Exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses / stromales, partie 1

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Résumé:Les exosomes sont des vésicules de taille nanométrique qui servent de médiateurs pour la communication de cellule à cellule. Avec leurs compositions uniques d'acides nucléiques, de protéines et de lipides qui reflètent les caractéristiques des cellules productrices, les exosomes peuvent être utilisés comme thérapies sans cellules. Parmi les exosomes dérivés de diverses origines cellulaires, les exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses (MSC-exosomes) ont suscité une grande attention en raison de leurs fonctions immunomodulatrices et régénératrices. En effet, de nombreuses études ont montré des effets anti-inflammatoires, anti-âge et cicatrisants des exosomes MSC dans divers modèles in vitro et in vivo. De plus, les progrès récents dans le domaine de la biologie des exosomes ont permis le développement de directives spécifiques et de méthodes de contrôle de la qualité, qui conduiront à terme à l'application clinique des exosomes. Cette revue met en évidence des études récentes qui étudient le potentiel thérapeutique des exosomes MSC et le mode d'action pertinent pour les maladies de la peau, ainsi que les mesures de contrôle de la qualité nécessaires au développement de thérapies dérivées d'exosomes.

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Mots clés:anti-âge; lutte contre l'inflammation; la pousse des cheveux; immunomodulation; les cellules souches mésenchymateuses (MSC); MSC-exosomes ; barrière cutanée; thérapeutique; esthétique régénératrice; cicatrisation

1. Introduction

La découverte des vésicules extracellulaires (VE) ou exosomes remonte aux années 1940, et ces minuscules vésicules ont longtemps été ignorées comme poubelles cellulaires [1-3]. Ils n'ont commencé à attirer une attention significative que vers le milieu-2000 après la redécouverte des exosomes en tant que messagers pour les communications de cellule à cellule [1,4-6]. Il n'est pas exagéré de dire que nous sommes à l'aube de l'ère des exosomes. Il y avait plus de trois mille publications sur les véhicules électriques ou les exosomes et des sujets connexes dans PubMed chaque année en 2018 et 2019[1].extrait de cistanche tubulosaLa course vers la commercialisation de thérapies à base d'exosomes a déjà commencé [7-10]. Les quatre premières start-up d'exosomes, Codiak Biosciences, Exosome Diagnostics, Evox Therapeutics et ExoCoBio ont reçu environ 386,2 millions de dollars de financement d'investisseurs [8]. De plus, plusieurs grosses transactions ont été conclues entre des start-up exosomes et de grandes sociétés pharmaceutiques [10].

Les exosomes sont des vésicules extracellulaires (EV) de taille nanométrique libérées par presque toutes les cellules eucaryotes [11]. En général, leur taille varie de 30 nM à 200 nM. Deux autres sous-populations d'EV sont les microvésicules (100-1000 nM) et les corps apoptotiques (500-2000 nM)[12-14]. Les exosomes dérivés de cellules souches présentent un potentiel thérapeutique intéressant à plusieurs égards [15]. Il a été établi que le mode d'action (MoA) des effets thérapeutiques des cellules souches est principalement des effets paracrines médiés par des facteurs sécrétés par les cellules souches [6,16]. Parmi les parties du sécrétome des cellules souches, il a été rapporté que les exosomes jouent un rôle majeur dans les effets paracrines [16-18]. Les cellules souches / stromales mésenchymateuses (MSC) sont la source la plus préférable d'exosomes thérapeutiques puisque les MSC elles-mêmes semblent être sûres sur la base d'une énorme quantité de données cliniques au cours de la dernière décennie [15]. De plus, les exosomes dérivés de MSC (MSC-exosomes) peuvent être stérilisés par filtration et produits en tant que produit standard, alors que les MSC eux-mêmes ne le peuvent pas. De plus, les exosomes MSC sont considérés comme exempts des problèmes de sécurité dans le contexte de la thérapie cellulaire, tels que le potentiel tumorigène par administration cellulaire [19,20].avis sur cistanche tubulosaEn effet, les exosomes MSC ont été appliqués comme alternatives aux MSC pour de nouvelles stratégies thérapeutiques sans cellules dans une variété de modèles de maladies, notamment les maladies neurologiques, cardiovasculaires, immunitaires, rénales, musculo-squelettiques, hépatiques, respiratoires, oculaires et cutanées, ainsi que les cancers. [15,17,19,21,22].

