Prédiction basée sur la similarité structurelle des ingrédients actifs potentiels et du mécanisme d'action des formulations de la médecine traditionnelle chinoise utilisées pour lutter contre le vieillissement

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang, et al

Résumé

Objectif:Prédire le potentielactifIngrédients(PAI) et mécanisme d'action destraditionnelChinoisMédicamentformulations utilisées pour retarder le vieillissement.

Méthodes : Nous avons intégré l'utilisation de calculs de chimie quantique et d'apprentissage automatique pour prédire laactifIngrédientsde certaines plantes médicinales chinoises utilisées pour retarder le vieillissement. Ensuite, une approche pharmacologique en réseau a été utilisée pour découvrir comment ces PAIdifférévieillissement.

Résultats:Douze PAI avecanti-vieillissementdes effets ont été découverts : androstérone, MHP, cortisone, trisulfure de méthyle propyle, rétinol, rétinal, cortisol, 11-cis-rétinol (2R, 3R)-3-hydroxyproline, 4,5alpha-dihydrocortisone (2S){{ 9}}ammoniaque-6-uréidohexanoate et 17alpha, 21-dihydroxy-5bêta-prégnane-3,11,20-trione. Les analyses d'enrichissement ont indiqué qu'une cible composée putative et une cible de vieillissement étaient significativement associées à : la régulation du système immunitaire ; voie de signalisation des récepteurs de l'insuline ; régulation du cycle cellulaire mitotique; réponse aux niveaux de nutriments; réponse au stress oxydatif; libération de cytochrome c des mitochondries ; apprentissage ou mémoire ; réaction inflammatoire.

Conclusion :Une nouvelle méthode a été proposée pour prédire les PAI deanti-vieillissementplantes médicinales en incorporant des calculs de chimie quantique et l'apprentissage automatique. Ensuite, une approche de pharmacologie de réseau a été utilisée pour découvrir comment ces PAI retardent le vieillissement. Les informations fournies par notre étude sur les PAI peuvent aider à la découverte deanti-vieillissementdrogues.

MOTS CLÉS: calculs de chimie quantique ; Apprentissage automatique ; Ingrédients actifs; Mécanisme; Vieillissement

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Introduction

Le vieillissement fait référence à une diminution progressive de la fonction des organes. Une caractéristique du vieillissement est la perte progressive de l'intégrité physiologique qui entraîne une augmentation du risque de mortalité. La détérioration provoquée par le vieillissement est un facteur de risque majeur pour le développement du cancer, du diabète sucré et d'autres maladies humaines liées à l'âge1 et constitue un fardeau majeur pour la société, les familles et les individus.2 Par conséquent, la découverte de nouvellesactifIngrédientspour retarder le vieillissement et prévenir les maladies liées au vieillissement est un important besoin non satisfait.

Les produits naturels offrent de belles perspectives pour la découverte deanti-vieillissementdrogues. De nombreux composés et extraits de produits naturels retardent le vieillissement et prolongent la vie,3 tels que les polypeptides de Fructus lycii (Lycium barbarum L.),4 et les polysaccharides des fruits du ginseng (Solanum muricatum).5 Par rapport à la médecine occidentale,traditionnelChinoisMédicament(TCM) est basé sur des mécanismes multi-cibles et est associé à moins d'effets indésirables en ce qui concerne le retard du vieillissement.6 Des études ont montré que les formulations de TCM provoquent leurs effets sur le vieillissement en renforçant les effets antioxydants, la fonction immunitaire et la régulation neuroendocrinienne comme inhibant les dommages à l'ADN dans les cellules.7e9 Cependant, si leanti-vieillissementL'effet des formulations de MTC est un mécanisme précis ou une partie d'un effet synergique n'est pas connu. Les implications cliniques de la MTC dansanti-vieillissementne sont pas connus, et lesactifIngrédientsdes formulations de MTC doivent être caractérisées.6

Identification de laactifIngrédientsdes médicaments implique généralement l'utilisation de modèles animaux tels que Drosophila melanogaster et Caenorhabditis elegans,3 les tests de viabilité cellulaire,10 l'apprentissage automatique et l'amarrage moléculaire.11,12 Cependant, ces méthodes expérimentales sont longues et coûteuses. En outre, l'apprentissage automatique est affecté par des problèmes de surajustement et des échantillons négatifs. L'amarrage moléculaire ne peut pas toujours fournir la structure tridimensionnelle (3D) précise des cristaux de protéines.13

La pharmacologie de réseau peut être utilisée pour l'identification des cibles et la prédiction de l'activité sur une base systématique.14 Cette stratégie permet de gagner du temps et aide à surmonter les problèmes liés à l'absence de structures 3D précises de cristaux de protéines et à la présence d'échantillons négatifs.13

Peu d'études se sont concentrées sur la relation entre les composants des formulations de TCM et leurs structures chimiques.6 La chimie quantique est l'une des applications les plus réussies de la mécanique quantique et peut être utilisée pour comprendre les matériaux de l'atome à l'échelle moléculaire.15 Ainsi, la chimie quantique les calculs, l'apprentissage automatique et la pharmacologie de réseau peuvent être intégrés pour étudier les formulations de MTC.

