La méta‑analyse des résultats de la quantification du NAD(P)(H) montre une variabilité entre les tissus de mammifères
Jun 01, 2023
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD plus) joue un rôle important dans le métabolisme énergétique et les voies de signalisation contrôlant les fonctions cellulaires cruciales. Leintérêt accru pour le NAD plus le métabolismeetThérapies stimulantes NAD plusa renforcé la nécessité d'une quantification NAD plus précise. Pour examiner les mesures NAD(P)(H) publiées dans les tissus de mammifères, nous avons effectué uneméta-analyse des données existantes. Une recherche dans la base de données Ovid MEDLINE a identifié des articles avec des résultats de quantification de NAD(P)(H) obtenus à partir de tissus de mammifères publiés entre 1961 et 2021. Nous avons examiné 4890 enregistrements et extrait des données quantitatives, ainsi que lesméthodes de quantification, les conditions pré-analytiques et les caractéristiques du sujet. Les concentrations physiologiques extraites de NAD(P)(H) dansdivers tissuschez la souris, le rat et l'homme, a révélé une importante variabilité inter- et intra-méthode qui s'est étendue aux publications récentes. Cela met en évidence le potentiel relativement faible d'analyses expérimentales croisées pour les données quantitatives du NAD(P)(H) et l'importance de la normalisation des méthodes de quantification du NAD(P)(H) etprocédures pré-analytiquespour les futures études précliniques etEtudes cliniques.
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Le nicotinamide adénine dinucléotide joue un double rôle en tant queréduction–oxydation (redox)co-enzyme, sous sa forme oxydée (NAD(P) plus ) etformes réduites (NAD(P)H), et en tant queco-substrat (NAD(P) plus ) pour les enzymes impliquées dans la désacylation1, mono- et poly-ADP-ribosylation2,3, et la création de seconds messagers à base d'adénine4–7. Le rapport Te NAD(P) plus/NAD(P)H est un indicateur important de l'état redox intracellulaire et joue un rôle critique dans la régulation des voies métaboliques clés8,9. Par exemple, NAD plus est essentiel pour la glycolyse, avec le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), pour fournir des équivalents réducteurs lors de la génération d'adénosine triphosphate (ATP), la principale source d'énergie pour la cellule8,9. Lorsque le NAD plus est limité, il peut également être régénéré à partir du NADH par la fermentation du pyruvate pour produire du lactate dans les cellules de mammifères, maintenant ainsi l'équilibre redox cellulaire25. NAD plus et NADH peuvent également être phosphorylés en NADP et NADPH, respectivement, par NAD plus kinases (NADK)10,11. Le NADPH est essentiel pour la biosynthèse réductrice, la transduction du signal, les réponses antioxydantes cellulaires et, en particulier, la réduction du glutathion12–14. Dans le cytosol, le NADP plus est réduit en NADPH par la glucose-6-phosphate déshydrogénase et la 6-phosphogluconate déshydrogénase de la voie des pentoses phosphates (PPP), entre autres réactions13. Alors que dans les mitochondries, la production de NADPH est soutenue par diverses réactions, y compris celles qui dépendent de l'activité enzymatique de la nicotinamide nucléotide transhydrogénase (NNT) et de l'isocitrate déshydrogénase (IDH2)15. En conséquence, il a été démontré que le statut NAD (P) (H) affecte la signalisation et le métabolisme cellulaires, l'homéostasie énergétique, la biogenèse mitochondriale, les réponses au stress oxydatif et la maintenance et la réparation de l'ADN16–18. De plus, étant donné que la progression des maladies liées à l'âge, telles que l'obésité19, la stéatose hépatique non alcoolique20,21, la neurodégénérescence22, les maladies mitochondriales23 et cardiovasculaires24 et l'atrophie ou la dystrophie musculaire25, a été liée à des altérations des métabolites liés à NAD plus, des approches visant à maintenir le NAD plus l'homéostasie sont actuellement à l'étude.
