Exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses / stromales, partie 2

S'il vous plaît contactezoscar.xiao@wecistanche.compour plus d'informations

4.2.Régulation des cellules T

Les exosomes MSC modulent également les fonctions ou les activités des cellules T (tableau 3). Il a été rapporté que les exosomes BM-MSC convertissaient Th1 en Th2 et réduisaient la différenciation Th17 dans les PBMC [97]. Plus important encore, les exosomes BM-MSC ont augmenté le niveau de Tregs dans les PBMC. Ces effets pourraient être médiés par la suppression des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF- et l'IL-1, et une augmentation de la cytokine anti-inflammatoire TGF- [9]. Un autre rapport a également révélé que les exosomes BM-MSC modulent les réactions immunitaires dans les PBMC de patients asthmatiques [98]. La capacité de prolifération et d'immunosuppression des Tregs a été favorisée par les exosomes BM-MSC par la régulation à la hausse de l'IL-10 et du TGF- 1 dans les PBMC. Les Tregs ont également été induits par des exosomes dérivés d'UC-MSC stimulés par TGF-/IFN- - 【99】.avantages du cynomoriumLe mécanisme proposé de cette régulation Treg est une cellule présentatrice d'antigène (APC) - mais pas une voie CD4 plus dépendante des cellules T [97]. Un rapport précédent a démontré que la différenciation des Tregs est médiée par les APC activés, qui sont induits par les exosomes ESC-MSC de manière dépendante de la réponse primaire de différenciation myéloïde 88 (MYD88) [100]. Il a également été rapporté que les exosomes ASC de souris induisent l'augmentation de la population de Tregs dans les cellules mononucléaires spléniques de souris atteintes de diabète sucré auto-immun de type 1 induit par la streptozotocine [100]. Une régulation à la hausse des Tregs a également été rapportée dans le modèle d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale de souris sclérose en plaques (SEP) par des exosomes BM-MSC humains [101], et un modèle de lésion hépatique de souris induite par la concanavaline A (Con A) par des souris BM-MSC- exosomes [102]. Une régulation à la baisse de la prolifération des lymphocytes T et B activés par les exosomes BM-MSC a également été rapportée [103]. Il convient de noter que les études de Del Fattore et al. et Di Trapani et al. ont montré que les VE de BM-MSC suppriment indirectement la prolifération des cellules T par induction de la différenciation des Treg, contrairement aux MSC, qui suppriment directement la prolifération des cellules T [103, 104]. De plus, les UC-MSC-EV purifiées par chromatographie d'exclusion stérique n'ont montré qu'un effet inhibiteur sur la prolifération des lymphocytes T et n'ont pas induit de réponse de cytokine ni de polarisation des monocytes [105]. D'autres études sont nécessaires pour élucider le mécanisme moléculaire de ces régulations par les exosomes MSC.

Veuillez cliquer ici pour en savoir plus

4.3. Inflammation de la peau

Il a été rapporté que les exosomes BM-MSC humains réduisent le photovieillissement et l'inflammation chez la souris, ce qui pourrait être utile pour prévenir et traiter le vieillissement cutané [107]. Il a été rapporté que les exosomes ASC humains améliorent la néovascularisation et la survie du lambeau cutané dans une lésion IR de rat du modèle de transplantation de lambeau en réduisant l'inflammation et l'apoptose [108]. Dans ce cadre expérimental, les exosomes ASC dérivés d'ASC préconditionnés H, O 2- ont obtenu de meilleurs résultats que ceux des ASC non conditionnés. La régulation de l'inflammation est également importante pour traiter la dermatite atopique (DA), une maladie inflammatoire cutanée représentative. Il a été démontré que les exosomes ASC humains peuvent améliorer la maladie d'Alzheimer dans deux modèles de souris distincts en réduisant les symptômes pathologiques et l'expression de plusieurs cytokines telles que IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy et lymphopoïétine stromale thymique (TSLP)[20,109]. Les cytokines Th2, telles que IL-4, IL-5, I-13 et IL-31, principalement produites par les cellules Th2 activées, sont des facteurs contributifs cruciaux dans le développement des maladies allergiques. inflammation de la peau [158,159].jacinthe du désertNotamment, les cytokines Th2, notamment IL-4, IL-13 et I-31, sont des cibles thérapeutiques pour la MA[160]. De plus, les exosomes ASC ont également réduit l'infiltration de cellules épidermiques dendritiques inflammatoires (IDEC, CD86 plus et CD206 plus), ce qui a conduit à la libération de cytokines pro-inflammatoires dans la peau lésionnelle de la MA [20]. Pris ensemble, les exosomes MSC sont des acteurs clés de la régénération cutanée en favorisant la polarisation des macrophages M2 aux propriétés anti-inflammatoires et en réduisant les cellules pro-inflammatoires libérant des cytokines telles que les macrophages M1 et les IDEC.