Dans ce travail, les composants et métabolites de plusieursanti-vieillissementLes formulations de TCM ont été collectées à partir duTraditionnelChinoisMédecineBase de données de pharmacologie des systèmes (TCMSPD) et Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes (KEGG). Aussi quelquesanti-vieillissementles médicaments ont été collectés à la banque de médicaments. Certaines propriétés moléculaires des composants et des métabolites des formulations de MTC et des médicaments anti-âge ont été calculées par chimie quantique. Ensuite, ces propriétés moléculaires ont été utilisées comme entrées pour développer un modèle d'agrégation selon la méthode de Ward. Les composants et métabolites regroupés dans une catégorie avec des médicaments anti-âge ont été sélectionnés comme potentielsactifIngrédients(PAI). Enfin, une méthode globale de pharmacologie en réseau a été utilisée pour clarifier le mécanisme d'action de ces PAIanti-vieillissement. Le but de la présente étude était d'utiliser une nouvelle méthode pour prédire les PAI des formulations de MTC et leur mécanisme d'action contre le vieillissement.

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matériaux et méthodes

Préparation des données

Composés composites et métabolites de chaque formulation TCM

Nous avons examiné le potentielanti-vieillissementingrédients de six plantes médicinales tonifiantes Yang : eucommiae cortex (Eucommia ulmoides Oliv),16 astragali complanate sperm (Astragalus plaignants R.Br.),17 placentae humain (Hominis placenta),18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 et cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Les composants et les structures 2D des composants des médicaments à base de plantes mentionnés ci-dessus provenaient du TCMSPD22, une plate-forme de pharmacologie de systèmes unique conçue pour les médicaments à base de plantes chinoises. LaTraditionnelChinoisMédecineLa base de données (TCMD) 23 est une base de données d'informations de base utilisée pour l'administration d'état de TCM.

Finalement, nous avons collecté 119 composants dans le cortex eucommiae, 41 composants dans le sperme d'astragali complanati, 10 composants dans le placenta humain, 75 composants dans cistanches herba, 10 composants dans cerci cornu pantotrichum et 3 composants dans cynomorii herba (Fichier supplémentaire 1).

Les métabolites et les structures 2D de ces six médicaments à base de plantes ont été extraits de KEGG (www.kegg.jp).24 Nous avons obtenu les métabolites de ces médicaments à base de plantes à partir de www.kegg.jp/kegg/reaction/. Au total, 29 métabolites dans le cortex d'eucommiae, 11 métabolites dans le sperme complanté d'astragale, 13 métabolites dans le placenta humain, 51 métabolites dans cistanches herba et 22 métabolites dans cerci cornu pantotrichum ont été recueillis (fichier supplémentaire 2).

Structures chimiques et cibles des médicaments anti-âge

Cinquante médicaments ont déclaré avoiranti-vieillissementdes effets ont été notés.25e32 Les structures 2D de ces médicaments ont été exportées de la base de données Drug Bank v3.033 (www.drugbank.ca) (fichier supplémentaire 3).

Les cibles composées de chaqueanti-vieillissement(la structure chimique de ces médicaments était similaire à celle des PAI) ont été recueillies à partir de la base de données Drug Bank. Parmi toutes les cibles, seules celles existant dans le corps humain ont été retenues. Ainsi, 69 cibles ont été collectées (fichier supplémentaire 4).

Gènes liés au vieillissement

Les ressources génomiques du vieillissement humain sont une base de données gratuite qui fournit des informations sur la biologie et la génétique du vieillissement.34 Dans ce travail, 293 gènes liés au vieillissement ont été rassemblés à partir du HAGR (fichier supplémentaire 5).

Interactions protéine-protéine (IPP)

Les données PPI ont été importées de la base de données hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Cette base de données fournit des informations sur les réactions biologiques et les voies de signalisation pour construire des réseaux d'interaction moléculaire deanti-vieillissementFormules de MTC.

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Prédiction PPAI

Descripteurs moléculaires

La description informatique des molécules est nécessaire pour la prédiction in silico, qui est souvent utilisée pour décrire les caractéristiques structurelles des molécules de manière quantitative.36 Dans la présente étude, 209 descripteurs moléculaires ont été calculés37e39 : 1 propriété de polarisation moléculaire ; 42 propriétés topologiques ; 11 propriétés géométriques ; 147 fragments propriétés de l'efficacité des groupes ; 8 propriétés des oligo-éléments (Fichier complémentaire 6).