2. MSC comme sources d'exosomes

Les MSC ont à la fois des capacités d'auto-renouvellement (c'est-à-dire qu'ils peuvent générer eux-mêmes plus de MSC) et des potentiels de différenciation (en d'autres types de cellules) [23]. Les MSC peuvent être obtenus à partir d'une gamme de tissus et de fluides corporels, tels que le tissu adipeux, la moelle osseuse (BM), la pulpe dentaire, le liquide synovial (SF), le liquide amniotique (AF), le placenta (PL), le cordon ombilical (UC), sang de cordon ombilical (UCB) et gelée de Wharton (WJ) [24]. Les MSC peuvent également être dérivées de cellules souches embryonnaires (ESC) ou de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) [25-27]. Les CSM, selon leurs origines, sont capables de se différencier en divers types de cellules, notamment les adipocytes, les chondrocytes, les ostéoblastes et les myocytes [28]. De plus, les CSM ont des propriétés immunomodulatrices pour réguler diverses cellules impliquées dans les réponses immunitaires, telles que les cellules dendritiques (CD), les lymphocytes, les macrophages, les mastocytes, les neutrophiles et les cellules tueuses naturelles (NK) [24]. Sur ces bases, les CSM ont été mises en lumière comme de puissantes thérapies cellulaires pour diverses maladies au cours des dernières décennies.

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Dans les études précliniques rapportées sur les exosomes MSC, les MSC ont été isolés de divers tissus/cellules dans l'ordre suivant : BM (51 %), tissus ombilicaux/placentaires (23 %), tissu adipeux (13 %), dérivés d'ESC ou d'iPSC. (8 %) et d'autres (5 %)[29]. Puisque les caractéristiques et la fonctionnalité des MSC dépendent de leurs origines, il est évident que celles des exosomes MSC varient selon l'origine des MSC. Cependant, les études comparatives des exosomes MSC par leur origine tissulaire sont encore limitées, et seuls quelques rapports ont comparé différents exosomes MSC au sein de la même étude (tableau 1) [30-35] : (1) tissu adipeux humain - les exosomes MSC(ASC) dérivés ont montré une activité plus élevée de la néprilysine, une enzyme dégradant le peptide amyloïde (A) dans le cerveau, puis des exosomes MSC de la moelle osseuse humaine (BM-MSC), suggérant la pertinence thérapeutique des exosomes ASC dans la maladie d'Alzheimer [30];(2) les BM-MSC-EV humains et les MSC(WJ-MSC)-EV de la gelée de Wharton ont diminué la prolifération cellulaire et induit l'apoptose, tandis que les ASC-EV ont augmenté la prolifération cellulaire et n'ont eu aucun effet apoptotique dans les cellules de glioblastome U87MG [31 ]. Cependant, les effets des exosomes MSC sur les cellules cancéreuses sont controversés [36]. Par exemple, il a été rapporté que les exosomes ASC ont une activité anticancéreuse sur le cancer de la prostate à la fois in vitro et in vivo [37] ; (3) les exosomes MSC (MSC) du liquide menstruel humain et les exosomes BM-MSC ont favorisé la croissance des neurites à la fois dans les neurones corticaux et sensoriels, contrairement aux exosomes MSC chorioniques humains et aux exosomes UC-MSC.cistancheCela suggère qu'une sélection appropriée de sources de MSC pourrait être essentielle pour le traitement des maladies neurodégénératives [32] ; (4) les exosomes humains iPSC MSC (MSC) et les exosomes de la membrane synoviale MSC (SM-MSC) atténuent tous deux l'arthrose (OA) dans un modèle murin, mais les exosomes-MSC avaient un effet thérapeutique supérieur par rapport aux exosomes-SM-MSC [33];(5)une étude comparant

