La mahanimbine a amélioré les déficits de mémoire liés au vieillissement chez la souris grâce à une transmission cholinergique améliorée et à la suppression du stress oxydatif, des niveaux d'amyloïde et de la neuroinflammation, partie 3

3.4. Mahanimbine a inhibé A 1-40 et A 1-42 dans le cerveau de souris âgées

La figure 5A montre l'effet de la mahanimbine contre les niveaux de A 1-40 dans l'homogénat cérébral de souris âgées. Il n'y avait pas de différence considérable dans le niveau de A 1-40 chez les souris témoins âgées (0,58 ± 0.06 pg/mL) par rapport aux jeunes souris témoins ({{ 9}},43 ± 0,04 pg/mL).

La pulpe cérébrale joue un rôle très important dans notre corps et notre mémoire. Ils sont directement liés à notre cerveau et peuvent favoriser la santé physique et améliorer les fonctions cérébrales.

La pulpe cérébrale est un liquide produit par notre cerveau. Il contient de nombreux nutriments et protéines qui peuvent aider à maintenir le fonctionnement normal du cerveau. D’un autre côté, la pulpe cérébrale peut également favoriser la croissance et la réparation des neurones, rendant ainsi notre cerveau plus sain.

Dans le même temps, la pulpe cérébrale peut également contribuer à améliorer la mémoire. Le cerveau est la partie principale de notre mémoire et les nutriments contenus dans la pulpe cérébrale peuvent être utilisés directement dans le cerveau. Ces nutriments peuvent favoriser la connexion entre les cellules nerveuses, nous aidant ainsi à mieux nous souvenir et à mieux réfléchir.

En plus de la pulpe cérébrale, d’autres pratiques peuvent nous aider à améliorer notre mémoire. Par exemple, faites plus d'activités mentales, faites attention à votre régime alimentaire et dormez suffisamment. Ces pratiques peuvent rendre notre cerveau plus actif et plus sain, améliorant ainsi la mémoire.

En résumé, la pulpe cérébrale est un élément indispensable à notre santé physique et cérébrale. Cela peut aider à maintenir notre santé physique et à améliorer notre mémoire. Par conséquent, nous devrions accorder plus d’attention à la santé et à la nutrition de la pulpe cérébrale pour nous rendre plus sains, plus intelligents et plus actifs ! On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car il peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutrition et d'énergie, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

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Néanmoins, le traitement par mahanimbine 1 mg/kg et 2 mg/kg a été significativement réduit (0,38 ± 0.03 pg/mL, p < 0.{ {10}}5 ; 0,35 ± 0,03 pg/mL, p < 0,01 ; respectivement) le niveau de A 1-40 lorsqu'il est lié au contrôle âgé.

La figure 5B représente le potentiel de la mahanimbine dans la suppression du niveau A 1-42 dans le cerveau de souris âgées. Le niveau de A 1-42 était considérablement plus élevé chez le contrôle âgé (524,9 ± 11,11 pg/mL, p < 0,001) par rapport au contrôle jeune (209,2 ± 10,81 pg/mL).

Le traitement avec la mahanimbine 1 et 2 mg/kg, cependant, a été significativement réduit (313,2 ± 8,72 pg/mL, p < 0.001 ; 187,3 ± 7,97 pg/mL, p < 0,001 ; respectivement) le niveau de A 1-42 par rapport au groupe témoin âgé.

3.5. La mahanimbine a inhibé l'activité et l'expression de BACE-1 dans le cerveau de souris âgées

La figure 6A met en évidence l'effet de la mahanimbine sur l'activité BACE-1. L'activité de BACE-1 était significativement élevée dans le groupe témoin âgé (63 996 ± 6608 RFU/Unité ; p < 0,05) par rapport au groupe témoin jeune (41 632 ± 4532 RFU/Unité).

Cependant, l'administration de 1 et 2 mg/kg de mahanimbine a inhibé de manière comparable (p < 0.05 et p < 0,01 ; respectivement) l'activité de BACE-1 par rapport aux personnes âgées. groupe témoin.

La valeur de l'activité BACE-1 était de 43 210 ± 3 629 RFU/unité dans le groupe traité à la mahanimbine à 1 mg/kg et à 40 362 ± 2 988 RFU/unité dans le groupe traité à la mahanimbine à 2 mg/kg.