Le calcul de la polarisabilité moléculaire, des propriétés topologiques et des propriétés géométriques a été effectué à l'aide de ChemAxon (https://www.chemaxon.com/). Les autres propriétés ont été calculées à l'aide de Power MV v0.61 (www.niss.org/PowerMV).

Analyses groupées

Nous avons utilisé la méthode de Ward pour les analyses de regroupement hiérarchique. Cette approche utilise des analyses de variance. Le critère de choix du couple de clusters à fusionner à chaque étape est basé sur la valeur optimale d'une fonction objectif. La méthode de Ward peut réduire au maximum la somme de l'erreur quadratique.40

Prédiction des cibles PAI

Des descripteurs moléculaires et des analyses de grappes ont été utilisés pour cribler des formulations de MTC similaires à des médicaments. Les composants et les métabolites regroupés en une seule catégorie avecanti-vieillissementles médicaments ont été sélectionnés comme PAI. Aussi, les cibles thérapeutiques des médicaments anti-âge étaient considérées comme les cibles des PAI des médicaments à base de plantes.

Une méthode de pharmacologie en réseau pour découvrir le mécanisme d'action des PAI sur l'anti-âge

Les systèmes de grammaire de la MTC illustrent le mécanisme d'action moléculaire des plantes médicinales et peuvent être représentés par GZ (V, F, P, S).41 Dans la présente étude, le mécanisme d'action des composants actifs dansanti-vieillissementles plantes médicinales ont été expliquées par les systèmes de grammaire de la MTC.

V contenait divers types de nœuds (PAI, cibles, maladies et gènes apparentés, composés). F comprenait divers types de relations nodales (par exemple, interaction, activation). P était la règle d'inférence entre les cibles des PAI dans les herbes TCM et les protéines liées au vieillissement. Tous les réseaux ont été générés à l'aide de Cytoscape v3.2.142, qui a été utilisé pour illustrer le mécanisme d'action des formulations de TCM.

Résultats

Analyses groupées

Les résultats des analyses par grappes sont présentés à la Fig. 1. Huit groupes ont été pris en considération. Le groupe 1 contenait de la choline et du trisulfure de propylméthyle. Le groupe 2 comprenait la metformine et l'uréidohexanoate de (2S)-2-ammoniaque-6-. Le groupe 3 contenait du b-carotène, du rétinol, du rétinal et du 11-cis-rétinol. Le groupe 4 comprenait l'acide lipoïque et la (2R, 3R)-3- hydroxyproline. Le groupe 5 contenait de la lévodopa et du MHP. Le groupe 6 comprenait la DHEA (déhydroépiandrostérone) et l'androstérone. Le groupe 7 contenait de la prednisone cortisone, 17alpha, 21-dihydroxy-5bêta-pregnane-3,11,20-trione et 4,5alpha-dihydrocortisone. Le groupe 8 comprenait l'hydrocortisone, la prednisolone et le cortisol (tableau 1).

Ainsi, sur la base des similitudes des structures chimiques entreanti-vieillissementmédicaments et les composants et métabolites des plantes médicinales, nous avons découvert 12 PAI (rétinol, rétinal, cortisol, MHP, androstérone, cortisone, trisulfure de propylméthyle (2S)-2-ammoniac-6-uréidohexanoate (2R,3R) -3-hydroxyproline, 4,5alpha-dihydrocortisone, 11-cis rétinol et 17alpha,21-dihydroxy-5bêta-prégnane-3,11,20- trioléine quatre herbes (cortex eucommiae, cistanches herba, placenta humain, cynomorii herba).

Figure 1. Analyses groupées entre composés detraditionnelChinoismédicamentset médicaments basés sur la similarité structurelle.Remarque : Les termes "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" et "4097" font référence au trisulfure de méthyle propyle (2S)-2-ammoniac{{ 8}}uréidohexanoate (2R, 3R)-3-hydroxyproline, MHP, androstérone et cortisone, respectivement.

Cibles putatives pour les PAI

Sur la base de la prédiction des cibles, les 69 cibles correspondantes de ces médicaments similaires en tant que cibles putatives des PAI sont présentées dans le fichier supplémentaire 4.

Mécanisme d'action des PAI en anti-âge

Construction de PAIeputative cibles gènes liés au vieillissement-autre réseau PPI humain

Un PAIeputative cible les gènes liés au vieillissement, un autre réseau PPI humain a été construit (Fig. 2). Le réseau comprenait 518 nœuds (12 PAI, 16 cibles putatives/cibles de vieillissement connues, vieillissement, 123 cibles de vieillissement connues/gènes liés au vieillissement, 366 autres protéines humaines) et 2377 bords.Enrichissementles analyses ont indiqué qu'une cible composée putative et une cible de vieillissement étaient significativement associées à : la régulation du système immunitaire ; voie de signalisation des récepteurs de l'insuline ; régulation du cycle cellulaire mitotique; réponse aux niveaux de nutriments; réponse au stress oxydatif; libération de cytochrome c des mitochondries ; apprentissage ou mémoire ; en réponse inflammatoire (tableau 2).

