Rôle des récepteurs de reconnaissance de formes et du microbiote dans les troubles neurologiques, partie 2

Récepteurs de type péage

Les TLR sont une famille hautement exprimée de PRR transmembranaires responsables de l'initiation de la transduction du signal en aval en réponse aux PAMP et aux lésions tissulaires.

La localisation de chaque TLR permet de les classer en deux groupes, ceux exprimés sur la membrane plasmique (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) et ceux exprimés au sein du cytoplasme et des organites (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (Fig. 3).

À ce jour, 11 TLR humains et 13 souris ont été caractérisés (Akira & Takeda, 2004). L'activation de chaque TLR, suite à la reconnaissance spécifique du PAMP, provoque un changement de conformation dans le récepteur permettant le recrutement de l'adaptateur de signalisation en aval approprié, activant à son tour des facteurs de transcription spécifiques et des réponses immunitaires innées ultérieures (Takeuchi et Akira, 2001).

Quatre protéines adaptatrices ont été identifiées, chacune étant responsable d'une réponse immunitaire spécifique. Par exemple, la protéine adaptatrice universelle MyD88 est connue pour induire l'activation du NF-κB et de la protéine activatrice 1 (AP-1), déclenchant l'expression de cytokines inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF).

Alternativement, TLR3 et TLR4 peuvent signaler via la protéine adaptatrice Toll/IL-1 le domaine du récepteur contenant l'adaptateur induisant l'interféron- (TRIF) afin d'activer l'interféron de type I (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

La régulation de ces réponses est étroitement contrôlée via des modifications post-traductionnelles telles que la glycosylation (Weber et al. 2004 ; Sun et al. 2006 ; Abdulkhalek et al. 2011 ; Iavarone et al. 2011) et l'ubiquitination (Boone et al. 2004 ; Chuang & Ulevitch, 2004 ; Shembade et al. 2010 ; Guedeset al. 2014 ; Kinsella et al. 2018) et par rétroaction négative (Scott et al. 1993 ; Renner & Schmitz, 2009).

La perturbation de l'activation ou de la maturation des TLR peut entraîner une dérégulation de la réponse immunitaire (Barrat et al. 2005 ; Reynolds et al. 2010 ; Ziegler et al. 2011 ; SuarezFarinas et al. 2013 ; Cavalcante et al. 2018).

Malgré une exposition continue aux ligands du TLR dans la lumière intestinale, les IEC expriment de faibles niveaux de TLR. L'introduction de bactéries pathogènes provoque une régulation positive de certains TLR, à savoir TLR2, TLR4, TLR5 et TLR9 (Muzio et al. 2000 ; Gewirtz et al. 2001 ; Ewaschuk et al. 2007), tandis que d'autres sont exprimés de manière différentielle en réponse à des bactéries pathogènes.

Les TLR jouent un rôle important dans le maintien des interactions hôte-microbe et de l’immunité muqueuse dans le tractus gastro-intestinal.

Des études émergent mettant en évidence un nouveau lien entre les TLR et les maladies neurodégénératives, notamment la MA, la MP et la SEP. Un lien entre l’inflammation associée au microbiote intestinal et l’amylose cérébrale dans la MA a été démontré, les amyloïdes bactériens étant capables d’initier l’expression de cytokines inflammatoires (Nishimori et al. 2012).

Dans les cerveaux atteints de MA, une charge bactérienne plus élevée en LPS a été observée (Zhan et al. 2016) et l'administration de LPS à des souris a entraîné une élévation prolongée des déficits amyloïdes et cognitifs (Kahn et al. 2012). D'autres études ont observé une augmentation de la teneur en amyloïde dans le cerveau de souris ainsi que des altérations du microbiote intestinal (Kaji et al. 2010).

La signalisation TLR4 dépendante du LPS est réduite chez les souris MA, ce qui suggère que TLR4 pourrait jouer un rôle dans la manifestation de la maladie (Go et al. 2016). Chez les patients atteints de MP, la protéine -synucléine mal repliée active la microglie via TLR2, activant la signalisation NF-κB dépendante de MyD88-, augmentant à son tour l'expression des TLR. TLR4 a également une interaction observable avec la -synucléine et un knock-out génétique des souris protégées par TLR4 contre la neurodégénérescence (Stefanova et al. 2011).

Une perméabilité intestinale accrue et une translocation bactérienne conduisant à l'activation de TLR4 dans le cortex préfrontal ont été observées chez des souris présentant un comportement dépressif (Martin-Hernandez et al. 2016). Enfin, l'expression de TLR2 est régulée positivement chez les patients atteints de SEP et, dans le modèle murin, dans l'auto-encéphalomyélite expérimentale (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Bien que les voies de signalisation impliquées ne soient pas bien comprises, les souris knock-out pour TLR2 développent une EAE atténuée, suggérant un rôle pour TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Des études ont montré que le microbiote des patients atteints de SEP est directement responsable de la dérégulation du TLR2 et de son rôle ultérieur dans la pathologie (Wasko et al. 2020).

Prises ensemble, ces études indiquent l'importance de la signalisation TLR dans le développement de multiples troubles neurologiques et présentent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les traiter. Notre compréhension des troubles neurologiques et de l'importance du microbiote intestinal dans leur développement est en constante expansion, avec de nouvelles cibles de traitement étant identifié.

