Macroautophagie et mitophagie dans les troubles neurodégénératifs : focus sur les interventions thérapeutiques, partie 5

CMA est également responsable du maintien des niveaux d’aSyn natif. Une étude fascinante a démontré que les animaux surexprimant WT aSyn recevant une injection stéréotaxique de LAMP2a lentivirale présentaient une activité CMA plus élevée concomitante à une diminution des niveaux d'aSyn endogène que les souris non traitées (380). Les microARN (miARN) peuvent également moduler les événements CMA.

La relation entre CMA et mémoire est étroitement liée. CMA est l'abréviation de Certified Management Accountant, qui est un certificat de qualification professionnelle en gestion financière reconnu dans le monde entier. La mémoire est une capacité fondamentale du cerveau humain, qui est la capacité de mémoriser, de stocker et de rappeler des informations.

Dans le processus de préparation au CMA, l’importance de la mémoire ne peut être ignorée. L'examen CMA contient un grand nombre de concepts, de connaissances et de compétences, ce qui nécessite que les candidats consacrent beaucoup d'énergie et de temps à apprendre et à comprendre, et la qualité de la mémoire affecte directement l'effet d'apprentissage et les résultats des tests.

De manière générale, les personnes ayant une bonne mémoire sont plus adaptées à l'examen CMA. Parce qu’ils peuvent maîtriser les points de connaissances plus rapidement, mémoriser plus facilement les formules et les concepts et répondre plus facilement aux questions des tests. Les personnes ayant une mémoire plus faible ont besoin de plus de temps et d’énergie pour réviser et étudier afin de garantir la maîtrise de leurs connaissances et leurs résultats aux tests.

Cependant, la mémoire n’est pas statique et nous pouvons l’améliorer grâce à une formation scientifique et à l’exercice. Par exemple, la mémoire peut être améliorée grâce à l’apprentissage multisensuel, à l’apprentissage répété, à la pratique dispersée et à l’apprentissage appliqué. Tant qu’il y a confiance et persévérance, chacun peut améliorer sa mémoire et mieux faire face à l’examen CMA.

Bref, la CMA est étroitement liée à la mémoire. Nous devons pleinement comprendre l'importance de la mémoire et adopter activement des méthodes efficaces pour améliorer la mémoire, jeter les bases d'une meilleure préparation et réussir l'examen CMA. Chengman :

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Fait intéressant, les miARN miR-26b, miR-106a, miR-301b et miR-21, miR-224 et miR-373, hautement exprimés dans le SNpc des patients atteints de MP, sont associés à une diminution des taux de Hsc70 et de LAMP2a, respectivement (381).

De plus, la modulation de la CMA à l'aide du géniposide a démontré des résultats intéressants dans le sauvetage de la neurodégénérescence dopaminergique dans un modèle de souris induit par le MPTP en augmentant l'expression de LAMP2a et en réduisant les niveaux d'aSyn endogène grâce à l'inhibition de miR-21 (382).

Au regard de ces observations, nous pouvons comprendre que l'autophagie a naturellement une fonction impérative dans la MP puisqu'elle peut abroger les principaux défauts cellulaires survenant dans les neurones malades lorsqu'elle est correctement approchée.

Par conséquent, l’intervention pharmacologique ou la thérapie génique qui facilite la dégradation des mitochondries semble être à l’avant-garde des thérapies modificatrices de la maladie pour traiter la MP ou au moins arrêter la progression de la maladie, ce qui est essentiel puisqu’il n’existe pas encore de traitement efficace (Figure 5).

4.3. Cibler la macroautophagie et la mitophagie en MH

Compte tenu du rôle critique de l’autophagie dans la clairance du mHTT, l’étude thérapeutique de ce mécanisme dans la MH est évidente. Les manipulations thérapeutiques pharmacologiques ou génétiques de l'autophagie in vivo ont montré des résultats remarquables dans des modèles animaux de MH, avec l'amélioration des anomalies comportementales motrices et de la neuropathologie.

Certains médicaments approuvés, tels que la rapamycine, la cimétidine et la spermidine, sont des inducteurs efficaces de l'autophagie et ont été utilisés dans ces expériences. Récemment, la réduction de l'expression du HTT grâce à l'édition de l'ADN, aux approches génétiques siRNA, shRNA ou oligonucléotides antisens a été testée ainsi qu'un traitement pharmacologique pour abaisser les niveaux de protéine mHTT.

Ravikumar et ses collègues ont montré que l'activation de l'autophagie par la rapamycine, un inhibiteur d'amTOR, a des effets neuroprotecteurs et une toxicité atténuée du HTT dans un modèle de mouche de MH (271).