Au-delà des transitions redox courantes, le NADP plus peut être consommé en échangeant son groupe nicotinamide avec de l'acide nicotinique dans une réaction catalysée par des synthases cADPR, telles que CD38, pour former le deuxième messager NAADP, qui est impliqué dans la mobilisation du calcium, la sécrétion hormonale et les cellules immunitaires. prolifération6,7,26. Le NAD plus peut également être consommé lorsqu'il agit comme co-substrat pour former du nicotinamide (NAM), qui peut être utilisé comme substrat pour régénérer le NAD plus via la voie de récupération NAM. Le NAM peut également être méthylé pour former du 1-méthyl NAM (meNAM), qui peut ensuite être oxydé en produits de dégradation N1-méthyl-2-pyridone-5-carboxamide (2py) et N1-méthyl-4-pyridone-3-carboxamide (4py). En fin de compte, les catabolites méthylés peuvent être éliminés du corps via l'urine27,28. Le pool de NAD plus peut également être réduit par la consommation de NADP plus via une réaction d'échange de bases pour la formation du second messager NAADP14. Le maintien du pool de NAD plus nécessite donc une biosynthèse via la voie de Preiss-Handler (en commençant par la molécule commune de vitamine B3 niacine (NA; acide nicotinique)), la voie de biosynthèse de novo (en commençant par l'acide aminé tryptophane (Trp)) ou régénération à partir de la conversion de NAM via la voie de récupération en NMN puis en NAD plus. Enfin, la voie de récupération est également importante pour la biosynthèse du NAD plus à partir du nicotinamide riboside (NR), une forme alternative de vitamine B3 présente dans les aliments, après sa phosphorylation par la nicotinamide riboside kinase en NMN puis sa conversion en NAD plus via la voie de récupération .
Comprendre la dynamique du métabolome NAD plus est donc devenu essentiel et nécessite finalement une quantification rigoureuse des métabolites afin de mieux comprendre le flux de NAD plus métabolites au cours d'une physiologie normale, ou avec une progression de la maladie ou un vieillissement sain. Une image claire de ces changements est essentielle pour lier les altérations du NAD plus le métabolome aux réactions enzymatiques ou redox en aval, qui détiennent la clé des changements dans les phénotypes tissulaires. Compte tenu de la quantité substantielle de données quantitatives précédemment rapportées sur le NAD plus les métabolites chez les mammifères, y compris un nombre croissant de rapports chez l'homme, il est essentiel et opportun de résumer ces changements au cours de la santé et de la maladie. De nombreuses études ont examiné les composants du métabolome NAD plus chez les rongeurs et les humains dans différents états métaboliques, âges et maladies, mais reposent sur différentes méthodes de préparation ou de quantification des échantillons. La préparation des échantillons est importante pour les métabolites impliqués dans les réactions redox en raison de la dégradation potentielle et des interconversions dans certaines conditions29,30. Pour la quantification, la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS) et à la spectrométrie par résonance magnétique (MRS) sont considérées comme des méthodes sensibles et spécifiques31-33, tandis que les tests de cycle enzymatique sont les plus courants. Les méthodes quantitatives LC-MS nécessitent une inclusion complète de contrôles de qualité pour les métabolites individuels mesurés et pour l'effet de matrice global des échantillons, un effet qui explique les réponses spectrométriques de masse variables pour un analyte donné lorsqu'il est mesuré dans différentes solutions. Sans ces contrôles, la LC-MS est au mieux semi-quantitative. Dans cette étude, nous avons identifié une variabilité considérable des mesures de NAD(P)(H) dans les études sur les rongeurs et les humains, soulignant la nécessité de méthodes appropriées de déclaration et de protocoles normalisés de traitement et d'analyse des échantillons. Dans l'ensemble, des ensembles de données NAD(P)(H) comparables entre les études sont nécessaires pour une interprétation significative des données existantes et futures dans le domaine de la NAD plus la biologie.
Résultats
Méta‑analyse des méthodes de quantification courantes, ainsi que des espèces, du sexe et des tissus étudiés.
Historiquement, les premières méthodes utilisées pour la quantification du NAD(P)(H) reposaient sur les propriétés spectrophotométriques ou fluorométriques de ces métabolites34,35. Plus récemment, les méthodes de cycle enzymatique couplées à la détection spectrophotométrique ou fluorométrique sont plus couramment utilisées pour distinguer les niveaux de co-enzyme NAD(P)(H)36–38. Le besoin croissant d'une sensibilité et d'une résolution élevées dans la quantification de ces co-enzymes, ainsi que la nécessité de mesurer d'autres métabolites liés au NAD plus, ont conduit à l'utilisation de techniques de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) et de LC-MS. Parmi ces approches, la LC-MS est devenue la méthode préférée, car la spectrométrie de masse combinée à la chromatographie liquide permet l'identification spécifique des composés élués avec l'avantage supplémentaire d'inclure les métabolites isotopes NAD(P)(H) en tant que pic interne de qualité contrôles. Malgré leurs avantages par rapport aux dosages spectrophotométriques ou fluorométriques classiques, la HPLC et la LC-MS restent coûteuses et chronophages, ce qui explique pourquoi les dosages de cycles enzymatiques persistent dans les études récentes.
En utilisant une approche systématique, sur les 241 études éligibles (matériel supplémentaire 2), 205 études qui comprenaient une méta-analyse quantitative des concentrations de NAD(P)(H) dans les tissus de souris, de rats et humains ont été sélectionnées pour une analyse plus approfondie. Parmi ces études, 46,7 % ont utilisé des tests de cycle enzymatique, dont la détection colorimétrique (40,9 %) ou fluorométrique (5,8 %), tandis que 17,8 % ont utilisé des méthodes HPLC (couplées à des détecteurs UV ou à fluorescence) et 13,2 % ont utilisé des tests LC-MS ( Fig. 1a). La plupart des études n'incluaient pas de description détaillée des procédures d'extraction des métabolites. Cependant, les procédures d'extraction couramment utilisées consistaient soit en des tampons d'extraction avec ou sans tensioactifs (Triton®, Tris, bromure de dodécyl triméthylammonium), soit en solvants organiques polaires tels que l'acétonitrile, le méthanol, l'éthanol ou le chloroforme. Des études antérieures ont montré que l'inactivation enzymatique et les conditions optimales de pH et de température étaient efficaces pour préserver la stabilité des différentes formes de NAD(P)(H)30,39,40. Lorsqu'ils ont été divulgués, les échantillons ont été traités dans des conditions de basse température et aucun additif redox n'a été mentionné dans les études incluses. Les réactions redox étaient limitées par l'inactivation des enzymes dans les échantillons avant les mesures des métabolites NAD(P)(H), généralement par précipitation avec des solvants tels que l'éthanol, le méthanol, l'acétonitrile ou l'acide perchlorique (PCA). Cependant, l'utilisation de PCA était rare en raison de la nature acido-labile des formes réduites (c'est-à-dire NADH et NADPH), ainsi que de la nécessité d'une étape de neutralisation supplémentaire. Ainsi, parmi les études rapportant l'utilisation de PCA lors de l'extraction des métabolites (5,4 %), 3,7 % ont rapporté les résultats du NAD(P) plus uniquement ou ont utilisé une deuxième méthode d'extraction non acide pour une quantification correcte du NAD(P)H. Seulement 1,7 % des études ont rapporté les résultats du NADH, du NAD(H) total et/ou du NAD plus /NADH en utilisant uniquement l'extraction PCA. Le biais potentiel de ces études n'a pas pu être analysé en raison des données limitées.
Comparaisons des niveaux physiologiques moyens de NAD(P)(H) dans les tissus pour les rongeurs et les humains.
Pour aider à identifier les niveaux physiologiques attendus de NAD(P)(H) pour les tissus de souris, de rat et humains les plus couramment étudiés, nous avons compilé les données de toutes les cohortes de contrôle et de type sauvage de chacune des études incluses (Matériel supplémentaire 2 ). Plus précisément, nous avons enregistré les niveaux moyens de NAD(P)(H) normalisés au poids des tissus ou, dans le cas du sang, au volume. Les données d'études qui normalisaient les niveaux de métabolites à la teneur en protéines ont été incluses dans notre ensemble de données compilées (matériel supplémentaire 2) mais n'ont pas été utilisées pour une analyse plus approfondie étant donné le faible nombre de résultats rapportés. De plus, lorsque cela était possible, nous avons calculé les ratios NAD(P) plus /NAD(P)H, reflétant l'état redox, ainsi que les niveaux totaux de NAD(P)(H) (NAD(P) plus plus NAD (P)(H)) qui sont des sorties de rapport communes pour les correctifs NAD(P)(H). Les données extraites comprenaient également l'espèce, les souches, l'âge, le sexe, la méthode de quantification, le régime alimentaire et le calendrier d'alimentation, le type d'échantillon, la méthode de collecte des échantillons et le moment de la récolte (pré- ou post-mortem).
La méta-analyse des données de NAD (H) a identifié les concentrations physiologiques moyennes de NAD plus et de NADH dans les tissus de souris (Fig. 2a, b, Supplémentaire Fig. 1a, b) et de rat (Supplémentaire Fig. 2a, b), provenant d'animaux. moins de 14 mois pour les souris et 18 mois pour les rats. La plage extraite des valeurs physiologiques du rapport NAD plus / NADH et des niveaux totaux de NAD (H) (NAD plus plus NADH) a été tracée pour les souris (Fig. 2c, d) et les rats (Fig. 2c, d supplémentaires). Contrairement aux études sur les souris, la plupart des données rapportées sur les rats n'incluaient pas l'âge des animaux; cependant, nous avons choisi d'inclure ces données à condition que l'étude ne classe pas leurs cohortes comme étant âgées. Parmi les tissus les plus étudiés, cette méta-analyse montre que le niveau médian de NAD plus pour le foie (596 nmol/g, n=26) est plus élevé que tous les autres tissus chez la souris, tandis qu'étonnamment le muscle squelettique (162,8 nmol /g, n=9) présente l'une des valeurs médianes les plus basses par gramme de tissu (Fig. 2a). Ces résultats peuvent soit impliquer une efficacité réduite dans l'extraction du NAD plus les métabolites, en raison de la nature hautement fibreuse du muscle, soit qu'il existe des différences importantes dans le NAD musculaire plus le métabolisme par rapport à d'autres tissus hautement métaboliques, tels que le foie et les reins.
Malgré quelques études quantitatives sur le vieillissement, les niveaux de NAD plus chez les souris âgées étaient en moyenne réduits dans le foie, les muscles et l'épithélium pigmenté rétinien (RPE), par rapport à leurs jeunes cohortes, et par rapport à la moyenne de toutes les études réalisées avec des souris plus jeunes. de plus de 14 mois (Fig. 3 supplémentaire). Une méta-analyse du NADH et du rapport NAD plus /NADH chez les animaux âgés n'a pas été possible étant donné qu'une seule de ces études quantitatives a effectué ces mesures.
Ces données démontrent le manque de données quantitatives sur le NAD(H) chez les animaux vieillissants.
Pour les données extraites des études utilisant des humains en bonne santé, les tranches d'âge variaient considérablement d'une étude à l'autre (de 15 à 92,3 ans) et dans la plupart des cas, les données n'étaient pas stratifiées sur ces âges. Les tissus humains les plus couramment mesurés comprenaient le muscle squelettique et les composants du sang, en raison de leur nature moins invasive de collecte (Fig. 3a – d). Les résultats d'autres tissus humains (n= 1–2) sont affichés dans la Fig. 4 supplémentaire. Cette analyse a montré une concentration médiane de NAD plus de 44,62 nmol/ml (n=23) dans le sang total, avec des résultats similaires NAD plus concentrations rapportées pour les globules rouges à 46,96 nmol/ml (n=7) (Fig. 3a ; Tableau supplémentaire 1). Cependant, les taux plasmatiques de NAD plus étaient nettement inférieurs avec une médiane de 0,37 nmol/ml (n=8) (Fig. 3a). Les niveaux médians de NAD plus trouvés dans le muscle squelettique des humains étaient de 191,9 (n=4) nmol/g dans les préparations musculaires humides contre 1713 (n=3) nmol/g dans les préparations lyophilisées, une température basse processus de déshydratation qui concentre probablement les métabolites (Fig. 3a). Dans les tissus les plus couramment étudiés pour les mesures de NADH, les niveaux médians dans les globules rouges humains, le plasma et le muscle squelettique lyophilisé étaient de 1,75 nmol/ml (n =7), 0.39 nmol/ml (n=8) et 136,8 nmol/g (n=6), respectivement (Fig. 3b). Les rapports médians correspondants NAD plus /NADH étaient de 23,65 (n=8), 1,57 (n=7) et 12,7 (n=3) (Fig. 3c). Fait intéressant, le rapport médian NAD plus / NADH pour les globules rouges (23,65) et le muscle squelettique lyophilisé (12,7) (Fig. 3c) était plusieurs fois supérieur à celui de la plupart des tissus de souris et de rat (Fig. 2c et Supplémentaire Fig. 2c) , indiquant un état redox hautement oxydatif avec une abondance de NAD plus disponible dans ces tissus humains. Dans le cas du tissu musculaire, cela pourrait avoir des implications lorsque l'on considère le potentiel translationnel des études sur les rongeurs qui ont identifié les avantages de l'augmentation des niveaux de NAD plus dans le muscle. Cependant, un rapport NAD plus /NADH élevé dans le muscle peut également être le résultat de procédures de congélation retardées d'échantillons dans un environnement clinique, ce qui peut entraîner des modifications non physiologiques de l'état redox de l'échantillon.
Les niveaux physiologiques de NADP(H) dans les tissus de rongeurs ont été compilés, la mesure la plus courante étant dans le foie. Le foie de souris présentait une valeur médiane de 124,2 nmol/g de NADP plus (n=13) et 140.2 nmol/g de NADPH (n=4) (Fig. 4a,b ), tandis que le foie de rat présentait une médiane de 95, 11 nmol / g de NADP plus (n =10) et de 240, 7 nmol / g de NADPH (n=9) (Fig. 5a, b supplémentaires). Le rapport médian NADP plus /NADPH, dérivé d'études mesurant les deux métabolites, était inférieur à 1 dans la plupart des tissus de souris et de rat (Fig. 4c, Fig. 5c supplémentaire). Les niveaux médians de NADP(H) total (NADP plus plus NADPH) dans le foie de souris et de rat étaient de 244,4 (n=3) (Fig. 4d) et 342,1 (n=9) (Fig. 5d supplémentaire) , respectivement. Chez l'homme, les mesures les plus courantes du NADP(H) ont été effectuées dans les globules rouges montrant une médiane de 33,2 nmol/ml pour le NADP plus (n=14) et de 22,4 nmol/ml pour le NADPH (n{{30} }) à partir d'études non appariées, avec un rapport médian NADP plus /NADPH de 1,27 et un NADP(H) total médian de 52,0 nmol/ml provenant d'études qui mesuraient les deux métabolites (n=11) (Fig. 4e– h). Dans l'ensemble, la quantité de données disponibles pour le NADP (H) est rare dans toutes les espèces, ce qui réduit la confiance dans les valeurs médianes pour chaque tissu.
Analyse des biais et de la variabilité des méthodes de quantification du NAD(P)(H).
Étant donné que la majorité des études incluses dans cette méta-analyse ont examiné les niveaux de NAD plus dans des échantillons de foie de rongeurs (Fig. 1c, e), nous avons utilisé les niveaux physiologiques de NAD plus de foie de souris et de rat pour identifier tout biais potentiel dans les résultats qui correspond. à la méthode de quantification (Fig. 5a, b). L'âge moyen des souris incluses dans cette analyse était de 17,9 semaines (intervalle : 2 à 55 semaines), 6 études ne révélant pas l'âge des animaux. Pour les rats, la plupart des études n'ont pas révélé l'âge des animaux, sauf trois qui variaient de 2 jours à 8 mois. Aucune des études n'a rapporté l'utilisation d'animaux âgés. Dans le foie de souris, la large gamme des concentrations rapportées pour NAD plus s'étendait de 1,8 à 1132 nmol/g de foie avec une valeur moyenne de 596.0 (n=26) (Fig. 5a) , tandis que les concentrations de NADH variaient de 0.9 à 109 nmol/g de tissu avec une valeur moyenne de 66,43 (n=6) (Fig. 6a supplémentaire). Il est important de noter qu'un coefficient de variation de 52,5 % et 76,5 % a été calculé pour les résultats physiologiques moyens du NAD plus et du NADH dans le foie de souris, respectivement, mesurés par plusieurs méthodes de quantification, montrant l'étendue de la variabilité entre les études. Comme prévu à partir de ces résultats, le rapport moyen NAD plus / NADH dans le foie de souris (3,41 plus /− 3,16 SD, n=19) a démontré une plage de variabilité tout aussi large avec un CV de 92,7 % (Fig. 6c supplémentaire) . Une variabilité similaire des mesures du NAD plus et du NADH a également été observée dans le foie de rat (CV=42.6 % pour le NAD plus et CV=44.4 % pour le NADH). Les concentrations correspondantes de NAD plus et de NADH dans le foie de rat variaient de 159 à 796 (n=16) et de 65 à 265 (n=12) nmol/g, respectivement (Fig. 5b, Fig. 6b supplémentaire ), tandis que les ratios NAD plus / NADH présentaient un CV de 50,1 % (moyenne : 3,219 plus /− 1,612 SD, n=23) (Fig. 6d supplémentaire). Les valeurs moyennes et les écarts-types pour le NAD plus, le NADH, le NAD(H) total et les données du rapport NAD plus/NADH dans le foie