Analyses d'un (2R, 3R)-3-composé putatif d'hydroxyproline ciblant le sous-réseau cible

Des analyses approfondies de l'ensemble du réseau ont été difficiles en raison de sa complexité. Par conséquent, nous avons analysé la relation entre les cibles des PAI et les protéines associées à la maladie en extrayant un sous-réseau. Par conséquent, un (2R, 3R)-3-composé putatif d'hydroxyproline ciblant le sous-réseau cible a été utilisé pour clarifier comment la (2R, 3R)-3-hydroxyproline agit dans le vieillissement. Dans ce sous-réseau, il y avait 8 nœuds et 15 bords (Fig. 3).

Discussion

Le tableau 1 montre que la structure chimique des composés de chaque groupe était similaire. Par exemple, dans le groupe 7, la prednisone, la cortisone, 17a,21-Dihydroxy-5b-pregnane-3,11,20- trione et 4,5a-Dihydrocortisone ont de l'hydroxyle groupes, des groupes carbonyle et un nombre identique de cycles. Les PAI que nous avons prédits, tels que l'androstérone, ont des effets anti-anxiété et stimulants cognitifs, qui diminuent avec l'âge.43 La cortisone est l'un des composants du placenta humain, dont il a été rapporté qu'il prolonge la vie.44,45 Vitamine A est un groupe de composés organiques nutritionnels insaturés qui comprend le rétinol, le rétinal, l'acide rétinoïque, qui peuvent prévenir les troubles de la mémoire liés à l'âge.46,47 Ainsi, nous avons conclu que l'androstérone, la cortisone, le rétinol et le rétinal peuvent être des PAI dansanti-vieillissementherbes, une conclusion qui est conforme aux résultats du regroupement.

Le vieillissement est lié aux changements dans le nombre et la fonction des cellules immunitaires innées. Le vieillissement réduit la capacité des récepteurs des cellules immunitaires innées à répondre aux agents pathogènes bactériens et viraux.48 Le déséquilibre redox induit par le stress oxydatif influence le vieillissement et les maladies neurodégénératives liées à l'âge.49,50 L'augmentation du stress oxydatif peut entraîner le vieillissement.51 La réponse biologique au stress oxydatif, aux déficits d'apprentissage21 et à la régulation positive du système immunitaire19 à l'aide de l'ontologie des gènes (tableau 2) était conforme à la littérature, et qui est liée au vieillissement.

Le transporteur de multivitamines dépendant du sodium (Q9Y289) peut transporter le pantothénate, la biotine et le lipoate en présence de sodium (Fig. 3). La biotine (AB171548) est une vitamine hydrosoluble du complexe B (B7, B8 ou H) et un cofacteur essentiel pour plusieurs réactions de carboxylation. La carence en biotine a des effets néfastes sur la fonction immunitaire cellulaire et humorale.52 A4 (P05067) est une petite lipoprotéine transmembranaire qui peut aider à limiter les niveaux élevés de réplication virale.53 De plus, la capacité de contrôler la réplication virale est étroitement liée au vieillissement.54 Ainsi , nous concluons que la (2R, 3R)-3-hydroxyproline peut agir comme un transporteur de multivitamines dépendant du sodium pour contrôler la réplication virale en activant les protéines précurseurs amyloïdes pour retarder le vieillissement.

Figure 3 Le réseau de voies de (2R, 3R)-3-hydroxyproline vers la cible thérapeutique P05067. cible, composé, processus biologique, cible de vieillissement, vieillissement, activation et inhibition, respectivement.

Conclusion

Une nouvelle méthode a été proposée pour prédire les PAI deanti-vieillissementplantes médicinales en incorporant des calculs de chimie quantique et l'apprentissage automatique. Ensuite, une approche pharmacologique en réseau a été utilisée pour découvrir comment ces PAI retardent le vieillissement. Une telle méthode in silico pourrait aider à la découverte et au développement deanti-vieillissementdrogues. Les informations fournies par notre étude sur les PAI peuvent aider à la découverte de médicaments anti-âge.

Financement

Ce travail est soutenu par la Fondation des sciences naturelles de Chine (81373985).

Conflicts of interest

Nous déclarons qu'il n'y a pas d'intérêts concurrents.

Extrait de : ' Prédiction basée sur la similarité structurelle du potentielactifIngrédientset le mécanisme d'action detraditionnelChinoisMédicamentformules utilisées pouranti-âgeparQian Zhang, et al

---Revue deTraditionnelChinoisSciences médicales (2018) 5, 177e184