De plus, l'inhibiteur de mTOR, CCI-779, un analogue de la rapamycine, a amélioré les phénotypes moteurs chez les souris transgéniques HD-N171-N82Q et a réduit la charge globale polyQ-HTT en induisant l'activation de l'autophagie (262). Cependant, des études plus récentes ont montré que la restauration de l'activité de mTORC1 améliorait les déficits moteurs et la pathologie cérébrale chez les souris N171-82Q HD (383).

De plus, l'activité de mTORC1 a été réduite dans le striatum des patients MH ainsi que dans le striatum de ce modèle de souris MH. La rilménidine, un inducteur de macroautophagie indépendant de mTOR, a diminué les niveaux de fragments mHTT nocifs et amélioré les phénotypes moteurs dans le même modèle de souris MH (384).

De plus, les souris transgéniques HD R6/2 traitées au tréhalose, un disaccharide démontré pour induire la macroautophagie, ont présenté une toxicité atténuée, une fonction motrice améliorée et une durée de vie prolongée (385).

Les fibroblastes de patients MH traités au tréhalose présentaient des phénotypes neurodégénératifs inversés induits par l'inhibition de l'UPS (386). Il a été démontré que le lithium, qui réduit les niveaux d'IP3, aide à éliminer le mHTT dans les modèles HD de drosophile (354). La berbérine, qui peut induire l'autophagie via l'activation de l'AMPK, a en outre montré son efficacité dans un modèle murin N171-82QHD (387).

La clonidine, un modulateur de l'AMPc ou de l'IP3 pour induire l'autophagie, est une autre molécule liée à l'autophagie capable d'améliorer les phénotypes dans les cellules de mammifères, les mouches et les modèles HD de poisson zèbre (388).

La calpaïne peut être une cible pour augmenter le flux autophagique de mHTT ; en effet, l'inactivation de la calpaïne a montré une réduction de la charge globale de mHTT dans le modèle HD Drosophila, et des résultats similaires ont été observés chez des souris transgéniques N171-82Q, qui surexprimaient la calpastatine (CAST), l'inhibiteur endogène de la calpaïne (389).

Le pramipexole, un agoniste des récepteurs de la dopamine, était capable d'activer l'autophagie probablement en modulant les voies de signalisation de l'AMPc dans le modèle murin R6/1 HD, réduisant ainsi les niveaux de mHTT solubles (390).

De plus, les cellules STHdhQ111/Q111 [391] et les cellules striatales de souris 109Q/109Q [392] traitées avec de la metformine (un inducteur de l'autophagie activant l'AMPK, comme décrit précédemment dans cette revue) ont atténué la cytotoxicité associée au mHTT.

La metformine est utilisée pour traiter le diabète de type II, et les patients MH qui ont été suivis dans l'étude Enroll-HD (une étude observationnelle et longitudinale mondiale de patients MH) et qui prenaient déjà de la metformine ont montré une amélioration du stade cognitif par rapport aux patients sans régime de metformine [393]. L'utilisation de l'inhibiteur de l'Akt 10-[40-(N-diéthylamino)butyl]-2-chlorophénoxazine (10-NCP) a également diminué les agrégats de mHTT dans le striatum de la souris HD et a réduit les neurones striatums. mort [394].

Récemment, Siddiqi et ses collègues ont montré que les souris HDN171-82Q traitées avec de la félodipine, un médicament antihypertenseur, présentaient des caractéristiques significativement améliorées avec une pharmacocinétique similaire à son application conventionnelle chez l'homme (395).

L’efficacité de certaines de ces petites molécules à cibler les mêmes voies in vivo n’a pas encore été confirmée. Ainsi, l’utilisation de thérapies combinées pour atténuer la toxicité associée au mHTT, qui régule simultanément positivement l’autophagie par les voies indépendantes et dépendantes de mTOR, semble très attrayante.

En effet, les traitements combinés des modèles HD, tels que le tréhalose-rapamycine [396] ou le lithium-rapamycine [354], ont montré des effets positifs. De plus, une autre stratégie consiste à réguler l’activité d’initiation de l’autophagie via le complexe ULK1.

La surexpression de WT ULK1 a diminué les niveaux de mHTT insoluble dans les lignées cellulaires, suggérant que l'activité de la kinase ULK1 est un facteur limitant pour la clairance autophagique du mHTT (269).

Ainsi, les changements dans la charge de mHTT dus à la modulation directe de l'activité de ULK1 sont une hypothèse passionnante qu'il est maintenant possible de tester grâce au développement récent d'activateurs et d'inhibiteurs de ULK1 [326] et d'inhibiteurs [397]. La diminution des niveaux de mHTT et de la toxicité a fait l'objet de plusieurs études récentes. .

