Tollip) est une autre protéine sélective du récepteur de fret de l'autophagie avec une fonction de clairance des agrégats protéiques (284).

Une étude utilisant la lignée cellulaire stable Neuro2a exprimant mHTT (HD60Q et HD150Q) a montré que Tollip s'associe aux peptides N-terminaux dérivés de mHTT, stimulant leur agrégation et améliorant leur clairance via l'autophagie, protégeant les cellules de la protéotoxicité (285).

De plus, le striatum et le cortex des souris HD R6/2 présentaient la protéine Tollip dans les inclusions nucléaires (286). Comme estimé, l'épuisement de Tollip a conduit à la mort cellulaire, tandis que la surexpression de Tollip a amélioré la clairance globale (284).

Ainsi, en agissant comme médiateur de l’autophagie sélective associée à la MH, Tollip pourrait être un bon candidat pour une stratégie thérapeutique MH. Beclin 1 est un régulateur majeur de l’autophagie, dont les niveaux diminuent avec le vieillissement.

Beclin 1 peut être recruté dans les agrégats de mHTT, réduisant ainsi son activité et contribuant davantage au dysfonctionnement de l'autophagie dans la MH (287). Une étude d'Ashkenazi et ses collègues, utilisant des souris HD-N171-82Q (exprimant les 171 premiers acides aminés du HTT humain) et des fibroblastes primaires de patients MH, a montré que le mHTT surpasse l'ataxine 3 dans la liaison de Beclin1, évitant ainsi son activation (288). ].

Il s'agit d'une protéine spécifique du striatum et d'un activateur de Beclin 1 qui recrute Beclin 1 loin de Bcl-2, empêchant son action inhibitrice. Cependant, mHTT peut inhiber l'interaction de Rhes avec Beclin 1, réduisant ainsi son rôle dans la promotion de l'autophagie (289).

À l’inverse, la surexpression de Beclin 1 a augmenté la clairance globale du mHTT et réduit les dommages neuronaux (287). L'expression de Beclin-1 dans le cerveau humain diminue progressivement avec l'âge [287], ainsi que la diminution du trafic de la protéine lysosomale LAMP2 liée à l'âge [8]. Il est intéressant de noter que les fibroblastes des patients MH suivent le même schéma [288].

Cependant, Beclin-1semble s'accumuler dans les inclusions polyQ-HTT chez les souris transgéniques R6/2 HD et dans le cerveau des patients HD [287], démontrant une déficience spécifique à une région. Les fibroblastes embryonnaires de Q111-Htt knock- chez les souris HD ont montré une augmentation du nombre de gouttelettes lipidiques et une réduction marquée de l'association des gouttelettes lipidiques avec les autophagosomes HD (260), ce qui peut contribuer à une altération du stockage lipidique intracellulaire observée dans la HD.

Les agrégats PolyQ-HTT ont également séquestré mTOR, comme observé dans les cellules COS-7 exprimant l'exon 1 de la huntingtine mutante (Q74), le tissu cérébral de souris exprimant mHTT (Q82) et le tissu cérébral du caudé et du putamen du patient MH (271).

De plus, l'activité ULK1 est également diminuée dans le cerveau des souris zQ175 HD, puisque les substrats ULK1 tels que Beclin-1 et ATG14 sont moins phosphorylés, ainsi que la redistribution de ULK1 vers une fraction insoluble où le mHTT agrégé a été trouvé (269). De plus, Metzger et ses collègues ont montré que le polymorphisme V471A dans ATG7 est lié à une forme d'apparition plus précoce de MH [290].

Comme décrit précédemment dans cette revue, le TFEB est un facteur de transcription régulateur principal de la voie autophagie-lysosome (biogenèse lysosomale et autophagie), qui s'est révélé être régulé positivement par le coactivateur récepteur-gamma (PGC) activé par les proliférateurs de peroxysomes -1alpha [ 291], un membre des coactivateurs de transcription qui joue un rôle central dans la régulation du métabolisme énergétique cellulaire, de la biogenèse mitochondriale et de la thermogenèse adaptative. Les souris transgéniques N171-82Q HD ont montré une expression et une activité anormales du TFEB, suggérant que la signalisation du TFEB est altérée dans la HD (291).

De manière concordante, le TFEB peut favoriser la clairance du polyQ-HTT [291], ce qui souligne le TFEB comme une cible thérapeutique possible pour la MH ou d'autres maladies avec accumulation d'agrégats protéiques.

Par conséquent, il est nécessaire de mieux comprendre le dysfonctionnement de l’autophagie dans la MH, car prévenir l’accumulation de mHTT et/ou améliorer la protéostase neuronale peut constituer des opportunités thérapeutiques pertinentes dans la MH.

3.3.2. Mitophagie en HD

Des études antérieures ont rapporté des défauts ultrastructuraux dans les mitochondries isolées du tissu cortical HD post-mortem et une fonction oxydative et une synthèse d'ATP compromises chez les porteurs HD pré-symptomatiques (292), suggérant que le dysfonctionnement mitochondrial est un mécanisme pathogène précoce.

Les cellules mutantes HD et les neurones striataux et corticaux isolés de souris transgéniques YAC128 présentaient une bioénergétique mitochondriale altérée, notamment un dysfonctionnement de la pyruvate déshydrogénase (PDH) [293], ainsi qu'une dérégulation de ∆ψm [294], une production accrue de ROS mitochondriales [295] et une augmentation du Ca{{ 4}} absorption dans les mitochondries isolées de souris cérébrales pré-symptomatiques R6/2 et YAC128 [296].