Pour valider l'activité BACE-1 dans l'homogénat cérébral, l'expression du gène BACE-1 a été quantifiée à l'aide de la méthode RT-PCR. La figure 6B montre l'effet de la mahanimbine sur l'expression du gène BACE-1.

L'analyse statistique de l'expression de BACE{{0}} dans un homogénateur cérébral a révélé que le groupe témoin âgé présentait une expression de BACE-1 significativement plus élevée (1,44 ± 0,03 ; p < 0,001) lorsqu'elle était liée à le jeune contrôle.

Le traitement avec 1 et 2 mg/kgmahanimbine a réduit de manière significative l'expression de BACE-1 (1,19 ± 0.04 (p < 0.01) ,1,03 ± 0,07 (p < 0,001 respectivement) lorsqu'il est associé au contrôle âgé. D'après les résultats, l'administration d'une dose élevée de 2 mg/kg de mahanimbine a montré une plus grande prévention contre l'activité et l'expression de BACE-1.

3.6. Effets de la mahanimbine sur l'activité de la cyclooxygénase totale (COX) et l'expression de la COX-2 dans le cerveau de souris âgées

La capacité de la mahanimbine à supprimer la neuroinflammation est indiquée par l'activité réduite de l'activité totale de la COX dans l'homogénat cérébral. La figure 7A montre que l'activité totale de la COX dans le groupe témoin âgé a augmenté de manière significative (27,96 ± 0,89 nmol/min/mL;p < 0.001) par rapport avec le jeune témoin (12,34 ± 0.07 nmol/min/mL). Le traitement par mahanimbine à 1 mg/kg a réduit significativement l'activité totale de la COX (18,87 ± 0,53 nmol/min/mL ; p < 0,001) par rapport au témoin âgé, mais il n'y avait pas de différence considérable avec 2 mg/kg de mahanimbine (26,84 ± 0,37). nmol/min/mL) par rapport au contrôle âgé.

4. Discussion

Les résultats de cette étude ont démontré que la mahanimbine améliore les fonctions cognitives chez les souris âgées. Ces conclusions précisaient que l'administration de mahanimbine influençait les fonctions d'apprentissage et de mémoire des souris âgées via une réduction du stress oxydatif, une augmentation du niveau d'antioxydant, une amélioration de l'activité cholinergique, une atténuation des dépôts de A, une diminution de l'activité BACE -1 et une réduction de l'activité totale de la COX. Il est largement admis que les rongeurs âgés, comme les humains âgés, présentent un déclin des fonctions cognitives associé au vieillissement avec des troubles de la mémoire [3,21,22].

Sur la base des données MWM de la présente étude, le traitement de trente jours à la mahanimbine a amélioré les paramètres de mémoire chez les souris âgées, car il a diminué l'EL et la SD des souris et a amélioré le temps passé dans le quadrant ciblé par rapport au contrôle âgé. Sur la base de la vitesse de nage moyenne des souris, il n’y avait aucune différence entre les groupes.

Cela indique que la réduction des performances chez les souris âgées n'était pas causée par des déficiences perceptuelles, telles que des déficits visuels ou moteurs, et que le gain de performances produit par la mahanimbine n'était pas causé par l'accélération de la nage. D'après les résultats du MWM, la mahanimbine représente la première preuve d'une amélioration des déficits cognitifs chez les souris âgées.

Une augmentation du stress oxydatif est rapportée au cours du vieillissement. Le stress oxydatif est causé par un déséquilibre entre la génération et l’élimination des ROS, ce qui implique un rôle important dans les maladies liées à l’âge [23]. La prévention du stress oxydatif et le maintien de l’état oxydatif sont essentiels pour un fonctionnement physiologique optimal et la prévention des maladies liées à l’âge [24].

Les antioxydants sont considérés comme un système protecteur dans le cerveau d'un rat lors du vieillissement [25], et par conséquent, la prise d'une supplémentation en antioxydants pourrait protéger contre les effets des ROS qui inspirent la progression de nombreuses maladies chroniques [26]. Nos résultats actuels ont vérifié l'effet antioxydant de la mahanimbine chez des souris âgées. La diminution du niveau de malondialdéhyde (MDA) dans l'homogénat cérébral des souris âgées traitées avec la mahanimbine, par rapport aux contrôles âgés, indique l'inversion de l'activité des ROS dans les groupes traités.