4.4. Immunomodulation dans d'autres maladies inflammatoires

L'immunomodulation par les exosomes MSC a également été rapportée dans divers modèles de maladies inflammatoires. Les exemples sont les suivants : (1) Les exosomes de BM-MSC de rat préconditionnés à la mélatonine ont réduit les lésions rénales dans un modèle de lésion rénale IR chez le rat en diminuant le stress oxydatif et l'apoptose, en augmentant les protéines anti-oxydantes et anti-apoptotique et en améliorant l'angiogenèse [ 110]. De plus, les exosomes BM-MSC de souris ont réduit les lésions rénales de manière dépendante du CCR 2- [111]. Il a également été rapporté que les exosomes UC-MSC humains réduisaient les lésions rénales aiguës induites par le cisplatine (IRA) chez les rats d'une manière dépendante de l'autophagie [112] ; (2) Les exosomes UC-MSC humains réduisaient l'uvéite auto-immune expérimentale chez les rats [ 113] ; (3) Les exosomes MSC dérivés du placenta humain (PL-MSC) ont réduit la fibrose et l'inflammation des tissus dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) en partie grâce à l'administration de miR-29c[114] ; (4) Les exosomes UC-MSC humains ont amélioré la pathologie des poumons, du cœur et du cerveau chez les souris nouveau-nées atteintes de BPD en réduisant l'inflammation pulmonaire et la fuite alvéolaire-capillaire potentiellement par l'administration de TSG -6 [115] ou macrophage Polarisation M2 [86] ; (5) L'administration ciblée d'exosomes BM-MSC de souris par le peptide de la glycoprotéine virale de la rage (RVG) a amélioré la fonction cognitive des souris transgéniques APP/PS1 en réduisant le dépôt de plaque, le niveau de A , l'activation des astrocytes, et l'expression des cytokines pro-inflammatoires TNF- , IL- , et IL-6, tout en augmentant la l niveaux d'IL -10, IL4 et IL -13 [116] ; (6) Les BM-MSC-EV humains ont amélioré la déficience neurologique et la neuroprotection à long terme chez les souris stoke en atténuant l'immunosuppression post-ischémique et la lymphopénie, ainsi que la stimulation de la neurogenèse et de l'angiogenèse [117] ; et (7) les exosomes BM-MSC de souris ont diminué le seuil des stimuli thermiques et mécaniques dans un modèle de neuropathie périphérique diabétique de souris en régulant plusieurs facteurs impliqués dans la polarisation des macrophages à travers le délivrance de miARN ciblant la voie de signalisation TLR4/NF-kB [118].méthode d'extraction des flavonoïdes pdfD'autres maladies inflammatoires, qui peuvent être modulées par les exosomes MSC ou les MSC-EV, comprennent l'arthrose [119,120], la dégénérescence du disque intervertébral (IVDD)[123], les lésions de la moelle épinière [124-126], l'infarctus du myocarde [127,128], lésion pulmonaire aiguë (ALI) [129-131], fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) [132], lésion IR hépatique [133], fibrose hépatique [134], insuffisance hépatique aiguë [135], MII [92, 136], nécrosante entérocolite [137], anévrisme de l'aorte abdominale [1391.lésions cérébrales [139-143l, rétrécissement urétral [144l, état de mal épileptique (SE)[145,146], lésions rétiniennes [147,148], septicémie [150] et greffon contre -maladie de l'hôte (GvHD)[150]. L'immunomodulation des exosomes-MSC a été mise en évidence dans leur première application clinique dans un cadre allogénique chez un patient souffrant de GvHD réfractaire aux stéroïdes [151]. Dans cette étude, les exosomes MSC ont modulé l'état des cellules immunitaires du patient. La différenciation des Tregs par l'activation de l'APC médiée par les exosomes MSC pourrait contribuer à la suppression de la GvHD [99].