les MSC canins ont rapporté que les BM-MSC libéraient un niveau plus élevé de sécrétome, y compris d'exosomes, que les ASC [34] ; et (6) les MSC du liquide amniotique humain (AF-MSC) ont libéré une plus grande quantité d'exosomes que les BM-MSC [35]. Cependant, il est difficile de comparer directement les résultats entre les études ci-dessus, car elles n'ont pas été réalisées avec des processus ou des méthodes comparables pour l'isolement, la caractérisation et l'évaluation de l'efficacité des exosomes. De plus, les variations entre les différents donneurs ou les méthodes de préparation des CSM restent un défi majeur [38,39]. Néanmoins, il est suggéré que les exosomes MSC pourraient présenter des propriétés et des efficacités différentes selon l'origine des MSC. Par conséquent, les différences biologiques telles que l'origine des MSC et l'efficacité de leurs exosomes doivent être prises en compte pour des applications cliniques spécifiques.

3. Contrôle de la qualité des véhicules électriques pour le développement de véhicules électriques thérapeutiques

Il est important de fabriquer des véhicules électriques de qualité clinique avec un processus conforme aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) et un contrôle qualité (CQ) pour le développement de thérapies basées sur les véhicules électriques[40-42]. Un CQ approprié est également crucial pour des études reproductibles en milieu universitaire. Récemment, la Société internationale pour les vésicules extracellulaires (ISEV) a proposé une série d'informations minimales pour les études sur les vésicules extracellulaires (MISEV), finalisée sous le nom de MISEV2018[43-45]. Le ministère coréen de la sécurité des aliments et des médicaments (MFDS) a publié la première directive au monde pour les produits de thérapie EV, intitulée Directive sur la qualité, l'évaluation non clinique et clinique des produits de thérapie des vésicules extracellulaires [46. Comme le montre le tableau 2, la plupart des critères de ces lignes directrices sont similaires[1] et ont déjà été appliqués dans des contextes GMP [42, A7,48]. Les critères de contrôle qualité de routine incluent la détermination de la quantité, de la taille, de l'identité et de la pureté des véhicules électriques.

Étant donné que ces méthodes ne peuvent pas différencier les EV des particules non EV, il est recommandé de comparer les résultats de ces méthodes avec les résultats de TEM, AFM ou d'autres observations microscopiques.2 La comparaison avec les résultats de méthodes de quantification telles que la quantification des protéines est également recommandée. Abréviations : AF4, diffusion multi-angle de la lumière couplée à un fractionnement flux champ-flux asymétrique ; AFM, microscopie à force atomique ; DLS, diffusion dynamique de la lumière ; FCM, cytométrie en flux ; FCS, spectroscopie de corrélation de fluorescence ; ISEV, Société internationale des vésicules extracellulaires ; LAL, lysat d'amébocytes de Limulus ; MoA, mode d'action ; MFDS, ministère de la Sécurité alimentaire et pharmaceutique ; NTA, analyse de suivi des nanoparticules ; RPS, détection d'impulsion résistive ; WB, transfert Western.