Le MDA est l'un des principaux intermédiaires dans les dommages causés par les radicaux libres, qui entraînent un stress oxydatif [27]. Il obstrue également la fonction cérébrale en perturbant l'équilibre des neurones inhibiteurs et excitateurs dans le cerveau [28]. De plus, nos résultats ont montré une élévation des niveaux réduits de glutathion (GSH) chez les souris âgées traitées à la mahanimbine par rapport au groupe témoin âgé.

Ces résultats montrent que la mahanimbine améliore les fonctions de suppression des radicaux libres chez les souris âgées. Cela peut être dû au fait que la mahanimbine élimine l'activité des radicaux libres et rétablit les niveaux de GSH. D'après un rapport précédent, la régulation négative du GSH était apparente dans les organes des rats âgés correspondant à ceux des rats plus jeunes [29]. Le GSH est un antioxydant endogène qui protège contre les dommages produits par les radicaux libres d'oxygène. La mahanimbine semble avoir la capacité d'augmenter les niveaux de GSH pour contrer le stress oxydatif dans le cerveau âgé.

Nos résultats actuels concordent avec les rapports précédents qui observaient la propriété antioxydante des carbazolealcaloïdes des feuilles de M. koenigii (30). Ces résultats suggèrent fortement que le potentiel antioxydant de la mahanimbine était dû à la baisse des niveaux de MDA dans le cerveau des souris âgées. La mahanimbine a probablement abaissé les niveaux de MDA en raison de son activité antioxydante, ce qui a amélioré les performances des animaux dans la tâche MWM.

L'amélioration de la mémoire chez les souris âgées traitées à la mahanimbine peut également être due à l'amélioration de la transmission cholinergique centrale en augmentant le niveau d'acétylcholine (ACh) et en inhibant l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le cerveau de la souris âgée. L'ACh et l'AChE dans la synapse étaient associées aux fonctions d'apprentissage et de mémoire [31]. Le dysfonctionnement de la mémoire est directement corrélé à une diminution de la libération d'ACh au niveau des neurones [32]. D'après un rapport précédent, une diminution de 25 à 30 % des niveaux d'ACh entraîne une perte de mémoire sévère dans le modèle animal AD [33].

Les présents résultats ont mis en évidence une diminution de 50 % de la concentration d’ACh dans le cerveau des souris âgées par rapport aux jeunes souris, ce qui aurait pu entraîner une perte plus grave de la fonction cognitive. Cependant, le traitement par la mahanimbine a récupéré le niveau d'ACh chez les souris âgées et a conduit à une amélioration des fonctions cognitives. L’une des stratégies importantes pour augmenter la fonction cholinergique consiste à inhiber l’AChE.

Cela implique la dégradation de l'ACh en choline dans la synapse neurale, ce qui provoque un déficit cholinergique et contribue aux troubles cognitifs (34). Sur la base des données sur l'AChE, le traitement par la mahanimbine a diminué de manière significative l'activité de l'AChE dans le cerveau d'une souris âgée et a simultanément augmenté la concentration d'ACh dans le cerveau. Cette découverte est parallèle à l'étude de Kumar et al. (2010) [35] dans la mesure où l'inhibition de l'AChE contribue à améliorer l'activité de l'ACh, qui est l'une des principales approches dans la prise en charge de la MA.

D'autre part, il est bien connu que l'amyloïde (A) est continuellement synthétisée à partir de son précurseur et catabolisée dans des conditions normales, alors que le processus de vieillissement conduit au dépôt pathologique de A, qui résulte d'un métabolisme défectueux [36]. induit des anomalies de la fonction neuronale, entraînant ainsi un dysfonctionnement cognitif [37].

La consommation de compléments alimentaires peut aider à réduire l’accumulation d’A liée au vieillissement, ce qui constitue une méthode clé pour prévenir les troubles cognitifs. Par conséquent, la quantité de A 1-40 et A 1-42 a été mesurée dans un homogénat de cerveau de souris âgées supplémenté en mahanimbine. Le A 1-40 désigne l'isoforme la plus abondante dans le tissu cérébral, tandis que A 1-42 montre une augmentation considérable dans le cerveau des patients atteints de MA [38].