Cistanche peut anti-âge

En résumé, les exosomes MSC ou MSC-EV suppriment les réponses inflammatoires dans divers contextes pathologiques en induisant la polarisation et la différenciation des macrophages M2 et des Tregs. Bien que les compositions exactes de la cargaison et le MoA des exosomes doivent être étudiés plus avant, des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que les exosomes MSC ont des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices similaires aux MSC, ce qui pourrait être bénéfique pour le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes, ainsi que pour la peau. régénération. Cependant, les exosomes MSC peuvent également posséder des mécanismes immunomodulateurs distincts de ceux des MSC, qui doivent être davantage élucidés pour faciliter l'application en milieu clinique.

5. Effets anti-âge des exosomes MSC

Le vieillissement, défini comme la détérioration irréversible des processus physiologiques des organismes au fil du temps, est caractérisé par neuf caractéristiques : la sénescence cellulaire, le dysfonctionnement mitochondrial, la détection dérégulée des nutriments, les altérations épigénétiques, l'attrition des télomères, l'instabilité génomique, l'altération de la communication intercellulaire et l'épuisement des cellules souches [161,162 ]. Parmi ceux-ci, la sénescence cellulaire a récemment été considérée comme l'un des facteurs clés du processus de vieillissement complexe, car elle est liée à d'autres caractéristiques [163]. Les cellules sénescentes s'accumulent dans les tissus des vertébrés avec l'âge.flavonoïdesFait intéressant, l'élimination des cellules sénescentes chez les animaux entraîne l'apparition retardée de maladies associées à l'âge [164-168]. La sénescence est caractérisée par un arrêt stable du cycle cellulaire en phase Gl et une réponse inflammatoire appelée phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), qui modifie le microenvironnement autour des cellules sénescentes [161]. La sénescence est induite par des stress intracellulaires et extracellulaires, y compris le stress réplicatif, les dommages à l'ADN, l'activation des oncogènes, les dommages ou le raccourcissement des télomères, l'inflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif et les insultes médicamenteuses, pour éliminer les cellules endommagées et prévenir la transformation potentielle des cellules malignes [161,169]. . Les composants de la SASP comprennent des facteurs de croissance, des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines et des enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire [170-172]. La SASP contribue à l'inflammaging, un terme inventé par Franceschi et al. en 2000, qui décrit une inflammation de bas grade, contrôlée, asymptomatique, chronique et systémique associée aux processus de vieillissement [173]. En effet, de nombreux éléments de preuve indiquent que l'inflammation peut finalement conduire à des maladies liées à l'âge [174-176]. Ainsi, les interventions qui suppriment les SASP et les processus inflammatoires peuvent avoir le potentiel d'atténuer diverses maladies chroniques [177]. De plus, les cellules sénescentes affichent l'expression de la -galactosidase associée à la sénescence (SA- -gal), une augmentation des ARNm/protéines, notamment p53, p21, p16 et -H2AX, et une diminution de la prolifération cellulaire 【161】.

5.1. Les véhicules électriques en sénescence

Les EV ou exosomes ont un rôle à la fois dans le transfert du phénotype de sénescence et dans l'atténuation voire le rajeunissement des cellules sénescentes, selon leurs cellules d'origine. Des études suggèrent que les véhicules électriques ou les exosomes agissent comme de nouveaux composants de la SASP et des marqueurs de maladies liées à l'âge [169-171]. Il a été rapporté que les changements liés à l'âge dans les VE ou les exosomes entraînent ce qui suit : (1) une augmentation du nombre de VE ou d'exosomes libérés pendant la sénescence des fibroblastes, des cellules épithéliales et des cellules cancéreuses [178,179] ; (2) une diminution dans les niveaux de VE circulants avec l'âge, au moins de 30 à 60 ans chez l'homme, ainsi que chez la souris et le rat [180-182] ; et (3) des modifications de la composition de l'EV ou de l'exosome (miARN, protéines ou lipides) associées au vieillissement ou à la sénescence [171,183-189]. En fait, les véhicules électriques ou les exosomes interviennent dans la sénescence paracrine, transmettant la sénescence des cellules sénescentes ou malades aux cellules normales, dans des conditions normales et pathologiques [169,190-195]. Cette sénescence paracrine est positivement corrélée à l'absorption d'exosomes par les cellules cibles et est prévenue par l'inhibition de la génération d'exosomes [169].