En effet, augmenter l’autophagie sélective du mHTT pourrait constituer une stratégie efficace pour l’élimination du mHTT, qui peut être atteinte en augmentant la livraison de fret mHTT et en identifiant les composés qui retiennent le mHTT dans le système de dégradation de l’autophagie.

Récemment, Li et ses collègues ont effectué un criblage non biaisé et identifié quatre composés de liaison mHTT-LC3, capables d'attacher le mHTT à l'autophagosome pour une clairance allèle-sélective du mHTT (398).

De plus, Hodges et ses collègues ont découvert que les niveaux de la protéine adaptatrice OPTN étaient significativement diminués dans le noyau caudé des patients MH, ce qui suggère que le renouvellement sélectif des protéines agrégées pourrait être réduit de manière sélective (399). Ainsi, augmenter la reconnaissance de la cargaison par les protéines adaptatrices, éventuellement via des modifications post-traductionnelles, pourrait constituer une approche thérapeutique intéressante pour la MH.

Comme expliqué précédemment, le CMA pourrait cibler préférentiellement les fragments N-terminaux solubles du polyQ-HTT. Étant donné que des formes tronquées de mHTT, qui sont cytotoxiques, se trouvent dans le cerveau des patients MH et des modèles animaux MH, la dégradation sélective de ces formes tronquées par le biais de la CMA pourrait représenter une opportunité thérapeutique pour la MH.

En effet, le chaperon cytosolique Hsc70 peut se lier et délivrer directement le mHTT au lysosome via le CMA, conduisant à une dégradation sélective du mHTT et à une toxicité réduite chez les souris HD [400] et les modèles de mouches [401].

De manière concordante, l’inactivation de Hsp70 a aggravé les symptômes moteurs chez les souris R6/2 HD [402], tandis que le phytocomposé azadiradione a augmenté l’expression de Hsp70, ce qui a entraîné une réduction des agrégats polyQ et un sauvetage de la morphologie des ommatidies chez la drosophile [403]. De plus, les souris R6/2 HD utilisant une molécule adaptatrice ciblant le CMA contre le polyQ-HTT ont montré un phénotype de maladie amélioré (400).

Puisqu'il y a un échec de reconnaissance de la cargaison lorsque l'expression de mHTT se produit, en raison de l'interaction physique de HTT avec les protéines p62 et ULK1, il a été proposé que mHTT pourrait altérer la délivrance de mitochondries dysfonctionnelles signalées pour former des autophagosomes. La voie de mitophagie dépendante de PINK1/Parkin est la voie de mitophagie la mieux caractérisée ; cependant, une mitophagie indépendante de PINK1/Parkin peut également se produire (404).

Comme décrit précédemment, la HTT normale est une protéine importante dans le contrôle de la dynamique de l'autophagosome, avec la protéine associée à la huntingtine 1 (HAP1), à travers la régulation de la dynéine et de la kinésine. Il est intéressant de noter que le transport axonal altéré et la maturation des autophagosomes en présence de mHTT étaient liés à une dégradation mitochondriale inefficace (265).

Ces résultats suggèrent que l'induction de la dégradation des mitochondries endommagées et la promotion de la biogenèse mitochondriale sont des cibles thérapeutiques importantes pour le traitement de la MH (Figure 6).

5. Conclusions

L'accumulation d'agrégats de protéines intracellulaires toxiques (par exemple, des oligomères) est une caractéristique de plusieurs troubles neurodégénératifs, notamment la MA, la MP et la MH, et on pense qu'elle joue un rôle délétère dans la protéostasie et la fonction des organelles.

L'autophagie pourrait constituer la principale voie d'élimination des protéines sujettes aux agrégats ou peut être induite comme mécanisme de clairance secondaire lorsque d'autres processus de dégradation des protéines échouent au cours de la progression de la maladie.

Néanmoins, les thérapies réduisant les agrégats de protéines n'ont pas toujours atténué les symptômes dans différents modèles de maladie, soulignant que les efforts pour les thérapies sélectives basées sur l'autophagie se sont concentrés sur la restauration du flux autophagique, l'amélioration de la fonction lysosomale et/ou la sélectivité de la délivrance d'agrégats pour la clairance autophagique.

En effet, ces dernières années, une augmentation significative du développement de médicaments ciblant l’autophagie a été observée, principalement en raison d’une meilleure connaissance du mécanisme et de la régulation de l’autophagie dans différentes maladies humaines. Malgré toutes les avancées des stratégies thérapeutiques, il faut être prudent lors de l’analyse de l’effet des modulateurs de l’autophagie dans les troubles neurodégénératifs.

Bien que l'autophagie soit un mécanisme bien étudié aux niveaux biochimiques et cellulaires, son rôle exact dans la neurodégénérescence et la progression de la maladie est loin d'être compris. En effet, certaines divergences ont été rapportées selon les différents modèles de maladie et/ou différents stades de la maladie. Dans la maladie de Parkinson, par exemple, une augmentation initiale du processus autophagique est observée à un stade précoce, tandis que les échantillons post-mortem vont dans la direction opposée.