Nous avons en outre montré des résultats mitochondriaux similaires dans les lymphoblastes humains HD (297). Des changements profonds dans ∆ψassociés à des événements apoptotiques et à une réduction des taux d'ATP ont également été observés chez les cybrides HD symptomatiques (un modèle périphérique ex-vivo obtenu à partir de la fusion de plaquettes humaines HD avec des cellules rho0 appauvries en ADNmt) et chez les humains B HD. -lymphocytes [298-300].

De manière concordante, par rapport aux cellules WT, les cellules striatales STHdhQ111/Q111 ont montré une réduction significative de ∆ψm après avoir augmenté les concentrations de Ca2+ [301] ; dans le cas de neurones primaires du striatum dérivés de souris YAC128, une réduction de ∆ψm et une réduction de la gestion du Ca mitochondrial 2+ se sont produites en raison d'une surcharge cytosolique de Ca 2+ après l'activation sélective des récepteurs N-méthylD-aspartate (NMDA) [302 ].

De plus, une morphologie et un trafic mitochondriaux anormaux ont été observés dans des échantillons de cerveau de patients MH post-mortem et dans des lymphoblastes humains MH [303]. Nous avons précédemment montré que les plaquettes mitochondriales des patients MH présentaient une activité réduite de la citrate synthase chez les porteurs pré-symptomatiques et Cx-I chez les porteurs MH pré-symptomatiques et symptomatiques (304).

Ainsi, des mitochondries cérébrales isolées du noyau caudé de patients MH [305] et de différentes cellules MH (cellules de neuroblastome humain ; cellules striatales STHdhQ111/Q111), des modèles animaux (souris knock-in Hdh(CAG)150) ont montré des fragments de HTT en contact étroit. avec les mitochondries [304,306], suggérant un effet direct du mHTT sur la fonction mitochondriale.

En effet, le mHTT peut provoquer des effets directs en interagissant physiquement avec l'organite et les protéines associées et d'autres effets indirects sur les mitochondries et le métabolisme énergétique via une dérégulation transcriptionnelle (par exemple, en interférant avec l'activité transcriptionnelle alpha de la PGC -1).

Ainsi, un potentiel anormal de membrane mitochondriale (∆ψm), un stress oxydatif, une altération de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) et une perte de dynamique mitochondriale, accompagnés de modifications de la morphologie mitochondriale et/ou d'une diminution de la biogenèse, favorisent l'accumulation de mitochondries endommagées dans la MH [307]. L'élimination des mitochondries dysfonctionnelles observée dans l'HD suggère une altération de la mitophagie. Les niveaux de mitophagie basale ont été observés comme étant réduits chez les souris DG de HD croisées avec la lignée de souris mito-Keima (308).

De plus, une étude récente a montré que la mitophagie est affectée dans les cellules striatales STHdhQ111/Q111 [309]. Ces auteurs ont montré que le mHTT affecte l'initiation du processus de mitophagie, ainsi que le recrutement des récepteurs de la mitophagie et son interaction avec LC3-II au cours de la mitophagie (309).

Comme expliqué précédemment, la mitophagie médiée par PINK1-Parkin commence par la stabilisation de PINK1 au niveau de l'OMM des mitochondries endommagées pour recruter Parkin. Dans le noyau caudé des patients MH, l'expression de l'ARNm de PINK1 est significativement diminuée (310).

La fragmentation mitochondriale augmentée [311] et l'incorporation inefficace des mitochondries dans les autophagosomes [265] sont des caractéristiques de la MH ; ainsi, une diminution de PINK1 peut exacerber le recrutement dysfonctionnel des autophagosomes dans les cellules MH. De manière concordante, la surexpression de PINK1 dans les mouches HD et les cellules STHdhQ111/Q111 s'est avérée protectrice dans ces modèles (312).

De plus, les fibroblastes HD juvéniles présentaient une augmentation des taux de Parkin [313]. Bien qu’il existe un certain manque d’informations concernant les altérations de la mitophagie dépendante de PINK1/Parkin dans la MH, son activation pourrait constituer une approche thérapeutique intéressante.

De plus, mHTT peut interagir avec Drp1, entraînant une augmentation de l'activité de la Drp1 GTPase et, par conséquent, une augmentation de la fission mitochondriale, entraînant une réduction de la fonction mitochondriale (303). Récemment, les collègues d'Aladdinand ont montré que les fibroblastes cutanés de patients juvéniles MH présentaient des niveaux significativement plus faibles de protéines de fusion et de fission mitochondriales et une ramification réduite dans le réseau mitochondrial.

De plus, les fibroblastes MH juvéniles ont révélé une protéasomactivité plus élevée, associée à une expression élevée des gènes et des protéines de Parkin, ainsi qu'à une dégradation protéasomale accrue de la protéine de fusion mitochondriale Mfn1 dans les cellules malades (313).

Ces données suggèrent que l'expansion du mHTT est liée à une augmentation de l'activité protéasomale et à un renouvellement plus rapide de substrats spécifiques du système ubiquitine-protéasome pour protéger les cellules, ce qui pourrait contribuer à une modification de la dynamique mitochondriale dans les premières phases de la maladie.

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