Il a également été rapporté que divers ARN longs non codants (ARNnc) sont enrichis en exosomes de cellules sénescentes et l'accumulation de preuves montre que ces ARN peuvent contribuer à la progression de maladies liées à l'âge telles que l'athérosclérose, le diabète de type 2, l'ostéoporose, l'arthrose, les rhumatismes l'arthrite, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques [196]. Il a également été rapporté que divers ARN longs non codants (ARNnc) sont enrichis en exosomes de cellules sénescentes, et l'accumulation de preuves montre que ces ARN peuvent contribuer à la progression de maladies liées à l'âge telles que l'athérosclérose, le diabète de type 2, l'ostéoporose, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques. Par exemple, dans l'athérosclérose, les monocytes exposés aux lipoprotéines de basse densité oxydées (oxLDL) entraînent la progression de la maladie. Une étude de Chen et al. a montré que THP-1, une lignée cellulaire de monocytes, traitée avec oxLDL montre une régulation positive significative de l'ARNlnc exosomal GAS5, et ces exosomes provoquent l'apoptose des cellules endothéliales [197]. Le rôle de l'ARNlnc exosomal a également été mis en évidence par Ruan et al. Dans cette étude, il a été constaté que les teneurs en lncRNA-p3134 exosomal chez les patients diabétiques étaient plus élevées que celles chez les sujets non diabétiques [198]. Les cellules sénescentes exercent également des effets en transférant la cargaison de protéines. Par exemple, les exosomes de cellules de myélome multiple sénescentes induites par des médicaments favorisent l'activation et la prolifération des cellules NK en transférant IL-15RA et IL-15 [199]. Pris ensemble, les véhicules électriques des cellules sénescentes peuvent servir de marqueurs de la maladie.

5.2.Effets anti-âge

Il a été insaisissable que les médiateurs circulants soient responsables du rajeunissement de plusieurs tissus d'organismes âgés par parabiose de jeunes organismes [200]. Très récemment, il a été démontré que les VE du plasma de jeunes souris prolongent la durée de vie des souris âgées en retardant le vieillissement grâce à la nicotinamide phosphoribosyltransférase exosomale (en amp) [201]. Une autre étude a également rapporté que les exosomes de jeunes souris pouvaient transférer miR-126b-5p aux tissus de souris âgées et inverser l'expression de molécules associées au vieillissement telles que p16, mTOR, IGF{{6 }} R et des gènes liés à la télomérase, notamment Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert et Tnks, chez des souris âgées [202]. Un autre rapport a révélé que les véhicules électriques dérivés du sérum de jeunes souris atténuaient l'inflammation chez les souris âgées en rajeunissant partiellement l'immunotolérance des lymphocytes T âgés [203]. L'implantation de cellules souches / progénitrices hypothalamiques, qui ont été génétiquement modifiées pour survivre à l'inflammation hypothalamique liée au vieillissement, a été signalée comme induisant un retard du vieillissement et une prolongation de la durée de vie chez les souris d'âge moyen [204].