Les niveaux de A 1-40 et A 1-42 étaient significativement diminués dans le groupe de souris âgées traitées à la mahanimbine par rapport au contrôle âgé. De plus, la présente étude a également évalué l'activité de BACE-1, qui est une enzyme qui contribue à la formation de A [39].

A a été produit à partir de l'APP par clivage protéolytique par la -sécrétase (BACE-1) et suivi par la -sécrétase [40]. La génération de A a été initiée par BACE-1 ; il métabolise APP en APP, l'extrémité AN et un fragment C-terminal, C99.

Ensuite, la -sécrétase produit A [41]. La présente étude a montré que l'administration orale de mahanimbine chez des souris âgées diminuait l'activité de BACE-1 par rapport à un témoin âgé. L'expression génique de BACE-1 était également plus faible avec l'administration de mahanimbine, confirmant ainsi les résultats obtenus. Ainsi, la diminution de l'activité de BACE-1 et de l'expression du gène BACE-1 a par conséquent réduit la formation de A et atténué de manière significative l'apprentissage spatial et la détérioration de la mémoire.

La présente étude a également étudié l'effet de la mahanimbine sur les marqueurs inflammatoires, à savoir l'activité totale de la COX et l'expression de la COX-2. D'après nos résultats, les souris âgées ont montré un niveau élevé d'activité totale de la COX, mais le traitement à la mahanimbine pourrait atténuer l'activité totale de la COX à seulement un niveau de 1 mg/kg.

Cependant, l'expression du gène COX-2dans le cerveau de souris âgées ne présentait aucune différence notable par rapport aux jeunes témoins. Plusieurs découvertes épidémiologiques associent l'inflammation et le vieillissement pour prédire une variété de phénotypes de vieillissement, notamment des modifications de la santé neuronale, de l'homéostasie métabolique, de la composition corporelle et de la sénescence immunitaire (5).

La présente étude présente certaines limites ; Récemment, quelques rapports ont souligné que les agents anti-inflammatoires ne soutiennent pas la prise en charge de la MA. De plus, cette première évaluation a abouti à l'utilisation d'un modèle murin, où une certaine divergence entre la souris et l'homme pourrait être due aux différentes fonctions des cellules microgliales, en particulier les cellules microgliales déclenchant le processus inflammatoire et aggravant la MA, mais elles n'expriment ni la NOS ni ne produisent du NO, mais protègent les neurones via facteurs de croissance (GF) et facteurs neurotrophiques (NF) chez l'homme (42). Cependant, les résultats actuels soutiennent une évaluation plus approfondie de la mahanimbine sur des cibles plus spécifiques, notamment les fonctions de mémoire liées au vieillissement.

5. Conclusions

Dans l'ensemble, la présente étude indique que la mahanimbine pourrait améliorer l'apprentissage spatial et la mémoire, car elle a montré des EL et SD plus courts et un temps accru passé dans le quadrant ciblé pendant le test MWM chez des souris âgées. En analyse biochimique, la mahanimbine a diminué les niveaux de MDA, AChE, A 1-40, A 1-42, BACE-1 et COX totale, mais a augmenté le niveau de GSH et d'ACh dans le cerveau des souris âgées par rapport aux souris âgées. contrôles. En conclusion, la mahanimbine pourrait protéger contre les troubles de l'apprentissage et de la mémoire chez les souris âgées grâce à l'atténuation du stress oxydatif (MDA), au dépôt de A 1-42, au niveau d'AChE et à l'activité de BACE -1 tout en augmentant l'antioxydant (GSH) et l'ACh. niveaux. Par conséquent, la mahanimbine pourrait constituer un substitut potentiel au traitement des affections liées au vieillissement. Cependant, l'aspect mécaniste de l'effet neuroprotecteur de la mahanimbine pour améliorer la fonction cognitive doit être évalué davantage.

Contributions de l'auteur : Conceptualisation, VM ; Analyse formelle, VM, NSMA et SML ; Acquisition de financement, VM, KR et ABAM ; Enquête, VM, NSMA et KR ; Méthodologie, VM, NSMA, KR et SML ; Administration de projet, VM, KR et ABAM ; Supervision, VM et ABAM ; Validation, VM, NSMA et KR ; Rédaction du brouillon original, VM et KR ; Rédaction-révision et édition, VM, KR, SML et ABAM Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Le chercheur (Vasudevan Mani) tient à remercier le doyen de la recherche scientifique de l'Université Qassim pour avoir financé la publication de ce projet.

Déclaration de l'Institutional Review Board : Cette étude a été menée conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki et approuvée par le Comité de recherche sur l'utilisation éthique dans la recherche (numéro d'approbation : UiTM Care-372014), UiTM, Malaisie.

Déclaration de disponibilité des données : Les données présentées dans cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Remerciements : Le chercheur (Vasudevan Mani) souhaite remercier le doyen de la recherche scientifique de l'Université Qassim, pour avoir financé la publication de ce projet.

Conflits d'intérêts : Tous les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.

Références

1. Piskovatska, V. ; Strilbytska, O. ; Koliada, A. ; Vaiserman, A. ; Lushchak, O. Avantages pour la santé des médicaments anti-âge. Sous-cellule. Biochem.2019, 91, 339-392. [PubMed]2. Rosenzweig, ES; Barnes, CA Impact du vieillissement sur la fonction hippocampique : plasticité, dynamique des réseaux et cognition. Prog.Neurobiol. 2003, 69, 143-179. [Référence croisée]

3. Leite, M. ; Wilhelm, EA; Jesse, CR ; Brandão, R. ; Nogueira, CW Effet protecteur de la caféine et d'un antagoniste sélectif des récepteurs A2A sur les troubles de la mémoire et le stress oxydatif des rats âgés. Exp. Géront. 2011, 46, 309-315. [Référence croisée] [PubMed]

4. Niu, X. ; Zheng, S. ; Liu, H. ; Li, S. Effets protecteurs de la taurine contre l'inflammation, l'apoptose et le stress oxydatif lors de lésions cérébrales.Mol. Méd. Rapport 2018, 18, 4516-4522. [Référence croisée] [PubMed]

5. Franceschi, C. ; Campisi, J. Inflammation chronique (inflammation) et sa contribution potentielle aux maladies associées à l'âge. J. Gérontol. Ser. A 2014, 69, S4-S9. [Référence croisée]

6. Prakash, A. ; Kalra, J. ; Mani, V. ; Ramasamy, K. ; Majeed, AB Approches pharmacologiques pour la maladie d'Alzheimer : les neurotransmetteurs comme cibles médicamenteuses. Expert. Révérend Neurother. 2015, 15, 53-71. [Référence croisée]

7. Ayton, S. ; Bush, AI -Amyloïde : Les inconnues connues. Vieillissement Res. Rév.2021, 65, 101212. [CrossRef]

8. Ahmed, RR ; Holler, CJ; Webb, RL; Li, F. ; Beckett, TL; Murphy, député Activités enzymatiques BACE1 et BACE2 dans la maladie d'Alzheimer. J. Neurochem. 2010, 112, 1045-1053. [Référence croisée]

9. Paul, B.D. ; Snyder, SH; Bohr, VA Signalisation par cGAS-STING dans la neurodégénérescence, la neuroinflammation et le vieillissement. TendancesNeurosci. 2021, 44, 83-96. [Référence croisée]

10. Barrientos, RM; Kitt, MM ; Watkins, LR ; Maier, SF Neuroinflammation dans l'hippocampe vieillissant normalement. Neurosciences 2015,309, 84-99. [Référence croisée]11. Mani, V. ; Jaafar, SM ; Azahan, NSM; Ramasamy, K. ; Lim, SM; Ming, LC; Majeed, l'ABA Ciproxifan améliore la transmission cholinergique, atténue la neuroinflammation et le stress oxydatif mais ne réduit pas le taux d'amyloïde chez les souris transgéniques. Life Sci.2017, 180, 23-35. [Référence croisée] [PubMed]

12. Tachibana, Y. ; Kikuzaki, H. ; Lajis, New Hampshire; Nakatani, N. Comparaison des propriétés antioxydantes des alcaloïdes carbazole des feuilles de Murrayakoenigii. J. Agric. Chimie alimentaire. 2003, 51, 6461-6467. [Référence croisée] [PubMed]

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