3.1.EVQuantité et taille

Les directives MISEV2018 et MFDS recommandent d'utiliser au moins deux méthodes différentes pour déterminer la quantité de véhicules électriques [45,46]. La quantification des véhicules électriques peut être réalisée en mesurant les quantités totales de protéines, de lipides ou d'ARN puisque les véhicules électriques sont constitués de toutes ces molécules. Ces méthodes, cependant, ne fournissent pas d'informations sur le nombre de particules EV. Plusieurs méthodes sont disponibles pour mesurer le nombre et la taille des particules, notamment l'analyse de suivi des nanoparticules (NTA), la détection d'impulsions résistives (RPS) et la diffusion dynamique de la lumière (DLS). La méthode la plus largement utilisée est la NTA [42,47-53]. La NTA détermine le nombre et la taille des particules en suivant le mouvement brownien de particules individuelles dans une solution aqueuse [54]. Cependant, le NTA souffre d'une faible résolution d'échantillons poly-dispersés et de fortes variations, telles que les variations inter-appareils, inter-essais et intra- et inter-individuelles [55-57]. De plus, le NTA ne différencie pas les véhicules électriques des autres nanoparticules telles que les agrégats de protéines.cistanche wirkungRécemment, des instruments de fluorescence NTA ont été introduits pour détecter les véhicules électriques marqués par fluorescence avec des anticorps spécifiques [58]. La quantification des véhicules électriques reste cependant extrêmement difficile. De nouvelles technologies et instruments ont été introduits chaque année, en particulier lors de la conférence ISEV, tels que la nanocytométrie en flux 59,60], la microscopie de reconstruction optique stochastique directe [61], ExoCounter avec la technologie de disque optique [62] et la cytométrie en flux d'imagerie [63] . Bien qu'il faudra un certain temps pour développer des instruments entièrement compatibles avec les BPF, les grands progrès réalisés dans les méthodologies de quantification des véhicules électriques devraient permettre de surmonter les obstacles actuels dans un proche avenir.

3.2. Identité VE

Une variété de protéines ont été signalées comme étant associées à l'EV, en particulier les exosomes, y compris les tétraspanines (CD9, CD63 et CD81), les annexines, la flotilline et la protéine d'interaction ALG -2- X (Alix) et le gène de susceptibilité tumorale 101 (TSG101)protéine [45,64]. Des protéines telles que CD9, CD63, CD81, TSG101 et Alix sont recommandées comme marqueurs spécifiques pour les exosomes car elles sont connues pour être fortement enrichies en exosomes par rapport aux cellules d'origine [45,64-66]. De plus, comme Alix et TSG101 sont impliqués dans la formation des corps multivésiculaires (MVB), la présence de ces protéines est essentielle pour soutenir l'origine endocytaire des exosomes |43,45,64]. Pour le CQ, des méthodes au moins semi-quantitatives sont recommandées pour détecter ces protéines dans les exosomes [46]. Le dosage immuno-enzymatique (ELISA) et l'analyse par cytométrie en flux conviennent à la fois aux installations conformes aux BPF et aux laboratoires universitaires généraux. Bien que le transfert Western ait été largement utilisé dans les laboratoires universitaires, cette méthode est limitée par le manque de quantification appropriée et de validation de la méthode [67].

3.3.EV Pureté

La pureté des véhicules électriques est également un critère critique pour le CQ. Une méthode simple pour surveiller la pureté des véhicules électriques consiste à déterminer les rapports particule à protéine, protéine à lipide ou ARN à particule [45]. L'absence de protéines intracellulaires, telles que les histones, lamin A/C, GRP94 (c'est-à-dire HSP90B1), GM130 (c'est-à-dire GOLGA2) et le cytochrome C (c'est-à-dire CYC1), est un autre critère important pour déterminer la pureté des EVsorexosomes puisque ces les protéines ne sont pas enrichies en exosomes en raison de leur localisation cellulaire stricte [43,45]. Les impuretés du processus de culture cellulaire, y compris les antibiotiques et le sérum, doivent également être analysées pour surveiller l'élimination des substances potentiellement dangereuses [46]. Chaque lot de véhicules électriques doit être qualifié par un CQ de routine avant d'être utilisé à des fins thérapeutiques ou d'essais fonctionnels, même dans les laboratoires universitaires, pour garantir la reproductibilité.