Plus important encore, des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que la sénescence cellulaire peut être atténuée ou inversée par les véhicules électriques ou les exosomes dérivés de cellules souches (tableau 4) [205-214]. Les exosomes ASC humains ont réduit la sénescence prématurée induite par le glucose élevé des cellules progénitrices endothéliales (EPC) et amélioré la cicatrisation des plaies chez les rats diabétiques [205]. Dans la même étude, la surexpression du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2- (NRF2) dans les exosomes ASC humains a encore réduit la sénescence prématurée des CPE et favorisé la cicatrisation des plaies chez les rats diabétiques en modulant l'expression de diverses protéines [205]. Étant donné qu'une glycémie élevée chez les patients diabétiques induit des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et une inflammation, ce qui favorise la sénescence et altère la fonction des EPC, une sénescence réduite des EPC par les exosomes ASC peut être bénéfique pour le traitement des ulcères du pied diabétique [205]. Il a également été rapporté que les exosomes ASC humains contiennent l'ARNlnc MALAT1 et récupèrent la fonction du comportement moteur avec une réduction des lésions cérébrales corticales dans un modèle de lésion cérébrale traumatique chez le rat [142]. À ce sujet, une étude a révélé que l'expression de MALATl est réduite chez les souris âgées et que le traitement des exosomes UC-MSC humains contenant MALAT1 prévient le vieillissement chez les souris traitées au D-galactose (gal) et la sénescence chez les cardiomyocytes H9C2 traités à l'H, O [ 206]. MALATl est l'un des candidats aux effets anti-vieillissement dans les exosomes dérivés de cellules souches puisque le renversement de MALAT 1- dans les UC-MSC a aboli ces effets des exosomes UM-MSC. De même, le miR-146a exosomal était connu pour réguler négativement la sénescence des CSM en ciblant la signalisation NF-B [191]. Récemment, il a été rapporté que miR-146a dans les exosomes AF-MSC réduisait l'inflammation induite par le LPS dans les cellules trophoblastiques humaines [215]. Le miR-146a est également connu pour être enrichi dans les exosomes UC-MSC humains par le préconditionnement du TNF- -, et médie les effets anti-inflammatoires dans un modèle de sténose urétrale chez le rat [145]. Les enzymes antioxydantes peroxiredoxines (PRDX) ont été signalées comme étant fortement enrichies en iPSC-EV et BM-MSC-EV [208]. Le transfert de PRDX par ces véhicules électriques a entraîné une atténuation des phénotypes de vieillissement cellulaire tels que des augmentations de SA- -gal, p21, p53, IL-1, IL-6 et -H2AX à la fois réplicative et MSC sénescentes génétiquement induites 【209】.utilisations de l'hespéridineFait intéressant, l'analyse protéomique a révélé que les exosomes ASC contiennent également des PRDX tels que PRDX1, PRDX4 et PRDX6 [109]. Il a également été rapporté que les exosomes ASC humains réduisaient la sénescence induite par l'IL-1 - dans les ostéoblastes de patients arthrosiques 【209】. Dans cette étude, les exosomes ASC ont réduit non seulement les niveaux de SA- -gal, -H2AX, et la protéine IL-6, mais aussi les niveaux de prostaglandine E2, le stress oxydatif et le potentiel de membrane mitochondriale. Il a été rapporté que miR-214 dans les exosomes prévient la sénescence des cellules endothéliales en réprimant l'expression de la protéine ataxia telangiectasia mutée (ATM) en ciblant la région 3' non traduite (UTR) de son ARNm [216]. Fait intéressant, l'analyse de séquençage de nouvelle génération (NGS) a révélé que les exosomes ASC contiennent également miR-214 (observation non publiée de Ha et al.).

Le miR-29la-3p de souris a été identifié comme ciblant le récepteur TGF- 2 et comme une cargaison d'exosomes ESC de souris [211]. Le traitement des exosomes ESC de souris a réduit l'expression de SA- -gal et favorisé la prolifération cellulaire et la migration des HDF sénescentes réplicatives ou induites par l'adriamycine [211]. Il a été rapporté que les exosomes ESC humains inhibaient la sénescence induite par le D-gal des cellules endothéliales vasculaires humaines (HUVEC) [212]. Le traitement des exosomes ESC a entraîné une diminution de l'activité SA- -gal, des niveaux de protéines p16 et p21 et des ROS dans les HUVEC, ainsi qu'une augmentation de la prolifération cellulaire, de la migration et de la formation de tubes des HUVEC. Le miR-200a dans les exosomes ESC a réduit le niveau de protéine 1 associée à l'ECH de type Kelch (KEAP1) en ciblant le 3'-UTR de l'ARNm de KEAP1. En conséquence, le niveau de NRF2, un régulateur principal des réponses anti-oxydantes [217], a été augmentée pour induire l'expression de ses cibles en aval telles que l'hème oxygénase 1 (HO1), la superoxyde dismutase (SOD) et la catalase (CAT) [213]. Les exosomes ESC ont favorisé la cicatrisation des escarres chez les souris âgées induites par D-gal en réduisant la sénescence endothéliale et en augmentant l'angiogenèse [212]. Il a été rapporté que les exosomes iPSC humains protégeaient les HDF des dommages UVB, réduisaient l'expression de MMP-1/3 associée à la sénescence et induisaient la synthèse de collagène de type I dans les HDF endommagés par les UVB et sénescents [214]. Il a également été rapporté que les exosomes iPSC humains réduisaient le SA- -gal et augmentaient la viabilité cellulaire et la formation de tubes de HUVEC fortement lésés par le glucose avec des mécanismes inconnus [214]. Les exosomes de diverses cellules sont également utiles comme véhicule de livraison de biomolécules pour supprimer la sénescence. Le miR-675 a été découvert comme marqueur candidat du vieillissement [207]. L'administration de miR-675 via des exosomes UC-MSC a réduit l'expression de SA- -gal et les niveaux de protéines p21 et TGF- 1 dans les cellules H9C2 sénescentes induites par H2O2- en régulation à la baisse ciblée du TGF- 1. De plus, les exosomes miR-675-UC-MCS ont favorisé la perfusion dans le membre postérieur ischémique en inhibant l'expression des ARNm et des protéines de p21 et de TGF- 1[207]. Une autre étude a rapporté que les exosomes dérivés de cellules épithéliales thymiques de souris (TEC) surexprimées par Wnt 4- inhibaient les phénotypes de vieillissement induits par la dexaméthasone dans les TEC [218].