de souris et de rat, regroupés par méthode de quantification, sont présentés dans le tableau supplémentaire 2. Concernant les niveaux de NADP(H) et le rapport NADP plus / NADPH, une variabilité similaire a été observée dans les tissus hépatiques. Les niveaux de NADP plus variaient de 50.4 à 247,4 nmol/g de tissu pour les souris (Fig. 8a supplémentaire) et de 45,7 à 171 nmol/g de tissu pour les rats (Fig. 8b supplémentaire), tandis que les niveaux de NADPH variait de 28 à 236,9 nmol/g de tissu pour les souris (Fig. 8c supplémentaire) et de 90 à 409 nmol/g de tissu pour les rats (Fig. 8d supplémentaire). Enfin, le rapport NADP plus / NADPH variait de 0, 12 à 0, 55 dans le foie de souris (Fig. 8e supplémentaire) et de 0, 12 à 1, 44 dans le foie de rat (Fig. 8f supplémentaire).
dans la plage de résultats la plus large (1,8 à 1132,3 nmol/g). Même les études LC-MS les plus récentes examinées illustrent la plage de ces valeurs NAD plus, y compris des valeurs de 1,8 nmol/g41 et 33,8 nmol/g42 et des valeurs beaucoup plus élevées de 946,3 nmol/g43 et 1132,3 nmol/g44. De plus, la large gamme de valeurs LC – MS NAD plus ne semblait pas corrélée aux études qui excluaient les étalons internes marqués aux isotopes (Fig. 5a), une méthode utilisée pour améliorer l'identification du métabolite et la précision de la valeur quantifiée. . Cependant, les deux études LC-MS identifiées qui reposaient uniquement sur une courbe standard externe pour NAD plus quantification, plutôt que sur un contrôle interne, étaient en moyenne inférieures à la moyenne de toutes les mesures (Fig. 5a). De plus, les études utilisant la normalisation des standards internes ont utilisé différents types de standards internes, tels que l'inclusion d'un seul métabolite de référence marqué45,46 ou d'extraits de métabolites marqués de levure43,44 ou de cultures cellulaires41. Fait intéressant, ces études qui ont utilisé des normes dérivées d'extraits de levure ou de culture cellulaire ont fourni les mesures dérivées de LC-MS les plus élevées ou les plus basses pour les niveaux de NAD plus dans le foie. Cela souligne potentiellement la façon dont les extraits cellulaires d'étalons riches en isotopes peuvent contribuer à la variabilité des mesures de NAD plus, car l'effet de matrice de la levure standard ajoutée ou de l'extrait cellulaire pourrait interférer avec l'efficacité d'ionisation et, par conséquent, les concentrations mesurées des métabolites cibles.
Les limites de cette analyse du biais de quantification et de la variabilité comprennent les différences potentielles dans l'environnement, le patrimoine génétique, le sacrifice, le sexe et l'âge. Toutes les données de cette analyse proviennent d'animaux soumis à un régime alimentaire mais peuvent différer en type. Lors du sacrifice, il existe des différences signalées dans l'état nourri ou à jeun de l'animal et le moment de la journée pour le sacrifice. De plus, bien que la plupart des études sur les souris aient été réalisées sur un fond C57BL / 6, il y avait une plus grande gamme de fonds utilisés pour les rats dans les études (Wistar : 38 %, Albino Wistar : 25 % et 6 % pour Hooded Wistar, Sprague–Dawley, Holtzman, ACI, rats Long-Evans et Zucker). Dans les études sur le foie de souris, il n'y avait aucune différence statistique entre les valeurs masculines ou féminines pour les niveaux de NAD plus, de NADH ou de NAD (H) total ou pour le rapport NAD plus / NADH (Fig. 7 supplémentaire). Cependant, nous ne pouvons pas tirer de conclusions en raison du nombre limité de cohortes féminines.
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