Bien que cela puisse paraître contradictoire, le fait que plusieurs protéines autophagiques se localisent souvent au sein des dépôts aSyn suggère que le processus autophagique commence à fonctionner dans un état pathologique déjà établi et se désintègre tout au long de la progression de la maladie. Selon le contexte clinique, l'induction ou la suppression de l'autophagie pourrait constituer un facteur de risque. une piste thérapeutique possible.

Une approche similaire peut être appliquée à la mitophagie, une voie majeure du mécanisme de contrôle de la qualité pour l’élimination des mitochondries âgées et défectueuses par hydrolyse lysosomale. Considérant que le dysfonctionnement mitochondrial est largement impliqué dans le dysfonctionnement neuronal, la protection de la fonction mitochondriale en améliorant la mitophagie afin de maintenir une population mitochondriale saine dans les neurones pourrait constituer une stratégie efficace pour promouvoir la neuroprotection et modifier la pathologie liée à la maladie (Tableau 1).

Bien que les mécanismes moléculaires et cellulaires liés à la mitophagie aient été largement étudiés au cours de la dernière décennie, la mitophagie anormale n'a été reconnue que récemment comme un acteur clé impliqué dans la neurodégénérescence. Les études sur l'état de la mitophagie, ainsi que sur les mécanismes détaillés, sont importantes pour mieux comprendre son rôle dans la pathogenèse de la maladie.

Par exemple, l’activation de Parkin visant à améliorer la mitophagie pourrait constituer une stratégie prometteuse. De plus, les agents pharmacologiques capables d'induire la mitophagy pour augmenter la clairance des mitochondries endommagées pourraient constituer une stratégie efficace pour obtenir un bénéfice thérapeutique significatif. En effet, les stratégies visant à induire la mitophagie en augmentant un léger stress bioénergétique ou en inhibant l'activité de mTOR se sont également révélées avantageuses pour retarder ou traiter les troubles neurodégénératifs.

À ce jour, il existe très peu d’études montrant une pertinence clinique lorsque l’autophagie est modulée en tant que stratégie thérapeutique pour ces maladies évolutives et dévastatrices. Néanmoins, des études fondamentales et précliniques suggèrent que les modulateurs de l'autophagie constituent une stratégie thérapeutique prometteuse alors que le mécanisme est en cours d'élucidation dans le contexte des maladies neurodégénératives.

L'absence d'un biomarqueur lié à l'autophagie qui pourrait être utilisé pour évaluer l'efficacité clinique de l'agent modulateur de l'autophagie ou d'un protocole standard pour mesurer l'autophagie in vivo, entre autres facteurs inconnus, a retardé les progrès du développement thérapeutique.

Les années à venir devraient renforcer la justification de la recherche, du criblage et de la caractérisation de nouveaux médicaments ciblant l'autophagie en tant que stratégies thérapeutiques dans la MA, la MP et l'HD, à mesure que des connaissances accrues sont recueillies sur les mécanismes de régulation et la caractérisation structurelle des cibles clés qui contrôlent l'autophagie.

La conception de modulateurs sélectifs de l’autophagie ou la réutilisation de médicaments pouvant cibler spécifiquement les intermédiaires clés de l’autophagie maximiseront les effets thérapeutiques et minimiseront les effets secondaires. De nouveaux agents thérapeutiques et des méthodologies génétiques ciblant l’autophagie deviendront bientôt des thérapies fiables pour les maladies neurodégénératives.

Contributions de l'auteur : Rédaction et préparation de l'ébauche originale : JDM, LF, RV ; rédaction-révision et révision : SMC, ACR ; supervision : SMC, ACR ; acquisition de financement : SMC, ACR Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : ce travail a été financé par le Fonds européen de développement régional (FEDER), via le programme opérationnel régional Centro 2020 : projet CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020 et via le programme opérationnel COMPETE 2020-pour la compétitivité. et Internationalisation et fonds nationaux portugais via FCT-Fundação para a Ciência ea Tecnologia, dans le cadre des projets POCI-01-0145-FEDER-032316, POCI-01-0145-FEDER-029621, POCI-01-0145- FEDER030712, PTDC/MED-NEU/3644/2020 et UIDB/04539/2020. JDM et LF bénéficient respectivement du soutien des bourses de doctorat SFRH/BD/146409/2019 et SFRH/BD/148263/2019 FCT.

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : sans objet.

Déclaration de disponibilité des données : sans objet.

Conflits d'intérêts : les auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent ni aucun conflit d'intérêts.

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