3.4.Tests de puissance

Les tests de puissance sont le critère OC le plus important pour prédire l'efficacité des véhicules électriques in vivo. Les autorités réglementaires telles que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis recommandent d'utiliser des tests d'activité appropriés pour les produits de thérapie cellulaire et génique [68]. Les directives MISEV2018 et MFDS recommandent également d'inclure des tests de puissance pour EV QC [45,46]. L'activité est définie comme "l'aptitude ou la capacité spécifique du produit, telle qu'indiquée par des tests de laboratoire appropriés ou par des données cliniques adéquatement contrôlées obtenues par l'administration du produit de la manière prévue, d'obtenir un résultat donné"[68]. De nombreux tests biologiques et biochimiques ont été rapportés pour démontrer la puissance des VE ou des exosomes [69,70]. Étant donné que la quantification des VE reste difficile, la mise en place d'un test de puissance approprié serait un outil précieux pour surveiller la cohérence d'un lot à l'autre et déterminer la dose de VE [71]. Bien que les dosages de puissance idéaux devraient représenter le MoA, il est difficile de mettre en place un dosage de puissance approprié avec des dosages biochimiques ou cellulaires isolés uniques en raison de la difficulté d'identification de substances bioactives uniques dans la cargaison complexe de véhicules électriques. Par exemple, il est difficile d'imiter les réponses immunitaires complexes in vivo avec des tests cellulaires in vitro [70-73].

4. Anti-Inflammation et Immunomodulation par MSC-Exosomes

Les cellules immunitaires sécrètent des facteurs solubles tels que des cytokines et des médiateurs inflammatoires, qui peuvent contribuer en cas d'inflammation [74,75]. En particulier, les cytokines pro-inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale (TNF)-x, l'interleukine(IL)-6 et l'IL-1, sont principalement produites par des macrophages activés. Ces cytokines jouent un rôle important dans la régulation à la hausse des réponses inflammatoires telles que l'activation des macrophages et le recrutement de cellules immunitaires supplémentaires [74,75]. En revanche, les cytokines anti-inflammatoires sont produites par les cellules T régulatrices (Tregs), les cellules T auxiliaires (Th)2, les macrophages alternativement activés et les monocytes, qui contrôlent les réponses inflammatoires et l'immunité 75,76]. Les principales cytokines anti-inflammatoires comprennent l'agoniste des récepteurs lL-1 (lL-1RA), lL-4, IL-10 et le facteur de croissance transformant (TGF)- [76].bioflavonoïdes d'agrumesCes cytokines inhibent les réponses Th1l et la production de cytokines pro-inflammatoires [76].

L'inflammation est un mécanisme d'immunité innée en réponse à des stimuli nocifs, y compris des agents pathogènes, des cellules endommagées ou des irritants, et se manifeste généralement par de la chaleur, de la douleur, des rougeurs, un gonflement et une perte de fonction [77]. Des réponses inflammatoires chroniques incontrôlées sont associées à diverses maladies inflammatoires telles que les allergies, l'asthme, les maladies auto-immunes, les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), l'arthrose, l'athérosclérose et l'hépatite [77-79]. De plus, de nombreux scientifiques considèrent désormais l'inflammation comme la cause première de la plupart des maladies chroniques telles que les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, le diabète de type 2, la maladie d'Alzheimer et même le cancer [80,81]. Par conséquent, la régulation de l'inflammation est une cible thérapeutique importante pour traiter les maladies inflammatoires. Il a été démontré que les CSM ont la propriété de capacités immunosuppressives intrinsèques pour atténuer l'inflammation et les réponses immunitaires [82]. Les exosomes MSC peuvent être une excellente alternative à la thérapie cellulaire MSC puisque les exosomes MSC possèdent des fonctions biologiques similaires à celles des cellules d'origine, alors qu'ils sont plus stables et ont une immunogénicité inférieure à celle de leurs cellules d'origine [83]. En fait, les fonctions anti-inflammatoires et immunomodulatrices des exosomes MSC ont été largement rapportées (tableau 3) [21,84-151].

4.1.Polarisation des macrophages

Il existe de plus en plus de preuves que les exosomes MSC favorisent la polarisation des macrophages de M1 vers M2. Les macrophages Ml sont caractérisés par l'expression d'un large spectre de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, telles que IL-1, IL-12 et TNF-. En revanche, le phénotype macrophage M2 est induit par les cytokines Th2 et conduit à la sécrétion de facteurs anti-inflammatoires, tels que IL-10 et TGF-, et de marqueurs M2 tels que IL-1RA, CD163, et CC motif chimiokine 22 (CCL22) [152]. Il a été rapporté que les exosomes BM-MSC humains et les exosomes MSC de la moelle osseuse de la mâchoire (JM-MSC) favorisent la cicatrisation des plaies cutanées [86] et améliorent la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) [86] grâce à polarisation macrophage M2. Le miR-223 contenu dans les exosomes atténue l'inflammation et accélère la cicatrisation des plaies en induisant la polarisation du macrophage M2. La co-culture avec des exosomes BM-MSC a augmenté l'expression de miR-223 et a diminué l'expression de la protéine PBX/knotted homeobox 1(PKNOX1), un régulateur important de la polarisation des macrophages, dans les macrophages isolés à partir de cellules mononucléées du sang périphérique ( PBMC). En outre, après co-culture avec des exosomes BM-MSC, les macrophages CD206-positifs ont été élevés et les inhibiteurs de miR-223 ont inversé cette élévation [85]. Dans un modèle de souris à régime riche en graisses (HFD), la déficience en miR-223 a amélioré l'infiltration du macrophage M1 et augmenté la production de cytokines pro-inflammatoires, mais a diminué les biomarqueurs associés à M2-, y compris le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARy) et l'arginase 1 (ARG1) [153]. Une autre étude a élucidé que les exosomes UC-MSC humains favorisent également l'activation des macrophages M2 et régulent la cicatrisation des plaies cutanées diabétiques [87]. Comparés à ceux des UC-MSC non conditionnés, les exosomes des UC-MSC préconditionnés au LPS contenaient un niveau élevé de let-7b, atténuaient l'inflammation et favorisaient la cicatrisation des plaies plus intensément. Les exosomes UC-MSC ont diminué le récepteur de type péage 4 (TLR4) et les protéines phospho (p) -p65, quel que soit le préconditionnement du LPS. Après traitement des exosomes UC-MSC préconditionnés au LPS, ARG1, un marqueur macrophage M2, a été augmenté et la synthase d'oxyde nitrique inductible (iNOS), un marqueur macrophage M1, a été diminuée [88]. Le let-7b cible TLR4, dont l'activation conduit à l'activation du facteur nucléaire-kB(NF-kB). {77}}) et les protéines cycline D1 [154]. Il a été révélé que les exosomes UC-MSC suppriment l'inflammation et favorisent la cicatrisation des plaies en induisant la sécrétion de cytokines par les macrophages M2 chez les rats présentant une inflammation cutanée sévère induite par des brûlures par une régulation négative de l'expression de TLR4, NF-KB et p-p65 [89]. Un niveau plus élevé de miR-181c a été observé dans les exosomes UC-MSC par rapport aux exosomes de fibroblastes dermiques humains (HDF). Le niveau d'expression de miR-181c a été diminué par les brûlures et a augmenté après le traitement des exosomes UC-MSC dans la plaie cutanée. De plus, le traitement des exosomes UC-MSC a réduit l'expression du TNF- et de l'IL-1 et a augmenté l'expression de l'IL-10. Ces effets ont été renforcés par des exosomes dérivés d'UC-MSC surexprimés par miR{101}}c [88]. Dans une expérience menée sur des astrocytes de souris, le niveau d'expression de miR-181c a été diminué par le LPS, un ligand du récepteur TLR4. La surexpression de miR-181c a augmenté la sécrétion d'IL-10 induite par le LPS[155]. Dans la microglie primaire, la privation d'oxygène-glucose (OGD) a régulé positivement TLR4, tandis que miR-181c a inversé cette régulation positive. Le miR-181c a également régulé négativement NF-kB et les cytokines pro-inflammatoires telles que TNF-, IL-1 et iNOS induites par OGD[156]. De plus, il a été constaté que les exosomes MSC humains induisaient la polarisation du macrophage M2, ce qui a été confirmé par l'augmentation du rapport ARG1/iNOS, ce qui a conduit à l'atténuation de l'inflammation dans la plaie cutanée diabétique [89].

De plus, les exosomes dérivés de divers MSC jouent également un rôle important dans la promotion de l'activation des macrophages M2 dans d'autres maladies inflammatoires ainsi que des plaies cutanées. Il a été constaté que les exosomes BM-MSC de souris soulagent l'inflammation dans l'athérosclérose via la polarisation du macrophage M2 in vivo via la voie let-7/groupe à haute mobilité AT-Hook 2(HMGA2)/NF-kB [90]. L'enrichissement de la famille let-7 a été trouvé dans les exosomes BM-MSC, et le traitement des exosomes BM-MSC a régulé à la hausse le niveau let-7 chez les souris ApoE-/- [90]. Zhao et al. ont révélé que les exosomes BM-MSC de souris atténuaient également les lésions d'ischémie-reperfusion (IR) du myocarde en polarisant les macrophages vers les phénotypes M2 (iNOS-CD206 plus) et en augmentant l'IL-10 et l'ARG1, qui sont régulés par miR-182 ciblant TLR4[91]. Il a été rapporté que les exosomes BM-MSC humains réduisaient les MII induites par le sulfate de sodium dextran (DSS) chez la souris grâce à la polarisation des macrophages M2b d'une manière dépendante de la métallothionéine -2 (MT2A) [92]. Un autre rapport a révélé que les exosomes ESC de souris amélioraient la cardiomyopathie en augmentant les macrophages M2 et la libération d'IL-10 [157]. De plus, il a été rapporté que les exosomes ASC de rat amélioraient l'infarctus du myocarde en favorisant la polarisation des macrophages M2, qui est régulée par l'augmentation du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1PR1)[93]. L'importance de l'axe sphingosine 1-phosphate (S1P)/sphingosine kinase 1 (SphK1)/S1PR a été confirmée par le silence de S1PR1, qui a aboli la diminution de l'apoptose induite par l'hypoxie par les exosomes ASC dans les cellules H9c2. De même, les exosomes ASC humains ont induit des marqueurs macrophages M2 dans les PBMC humains [94]. Heo et al. ont révélé que les exosomes ASC humains induisent également le phénotype du macrophage M2 en confirmant le niveau accru de facteurs de transcription (par exemple, transducteur de signal et activateur de transcription 6 (STAT6), facteur de transcription MAF BZIP B (MafB), etc.), ce qui a conduit à régulant les effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires tels que l'augmentation des Tregs et des cytokines anti-inflammatoires (par exemple, le gène stimulé par l'IL-10 et le TNF- --6(TSG-6))[94 ]. Les exosomes ASC de souris ont également induit la polarisation des macrophages M2 et réduit l'inflammation des tissus adipeux blancs (WAT) chez les souris obèses [96]. Ces effets dépendent d'un facteur de transcription, STAT3, dans les exosomes ASC. De plus, les macrophages M2 éduqués par les ASC-exosomes ont induit la prolifération des ASC eux-mêmes et la production de lactate à partir des ASC, ce qui a encore favorisé le beiging WAT [95]. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour comprendre le mécanisme moléculaire sous-jacent détaillé de la régulation de la polarisation des macrophages M2 par les exosomes MSC.

Cet article est extrait de Cells 2020, 9, 1157 ; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells