Régulation à la hausse de la télomérase et des suppresseurs de tumeurs : se concentrer sur les interventions anti-âge, partie 1

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TC RÉSUMÉ :La plupart des populations humaines connaissent une transition démographique en ce qui concerne leur structure par âge. Cette transition se reflète dans les maladies chroniques non transmissibles figurant parmi les principaux contributeurs à la charge de morbidité. Considérant que le processus de vieillissement est un facteur de risque majeur pour de telles conditions, la compréhension des mécanismes sous-jacents au vieillissement et aux maladies liées à l'âge est essentielle pour développer des stratégies visant à influer sur la santé humaine au niveau de la population et/ou des individus. Il a été démontré que deux aspects différents du processus de vieillissement (à savoir, le raccourcissement des télomères et l'accumulation de dommages à l'ADN) interagissent pour avoir un impact positif sur la survie médiane des souris. Cependant, les stratégies visant à traduire ces connaissances en avantages réels pour la santé humaine n'ont pas encore été discutées. Dans ce manuscrit, nous présentons des expositions potentielles adaptées aux interventions au niveau de la population et contextualisons les rôles de la population (basés sur les expositions comportementales) et des interventions anti-âge au niveau individuel (basées sur l'administration de petites molécules) à différents niveaux de la maladie. la prévention. Nous suggérons des expositions telles qu'une consommation modérée de vin. la réduction de l'apport calorique et d'un mode de vie actif est potentiellement utile pour la prévention primordiale et primaire, tandis que les petites molécules qui activent la télomérase et/ou les réponses de suppression tumorale sont plus adaptées à la prévention secondaire et tertiaire (bien qu'importantes pour la prévention primaire dans des sous-groupes de population spécifiques). Nous indiquons également la nécessité d'étudier les impacts, sur le vieillissement et les maladies liées à l'âge, de différentes combinaisons de ces expositions dans des essais contrôlés randomisés bien menés, et proposons la randomisation mendélienne comme une alternative intéressante pour recueillir des informations dans les populations humaines concernant les effets de interventions anti-âge potentielles.

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Mots clés:Vieillissement, télomérase, suppression des tumeurs, interventions au niveau de la population, niveaux de prévention des maladies

Les déficiences et les maladies liées à l'âge sont actuellement parmi les causes les plus répandues de morbidité et de mortalité dans le monde. Des affections telles que les maladies cardiovasculaires, le cancer et le diabète représentent une part importante de la charge de morbidité dans la majorité des pays depuis que la structure par âge des populations humaines a changé et continue de changer vers une augmentation de la proportion du groupe des personnes âgées (conséquence de l'allongement de l'espérance de vie et de la baisse des taux de fécondité)[1]. Bien qu'il ne soit pas le seul facteur de risque pour de telles conditions, le processus de vieillissement lui-même est une cause fondamentale et la plus prévisible des déficiences qui ont tendance à se produire chez les personnes âgées. Par conséquent, les interventions qui ciblent les mécanismes sous-jacents du processus de vieillissement physiologique sont prometteuses pour le traitement et la prévention (au moins partielle) des maladies liées à l'âge.Il existe plusieurs mécanismes mis en évidence pour causer ou favoriser le vieillissement, qui ont récemment été intégrés comme causes contributives du processus multifactoriel appelé vieillissement. À cet égard, les caractéristiques du vieillissement proposées sont des mécanismes qui agissent principalement au niveau moléculaire ou cellulaire, entraînant un vieillissement au niveau de l'organisme par des effets cumulatifs de chaque facteur individuel ainsi que par une interaction plutôt complexe entre deux ou plusieurs d'entre eux [2 ].croissance du pénis cistancheMalgré la reconnaissance de la complexité et de la nature multifactorielle du processus de vieillissement tel qu'il est actuellement compris, ce manuscrit se concentrera sur la biologie des télomères et, plus spécifiquement, sur l'interaction entre la longueur des télomères et les réponses de suppression tumorale concernant la fonction des cellules souches adultes (ASC). Ceci est justifié par le fait que la biologie des télomères est parmi les mécanismes du vieillissement les mieux établis et les plus étudiés, dont l'importance peut être observée dans le fait que le prix Nobel de médecine et de physiologie 2009 a été décerné aux découvreurs de la télomérase [3]. En outre, deux autres caractéristiques du vieillissement, ainsi que leur interaction, sont prises en compte : l'accumulation de dommages à l'ADN (abordée ici en ce qui concerne les réponses de suppression tumorale) et l'épuisement des ASC ; ainsi, au moins une partie de l'interaction complexe entre les différents facteurs causaux du vieillissement est abordée.

Télomères, suppression tumorale et ASC dans le vieillissement et le cancer : un aperçu

Les télomères sont des répétitions d'ADN riches en guanine (5' TTAGGGG 3') en tandem situées aux extrémités des chromosomes eucaryotes en association avec un complexe protéique appelé shelterine [4]. L'intégrité des télomères est essentielle pour empêcher les extrémités des chromosomes d'être reconnues comme des cassures d'ADN double brin et d'être fusionnées [5]. En raison de l'incapacité de la machinerie cellulaire à répliquer les extrémités des chromosomes linéaires (c'est-à-dire le problème de la réplication finale)[6] et d'autres phénomènes tels que le stress oxydatif [7], les télomères sont raccourcis après chaque division cellulaire. Dans certains types de cellules - y compris les cellules souches embryonnaires, les cellules souches germinales et les ASC - l'activité d'un complexe ribonucléoprotéique appelé télomérase contrecarre le raccourcissement des télomères en allongeant ces structures par transcription inverse de novo [8, 9]. La télomérase est principalement composée de deux sous-unités : la transcriptase inverse de la télomérase (codée par TERT -EntrezGene ID : 7015), dont l'expression est le principal facteur limitant l'activité de la télomérase (puisque l'autre composant se trouve à des niveaux variables dans plusieurs tissus) . Cette sous-unité catalyse la réaction basée sur une matrice d'ARN appelée composant ARN de la télomérase (codée par TERC-EntrezGene ID : 7012). Le dysfonctionnement des télomères (causé par le raccourcissement progressif des télomères ou le décapsulage des télomères) déclenche des réponses de suppression tumorale (apoptose et/ou sénescence), limitant ainsi la viabilité cellulaire. Dans les ASC, les niveaux de télomérase ne sont suffisants que pour retarder le raccourcissement des télomères [10], ce qui fait que les ASC finissent par atteindre un état critique de longueur des télomères avec le temps. Considérant les rôles fondamentaux des ASC dans le maintien de l'homéostasie de l'organisme en favorisant l'auto-renouvellement des tissus, le raccourcissement des télomères joue un rôle majeur dans le vieillissement de l'organisme et les maladies liées à l'âge en limitant la viabilité des ASC.bienfaits de la salsa cistancheEn effet, une étude élégante utilisant des souris transgéniques a montré que l'élimination des cellules sénescentes [c'est-à-dire pl6(Ink4a)-positives] peut prolonger la durée de vie non seulement en prévenant ou en retardant le dysfonctionnement tissulaire, mais également en atténuant les déficiences liées à l'âge déjà établies [11].

Il a été démontré que de nombreuses affections liées à l'âge ont un dysfonctionnement des télomères comme facteur causal important. À cet égard, il est important de noter que la biologie des télomères joue également un rôle critique dans le cancer. L'instabilité génomique causée par le dysfonctionnement des télomères prédispose fortement à l'accumulation de mutations et, par conséquent, à l'acquisition de caractéristiques tumorigènes [13]. De plus, l'activité de la télomérase est le principal mécanisme d'immortalisation des tumeurs (présente dans environ 85 % -90 % des cancers humains) [14,15], ce qui en fait un biomarqueur du cancer très répandu. En fait, le dysfonctionnement des télomères et l'activité de la télomérase sont considérés comme deux caractéristiques du cancer [16]. Par conséquent, l'exposition illustre l'interaction entre la biologie des télomères et la suppression des tumeurs dans les déficiences liées à l'âge (en particulier en ce qui concerne l'échec de l'auto-renouvellement des tissus) et le cancer, la capacité de la machinerie de suppression des tumeurs à détecter les télomères raccourcis de manière critique jouant un rôle crucial dans le " équilibre" entre ces deux conditions liées à l'âge en ce qui concerne le dysfonctionnement des télomères. Une telle interaction a été discutée plus en détail ailleurs dans le contexte de la dyskératose congénitale (un syndrome des télomères) [17].

Longueur des télomères et suppression tumorale : effets anti-âge potentiels

L'une des premières notions selon lesquelles les extrémités des chromosomes étaient en quelque sorte liées à la capacité des cellules à se diviser in vitro a été formalisée dans une théorie du vieillissement in vitro publiée il y a plus de 30 ans [18]. Parmi les premières preuves expérimentales solides du rôle des télomères dans le vieillissement, on peut citer des études in vitro sur des fibroblastes humains, qui ont montré que le raccourcissement des télomères se produit lors de passages en série [19] et que la longueur initiale des télomères prédit la capacité à se répliquer in vitro [20 ]. Il est important de noter qu'à ce moment-là, les rôles de la suppression tumorale dans l'induction de la sénescence dépendante du raccourcissement des télomères (qui s'est avéré dépendre des protéines de point de contrôle des dommages à l'ADN, telles que asp53 et RB codées par TP53 et RB1 ; EntrezGene ID : 7157 et 5925, respectivement) étaient déjà reconnues [21].dosage de cistanche tubulosa redditPar la suite, il a été démontré que l'introduction de l'expression de TERT reconstitue l'activité de la télomérase et prolonge la durée de vie (concomitamment avec des télomères plus longs, une division cellulaire vigoureuse et une sénescence réduite) des cellules humaines normales in vitro [22-24].

Bien que plusieurs études de natures différentes puissent être citées, deux études marquantes chez la souris ont fourni des preuves inestimables pertinentes à cette discussion. L'un d'eux a utilisé une stratégie de génie génétique élégante qui a permis la réactivation inductible de TERT chez des souris nulles en télomérase de dernière génération (c'est-à-dire des animaux déficients en télomères) pour montrer que la télomérase peut inverser la dégénérescence tissulaire liée à l'âge dans plusieurs organes (par exemple, les testicules , rate et intestins), comprenant notamment le tissu neural (qui est considéré comme un tissu à faible renouvellement) [25]. L'autre étude combinait l'expression constitutive de TERT dans les tissus épithéliaux (c'est-à-dire sous la régulation du promoteur KRT5 EntrezGene ID : 3852 -) et l'expression accrue (sous leur régulation normale) des gènes de suppression tumorale [à savoir, CDKN2A (EntrezGene ID : 1029)-codant les protéines p16 et Arf-et TP53], résultant en des souris résistantes au cancer à longue durée de vie appelées SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Ces souris ont été utilisées pour évaluer les effets de longévité de la télomérase dans un contexte résistant au cancer (ce qui est important étant donné le risque de cancer associé à l'activité constitutive de la télomérase). Chez les souris globales et sans cancer, un effet clair de la télomérase dans l'extension de la survie médiane a été observé [26]. De plus, il est important de considérer que l'augmentation de l'expression des gènes de suppression de tumeurs chez la souris s'est déjà avérée protectrice contre le vieillissement [27], ce qui est conforme à l'idée que les suppresseurs de tumeurs limitent la prolifération des ASC (retardant ainsi leur épuisement) et ont été mis en évidence pour réduire ou prévenir l'accumulation d'ASC avec des dommages à l'ADN [28].

Outre le fait que l'étude sur les souris SUPER-M a représenté une contribution majeure à la compréhension de la télomérase et de la suppression tumorale dans le vieillissement et le cancer, une observation plus détaillée des résultats de survie médiane (telle que présentée dans une publication ultérieure [29]) révèle que la télomérase et la suppression tumorale sont des modificateurs d'effet l'un de l'autre chez les animaux globalement et sans cancer (tableau 1). En effet, une telle modification de l'effet pouvait déjà être détectée en comparant les différences médianes de survie de TgTERT-Sp53 avec les souris SUPER-M-résistantes au cancer, la dernière montrant une différence beaucoup plus grande (et donc un effet plus fort de la télomérase) que la première. .combien de cistanche prendreCependant, sur la base du tableau 1, on peut également noter que la même chose se produit pour la suppression tumorale (c'est-à-dire qu'elle a un effet beaucoup plus important sur la survie médiane lorsqu'elle se produit en même temps que l'activité constitutive de la télomérase dans l'épithélium).

Il est important de noter que les valeurs du tableau 1 indiquent également [bien que la survie médiane chez les souris SUPER-M (par rapport aux souris Sp53) était supérieure pour les animaux sans cancer] que l'ajout de TgTERT dans un contexte résistant au cancer a des effets similaires, voire légèrement supérieurs. sur la médiane de survie globale. Une telle observation permet de spéculer que, si elles sont combinées à la résistance au cancer, les augmentations de l'activité de la télomérase (à tout le moins) n'augmentent pas le risque de cancer et pourraient même avoir de modestes effets anticancéreux. D'autre part, les différences observées dans la survie médiane des animaux globaux et sans cancer lors de la comparaison des souris SUPER-M et Sp53 pourraient simplement indiquer qu'une telle augmentation de la durée de vie implique que le cancer est une cause importante de décès, même dans un contexte de télomérase et régulation à la hausse de la suppression tumorale. Une telle justification est conforme à la nature multifactorielle du cancer (avec de nombreuses caractéristiques autres que le dysfonctionnement des télomères et l'accumulation de dommages/mutations de l'ADN) [16] et la notion selon laquelle l'activation tumorigène de la télomérase est généralement considérée comme un événement relativement tardif dans la cancérogenèse, se produisant peut-être conséquence de l'instabilité génomique causée, par exemple, par un dysfonctionnement des télomères [13].

Cet article est extrait de Aging and Disease • Volume 5, Numéro 1, Février 2014