Les PRR en particulier peuvent constituer des cibles attrayantes en raison de leur fonction de première ligne de défense contre les agents pathogènes et de leur dérégulation dans de nombreuses pathologies (Mullen et al. 2015).

Ciblage de la signalisation TLR2 par une tolérance accrue à TLR2 dans un modèle murin de SEP remyélinisation du SNC considérablement améliorée (Wasko et al. 2019). Il a été démontré qu'une mutation avec perte de fonction du gène TLR4 supprime l'activation des microglies et des monocytes par les peptides amyloïdes d'Alzheimer dans des études in vitro (Walter et al. 2007).

Le traitement à la mélatonine a été bénéfique pour atténuer l'activation de l'inflammasome NLRP3 suite à des comportements de type dépressif induits par le LPS, en partie via une activation réduite des microglies (Arioz et al. 2019). D'autres études sur les mécanismes régulés par ces PRR sont nécessaires pour identifier davantage de cibles dans le traitement et la prévention de nombreux troubles neurodégénératifs et neurodéveloppementaux.

PRR dans d'autres maladies

En plus de leur rôle dans les troubles neurologiques, les PRR ont été impliqués dans le développement d'autres troubles, notamment les maladies auto-immunes. Les polymorphismes de Nod1 et Nod2 ont été associés à une susceptibilité accrue au syndrome de Guillain-Barrés, une maladie auto-immune qui attaque le système nerveux périphérique (Kharwar et al. 2016).

De plus, une expression accrue de Nod1 et Nod2 a été notée dans la pathogénie du syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, une maladie auto-immune rare (Deng et al.2016). De plus, les polymorphismes de la famille NLR augmentent le risque de développer une MII, les souris déficientes en Nod1 et Nod2 présentant une augmentation de la gravité de la colite induite par le DSS (Natividad et al. 2012) et des mutations Nod2 en corrélation avec la dysbiose chez les patients atteints de MII (Aschard et al. 2019).

Un polymorphisme nucléotidique unique (SNP) situé sur le chromosome 1q44 en aval de NLRP3 a déjà été impliqué dans une susceptibilité accrue à la maladie de Crohn (MC) (Villani et al. 2009), mais des études plus récentes portant sur une population de patients chinois Han (Zhang et al. 2014) et un panel de patients au Royaume-Uni (Lewis et al. 2011) indiquent que les SNP du gène NLRP3 sont plus étroitement associés à la colite ulcéreuse (CU) qu'à la MC.

Malgré cela, la mutation CARD8 avec perte de fonction chez les patients atteints de MC entraîne une activation accrue de NLRP3, ce qui indique que NRLP3 pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse de la MC (Schoultz et al. 2009 ; Mao et al. 2018). Les souris NLRP3−/− présentaient une colite induite par la tooxazolone plus sensible, indiquant un rôle protecteur de l'inflammasome dans la CU (Itani etal. 2016).

Dans le cas des TLR, l'activation du récepteur et la signalisation ultérieure du NF-κB dans l'intestin sont importantes pour la survie des neurones entériques responsables de la motilité intestinale. Les modèles de souris knock-out indiquent que TLR4 est important pour la motilité intestinale, avec un retard de la motilité gastro-intestinale associé à une diminution du nombre de neurones nitrergiques (Anitha et al. 2012).

Des études préliminaires suggèrent un rôle du TLR4 dans le développement de l'atrophie multisystémique (AMS), où, comme dans le cas de la MP, les patients atteints d'AMS présentaient une perturbation des protéines des jonctions serrées et une expression plus élevée de TLR4 dans la muqueuse sigmoïde du côlon par rapport aux témoins sains (Engen et al.2017). Pris ensemble, ces résultats démontrent le rôle essentiel que jouent les NLR dans de multiples voies pathologiques, soulignant leur potentiel dans le maintien d’une physiologie normale.

Conclusions

Les PRR, en particulier les familles NLR et TLR, ont été impliqués en tant que nouveaux mécanismes de signalisation dans le développement de nombreux troubles neurologiques complexes, agissant probablement de manière incompatible avec de nombreuses autres voies de signalisation.

Leurs niveaux élevés d’expression dans de nombreux tissus, en particulier dans le tractus gastro-intestinal, en font une cible intéressante pour une étude plus approfondie du microbiote intestinal et de son impact sur la santé humaine et le développement de la fonction intestin-cerveau.

Financement

Cette recherche a été soutenue par le NIH 1R01AT009365-01 (à MGG).

Biographie

Ciara Keogh a obtenu son baccalauréat en génétique (Hons) de la Dublin City University à Dublin, en Irlande, en 2018. Au cours de son doctorat à l'University College Dublin, sous la supervision du Dr Eoin Cummins, elle a travaillé sur les effets du dioxyde de carbone sur la signalisation inflammatoire.

Elle a ensuite rejoint l'École de médecine vétérinaire de l'UC Davis, où elle étudie le rôle des antibiotiques dans la signalisation de l'axe microbiote-intestin-cerveau chez les souris néonatales sous la supervision du Dr Melanie Gareau.

Références

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