Pris ensemble, les exosomes MSC confèrent des effets anti-sénescence grâce à leur contenu unique en miARN, en ARNlnc et en enzyme. En induisant la prolifération et en réduisant la SASP dans les cellules sénescentes, ils ont un grand potentiel pour réduire les cellules sénescentes dans les tissus. Étant donné que l'élimination des cellules sénescentes des tissus a été signalée comme créant un environnement pro-régénératif [168] et une homéostasie tissulaire [166], l'application d'exosomes MSC pour éliminer les cellules sénescentes peut être une approche préférable pour induire la régénération ou le rajeunissement des tissus. .

6. Cicatrisation des plaies cutanées par MSC-Exosomes

Une plaie est un type de blessure à la peau. Une plaie ouverte est causée par une déchirure, une coupure ou une perforation, et une plaie fermée est causée par un traumatisme contondant [219]. Les plaies cutanées peuvent être classées en plaies aiguës et chroniques [220]. Les plaies aiguës sont très fréquentes en raison d'une perte de derme et d'épiderme causée par des blessures mécaniques, chimiques, biologiques ou thermiques. Les plaies chroniques, en revanche, sont des comorbidités courantes de maladies complexes telles que l'obésité, le diabète et les troubles vasculaires. Quatre catégories de plaies chroniques comprennent les ulcères de pression, les ulcères diabétiques, les ulcères veineux et les ulcères d'insuffisance artérielle selon la Wound Healing Society [221]. Comme les plaies chroniques ne cicatrisent pas en trois mois, elles sont considérées comme des plaies non cicatrisantes [222,223]. Un autre problème médical majeur est la cicatrisation pathologique des plaies et la formation de cicatrices, qui entraînent des défis à la fois physiologiques et psychologiques [224]. Le coût annuel de Medicare pour le traitement des plaies aiguës et chroniques a été estimé entre 28,1 et 96,8 milliards de dollars [225]. En outre, le marché annuel des produits pour le soin des plaies devrait atteindre 15 à 22 milliards de dollars d'ici 2024[225].

La cicatrisation cutanée est le processus complexe de restauration de la peau lésée. Il se compose de quatre phases : les phases d'homéostasie, d'inflammation, de prolifération et de remodelage [226-228]. Les réponses dans ces phases sont étroitement coordonnées pour garantir les fonctions vitales de la barrière cutanée [224]. Cependant, le mécanisme de cicatrisation cutanée et les interactions entre diverses cellules au cours du processus de cicatrisation n'ont été que partiellement délimités [229]. De nombreux types de cellules interagissent les uns avec les autres dans une séquence hautement sophistiquée au cours du processus de cicatrisation cutanée comme suit [230] : (1) les plaquettes initient la formation des caillots sanguins, qui se composent de plaquettes, de globules rouges et de molécules de la matrice extracellulaire dans la première phase d'homéostasie ;(2) les neutrophiles, les monocytes ainsi que les macrophages sont des acteurs majeurs de la phase inflammatoire. Les facteurs chimiotactiques libérés par les neutrophiles attirent les monocytes et les cytokines des macrophages et stimulent la migration des fibroblastes pour pénétrer dans le site lésé à partir des tissus normaux environnants ; (3) l'angiogenèse et la vascularisation des cellules endothéliales fournissent un apport d'oxygène pour soutenir la prolifération des cellules migrées dans la plaie site pendant la phase proliférative. Les fibroblastes se différencient également en myofibroblastes pour générer une résistance à la traction dans la plaie. De plus, les fibroblastes sécrètent des facteurs de croissance qui activent la migration et la prolifération des kératinocytes. La réépithélialisation est complétée par l'arrêt de la migration des cellules par inhibition de contact [230] ; et (4) le remodelage par apoptose des fibroblastes, des myofibroblastes et d'autres cellules, et la dégradation de la matrice extracellulaire se produisent pendant la phase de remodelage de la cicatrice de la plaie, qui s'étend sur des mois, voire des années. Les cicatrices indésirables, causées par une cicatrisation aberrante, comprennent les plaies chroniques non cicatrisantes et les cicatrices pathologiques telles que les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes, et elles affectent des millions de personnes dans le monde car actuellement, aucune option de traitement efficace n'est disponible [224]. La prévention ou la réduction des cicatrices est également un enjeu important à résoudre en esthétique régénérative [231].

Les MSC-EV ou MSC-exosomes orchestrent toutes les phases de la cicatrisation des plaies cutanées en raison de leur capacité à moduler l'inflammation, à activer la migration et la prolifération de diverses cellules, notamment les cellules immunitaires, les fibroblastes et les kératinocytes, et même à améliorer la cicatrisation (tableau 5) [85,87 ,88,205,226,231-245]. À titre d'exemple, une réépithélialisation complète a été rapportée dans un modèle de cicatrisation cutanée chez le lapin par des véhicules électriques provenant d'ASC et de BM-MSC de lapin avec un mécanisme inconnu [232]. Il a également été rapporté que les ASC-EV humaines améliorent la cicatrisation des plaies cutanées chez les rats [233].

6.1. Phase d'homéostasie

Pendant la phase d'homéostasie, la formation de caillots sanguins par les plaquettes protège le site lésé. Jusqu'à présent, aucune preuve directe n'a été disponible montrant l'implication des exosomes MSC dans la coagulation du sang pendant la cicatrisation des plaies. Un résultat récent pourrait suggérer le bénéfice potentiel des exosomes MSC sur la coagulation sanguine dans le processus de cicatrisation des plaies ; Il a été rapporté que les UC-MSC-EV humaines induisaient la coagulation sanguine in vitro [244]. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour analyser les effets des MSC-EV ou des MSC-exosomes sur la coagulation sanguine dans des conditions saines et pathologiques.

6.2.Phase inflammatoire

La régulation de l'inflammation est également importante dans la régénération de la peau pendant le processus de cicatrisation. Bien que l'inflammation soit une phase de la cascade normale de réparation de la peau, une inflammation prolongée est nocive et peut provoquer des cicatrices excessives [245]. L'inflammation prolongée survient principalement dans les plaies chroniques ou les brûlures [226, 246] et il est important de passer de manière appropriée des phases inflammatoires aux phases prolifératives dans la cicatrisation normale des plaies [247]. Les macrophages sont cruciaux dans le processus de cicatrisation des plaies, qui devrait passer de manière appropriée des macrophages M1 aux macrophages M2 [248, 249]. Les macrophages M2 ont des propriétés anti-inflammatoires, qui sont favorisées afin de réparer les plaies dans les dernières phases de la cicatrisation cutanée [248, 249]. Comme mentionné précédemment, les exosomes MSC favorisent la polarisation des macrophages de M1 vers M2 dans les modèles de cicatrisation cutanée (voir 4. Anti-inflammatoire et immunomodulation par les exosomes MSC) :(1) exosomes humains BM-MSC et IM-MSC- les exosomes favorisent la cicatrisation cutanée chez la souris en transférant miR-223[85] ; (2) les exosomes UC-MSC humains ont favorisé la cicatrisation des plaies cutanées diabétiques chez le rat en délivrant let-7b [88] ; et (3) les exosomes UC-MSC humains ont amélioré la cicatrisation des plaies chez les rats gravement brûlés grâce au transfert de miR-181c [88].

Cet article est extrait de Cells 2020, 9, 1157 ; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells