Jasmonate de méthyle : implications comportementales et moléculaires dans les troubles neurologiquesⅠ

Le jasmonate de méthyle (MJ) est un dérivé de la famille des jasmonates que l'on trouve dans la plupart des régions tropicales du monde et présent dans de nombreux fruits et légumes tels que la vigne, la tomate, le riz et la canne à sucre. MJ est une phytohormone cyclopentanone qui joue un rôle vital dans la défense contre le stress et les agents pathogènes chez les plantes. Cela a conduit à son isolement des plantes pour des études sur des animaux. Beaucoup de ces études ont été menées pour évaluer ses effets thérapeutiques sur les fonctions comportementales et neurochimiques. Il a cependant été proposé d'avoir un potentiel bénéfique sur un large éventail de troubles neurologiques.

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Par conséquent, cette revue vise à fournir un aperçu des propriétés neuroprotectrices de MJ et de ses mécanismes probables pour améliorer les troubles neurologiques. Les informations utilisées pour cette revue proviennent d'articles de recherche et de bases de données scientifiques utilisant « jasmonate de méthyle », « comportement », « neuroprotection », « maladies neurodégénératives » et « mécanismes » comme mots de recherche. L'examen met en évidence ses influences sur les schémas comportementaux d'anxiété, d'agressivité, de dépression, de mémoire, de psychose et de stress. Les mécanismes moléculaires tels que la modulation de la défense antioxydante, les biomarqueurs inflammatoires, la régulation des neurotransmetteurs et la régénération neuronale, qui sous-tendent ses actions dans la gestion des maladies neurodégénératives comme les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, sont également discutés. Cette revue fournit donc une évaluation détaillée du jasmonate de méthyle en tant que composé neuroprotecteur potentiel capable de modifier les biomarqueurs comportementaux et moléculaires sous-jacents aux troubles neurologiques. Par conséquent, MJ pourrait être modélisé comme un traitement guidé pour la gestion des maladies du cerveau.

MOTS CLÉS : jasmonate de méthyle ; Neuroprotection ; Comportement; Maladies neurodégénératives ; Dépression; Anxiété

INTRODUCTION

Les jasmonates sont des phytohormones cyclopentanones qui jouent un rôle impératif dans la défense des plantes contre les stress abiotiques et les invasions pathogènes [1]. Bien qu'ils aient été initialement isolés de Jasminum grandiflorum L., une plante principalement présente dans les régions tropicales [2], ils sont largement distribués dans les plantes et certains micro-organismes [1]. Ce sont des régulateurs cellulaires, connus pour activer les mécanismes de signalisation intracellulaires dans la croissance, la défense et la réponse des plantes aux déclencheurs de stress [3]. Leur biosynthèse à partir de l'acide linolénique chez les plantes est analogue à la synthèse des eicosanoïdes à partir de l'acide arachidonique chez les animaux [3,4]. La famille des jasmonates comprend le cis-jasmone (CJ), l'acide jasmonique (JA) et le jasmonate de méthyle (MJ) [3].

De tous les membres de la famille Jasmonates, MJ est le plus étudié. La MJ est une phytohormone adaptogène [5] libérée par les cellules végétales en réponse au stress environnemental, aux blessures et aux invasions d'agents pathogènes. Il induit la synthèse de protéines inhibitrices de protéinases, qui sont impliquées dans la défense des plantes contre une variété de facteurs de stress biotiques et abiotiques [5]. Lors de l'exposition des plantes à des facteurs de stress, MJ est synthétisé, entraînant l'activation du gène inhibiteur de la protéinase et, par la suite, l'expression de protéines inhibitrices de la protéinase [5,6]. Son implication dans l'adaptation des plantes au stress est encore renforcée par son niveau accru suite à l'exposition des plantes à des facteurs de stress [5,7]. Il joue également un rôle vital dans la signalisation et la défense intracellulaires en réponse aux invasions pathogènes [1].

L'une des nombreuses propriétés adaptogènes du MJ repose sur sa capacité à réguler les activités des antioxydants et à lutter contre les effets néfastes des molécules oxydantes [8]. Les jasmonates et leurs dérivés sont largement reconnus dans la pratique de l'aromathérapie pour la dépression, la tension, la nervosité, l'anxiété et la vigilance mentale [5,9]. Des études expérimentales antérieures sur MJ portaient en grande partie sur son potentiel thérapeutique sur des cellules cancéreuses qui ont attiré une reconnaissance mondiale en tant qu'agent antitumoral prometteur. Le caractère unique de MJ dans la pathologie cancéreuse est lié à sa capacité à tuer préférentiellement les cellules cancéreuses via plusieurs mécanismes moléculaires indépendants sans endommager les cellules normales du corps. Ces résultats ont été décrits comme des preuves inspirantes susceptibles d'encourager son développement pour le traitement du cancer et d'autres maladies débilitantes nécessitant un traitement prolongé [1,5,7,10-15].

Pendant ce temps, la possibilité de son utilité potentielle dans les troubles neuropsychiatriques découlait des rapports de Hossain et al. [16], qui ont montré que MJ présentait un effet sédatif et une neurotransmission GABAergique améliorée. Ces découvertes ont conduit à des études approfondies sur les effets de la MJ sur les troubles neurologiques et les mécanismes sous-jacents à son activité neuroprotectrice chez les rongeurs [17-23]. Cette revue présente les preuves documentées des activités neuroprotectrices de MJ et les mécanismes sous-jacents à son potentiel thérapeutique dans les troubles neurologiques. Il met également en évidence les mécanismes par lesquels la propriété de type adaptogène de MJ pourrait aider à atténuer les psychopathologies chroniques induites par le stress.

SÉCURITÉ ET TOXICITÉ

La capacité de MJ à offrir une protection cellulaire a suscité plus d'attention pour son utilisation potentielle en tant qu'agent thérapeutique dans divers troubles et maladies. Cela a conduit à la sélection de MJ pour une toxicité potentielle par plusieurs auteurs [1,2,7,10,12,24,25]. Dans une enquête menée par Flescher [12] et Cohen et Flescher [1], l'administration de MJ tuait préférentiellement les cellules cancéreuses, sans affecter les cellules normales du corps. Umukoro et Olugbemide [2] n'ont également rapporté aucun cas de toxicité ou de décès chez la souris après administration de 100 à 500 mg/kg de MJ. Cependant, les résultats de plusieurs études sur la toxicité aiguë, l'irritation cutanée, l'irritation des muqueuses (yeux), la sensibilisation cutanée, la phototoxicité et la photoallergie du MJ ont indiqué que la DL50 pour l'administration orale était > 5 g/kg, et pour l'utilisation cutanée, la DL50 était > 2 g/kg. De plus, aucune irritation n'a été observée dans le test épicutané d'insultes répétées chez l'homme et dans plusieurs études animales.

De plus, aucune irritation n'a été détectée lors du test des muqueuses. Les réactions de sensibilisation dans les études animales et humaines et les études de photo-irritation et de photoallergie chez l'homme n'ont pas montré de toxicité significative [25]. Cette découverte vient étayer les enquêtes précédentes, qui montrent que le MJ est sûr, car il n'est pas toxique pour les cellules normales du corps [1,7]. De même, l'Agence fédérale américaine de protection de l'environnement a émis en 2013 une exclusion du test d'exigence de tolérance pour MJ, car il a été observé qu'il était naturellement disponible dans l'alimentation humaine [26]. L'Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture/Organisation mondiale de la santé a également approuvé le MJ parmi d'autres additifs alimentaires [27]. Le MJ a également été détecté comme n'ayant aucun résultat toxique dans toutes les expériences impliquant toutes les voies médicamenteuses [14,25].

LE JASMONATE DE MÉTHYLE MODIFIE LES COMPORTEMENTS ASSOCIÉS AUX TROUBLES NEUROLOGIQUES

MJ a été impliqué dans diverses modifications comportementales, telles que l'anxiété, la dépression, l'agressivité et la mémoire, entre autres, en utilisant des modèles animaux expérimentaux. Ceux-ci sont résumés dans la figure 1 et le tableau 1.

Anxiété/anxiétélytique

L'anxiété d'activité est un trouble du système nerveux central (SNC) associé à un déséquilibre entre les impulsions excitatrices et inhibitrices dans le cerveau. Ces zones de déséquilibre entraînent respectivement une diminution des voies neurochimiques GABAergiques et une augmentation des voies neurochimiques glutaminergiques [28-32]. L'anxiété se manifeste de diverses manières, comme la peur, les troubles de l'alimentation, l'inquiétude et les tendances suicidaires chez l'homme [22]. Plusieurs études ont exploré le potentiel anti-anxiolytique de MJ. La plupart d'entre eux utilisaient des modèles de souris. Umukoro et al. [22] ont démontré l'effet anti-anxiolytique de MJ sur des souris induites par un stress léger chronique imprévisible (UCMS) tout en étudiant le comportement exploratoire des souris dans un test de transition lumière/obscurité et un test de labyrinthe surélevé (EPM). Dans le test EPM, MJ a réduit la fréquence et la durée du temps passé dans le bras fermé chez les souris induites par l'UCMS. MJ a également réduit le temps passé par les souris dans le compartiment sombre dans un test de transition lumière/obscurité de souris induites par UCMS. L'ensemble de ces observations suggère l'activité anti-anxiogène du MJ [22].

Dépréssion

La dépression est un trouble répandu qui a un impact négatif sur la qualité de vie dans le monde entier. Elle affecte environ 20 % de la population mondiale et est généralement plus élevée chez les femmes que chez les hommes avec un rapport de 5:2. Des investigations précliniques et cliniques ont impliqué la sérotonine et la noradrénaline dans sa pathogenèse [33,34]. La déficience de ces transmetteurs monoaminergiques dans le cerveau serait l'un des facteurs étiologiques les plus importants à l'origine de la dépression. La nature récurrente de la dépression et ses nombreux déclencheurs la rendent difficile à gérer [34-36]. Celles-ci ont conduit à un intérêt accru pour la recherche d'antidépresseurs plus efficaces [37,38].

Dans une étude menée par Adebesin et al. [18], un modèle de stress aigu du test de suspension de queue (TST) a été adapté pour étudier la propriété de type antidépresseur de MJ chez des souris induites par UCMS. Une période de latence accrue a été observée chez les souris induites par l'UCMS. Cette période a été significativement réduite, suite au traitement par MJ, indiquant des propriétés de type antidépresseur [18]. Ce résultat est cohérent avec celui d'Umukoro et al. [37] où des modèles de stress aigu du TST et du test de nage forcée (FST) ont été adaptés chez la souris pour étudier l'activité antidépressive de MJ. MJ a significativement diminué la période d'immobilité dans les deux tests. Adebesin et al. [18] sont allés plus loin en utilisant le test de préférence du saccharose pour évaluer l'activité antidépressive de MJ. Ce test est utilisé pour évaluer l'anhédonie (incapacité à éprouver du plaisir), un symptôme clé de la dépression chez l'homme. Ils ont rapporté que MJ atténuait l'apport altéré de saccharose chez les rongeurs initialement exposés à l'UCMS [18]. Des évaluations biochimiques ont également été réalisées pour confirmer la propriété antidépressive du MJ. Dans une étude de Zomkowski et al. [39], MJ réduit les niveaux de sérotonine [39].

Des études ont également montré que l'anti-immobilité manifestée par les antidépresseurs dans le FST et le TST est médiée par la facilitation des neurotransmissions sérotoninergiques et noradrénergiques [37]. De plus, Umukoro et al. [37] ont utilisé le test de létalité de la yohimbine pour élucider le rôle des transmetteurs monoaminergiques dans l'activité de type antidépresseur de MJ. Les antidépresseurs sont connus pour potentialiser de manière synergique la létalité de la yohimbine. Dans l'étude, des injections intrapéritonéales de MJ à des doses de 25 mg/kg et 50 mg/kg ont significativement augmenté l'effet létal de la yohimbine. La yohimbine est un antagoniste des récepteurs 2-adrénergiques qui stimule les centres sympathiques dans le cerveau, entraînant une augmentation de la décharge sympathique dans le SNC et le système nerveux périphérique (SNP) [37]. L'antagonisme des récepteurs adrénergiques 2- favorise la libération de noradrénaline en raison de l'augmentation de l'activité sympathique centrale et induit la libération de sérotonine, contribuant davantage à la toxicité globale causée par la yohimbine. MJ potentialise de manière synergique la létalité de la yohimbine en permettant à plus d'amines d'atteindre les récepteurs en grande quantité, soit en empêchant leur recapture, soit en diminuant leur inactivation, suggérant ainsi l'implication de transmetteurs monoaminergiques dans sa propriété antidépressive chez la souris [37].

Aggrésolution

L'agression est une série délibérée d'actions qui infligent des dommages à un autre organisme et est une composante majeure du syndrome de stress. Elle se caractérise par une faible tolérance à la frustration et des études ont montré que le sentiment de frustration résulte d'un stress prolongé [40,41]. L'agressivité peut se manifester par un comportement défensif ou offensif. Bien que l'agressivité et la dépression soient catégorisées différemment sur le plan diagnostique par les systèmes de classification psychiatrique du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux 4e édition, elles sont cependant cliniquement et biochimiquement liées [35,37]. Le système sérotoninergique est impliqué dans les deux troubles [35]. Ceci est prouvé par des symptômes atténués de dépression et d'agressivité lorsque des agonistes des récepteurs de la sérotonine et des inhibiteurs de l'absorption ont été administrés [35].

Dans une étude d'Umukoro et al. [42], MJ (1, 5, 10 mg/kg, par voie intrapéritonéale [ip]) avait une diminution dose-dépendante des comportements agressifs dans les paradigmes résident-intrus et évoqués par l'isolement (les deux mesurent l'agressivité offensive) chez la souris. Bien que le MJ ait une activité anti-agressive, il n'altère cependant pas le mécanisme de défense des animaux. Ces résultats suggèrent l'utilité thérapeutique du MJ en tant qu'agent anti-agressif. Sa capacité à maintenir le mécanisme de défense chez l'animal suggère qu'il pourrait constituer une meilleure approche thérapeutique des comportements agressifs que les antipsychotiques et les fortes doses de benzodiazépines qui tendent à altérer les mécanismes de défense des organismes [43].

De tous les neurochimiques associés aux comportements agressifs, la réduction de 5-HT a été associée de manière récurrente à l'agressivité par de nombreux auteurs [43,44]. Cette hypothèse a été prouvée en utilisant des 5- rongeurs knock-out HT1 [40-46] (tableau 1).

Mémoire/Cognitif Eamélioration

MJ is used extensively in aromatherapy as a therapeutic agent for memory dysfunction [9]. In a study conducted by Umukoro et al. [22], intraperitoneal injection of MJ (25, 50, and 100 mg/kg) improved memory performance in mice exposed to UCMS. MJ was further shown to reverse UCMS-induced neurodegeneration in the sub-granular zone of the dentate gyrus and the pyramidal layer of the CA3 [22]. These learning and memory-associated regions of the brain have been reported to exhibit loss of dendritic spines [47] and a reduced number of synapses [48] following UCMS. The results of the study established that UCMS produced the death of neuronal cells in the pyramidal layer of the CA3 and the sub-granular zone of the dentate gyrus of the hippocampus, the regions of the brain that plays vital roles in learning and memory [22].

Ainsi, une diminution de la densité hippocampique peut entraîner une perte de la fonction de mémoire [49]. Des études cliniques antérieures ont établi un lien entre la réduction du volume de l'hippocampe et les troubles de la mémoire et cognitifs chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) [49,50]. Ainsi, la dégénérescence neuronale hippocampique médiée par le stress oxydatif met en évidence les troubles de la mémoire dus au stress chronique. Cependant, il existe des suggestions selon lesquelles des composés ayant des propriétés neuroprotectrices pourraient être bénéfiques dans les déficits cognitifs chroniques induits par le stress et d'autres troubles neuropsychiatriques [51, 52]. Dans une autre étude, Eduviere et al. [19] ont utilisé le paradigme de l'évitement passif pour évaluer l'influence de la MJ sur la mémoire du rat. Ce modèle utilise des stimuli aversifs associés à la peur comme condition d'apprentissage et d'acquisition de la mémoire [53,54].

Ce modèle évalue à la fois le rôle de l'hippocampe dans la mémoire [55] et de l'amygdale dans l'apprentissage et la mémoire conditionnés par la peur [56]. Il teste la capacité des rongeurs à supprimer les activités motrices pour éviter un événement aversif, qui dépend de la capacité des organismes à se souvenir d'expériences désagréables [19]. L'activité anti-amnésique de MJ a été démontrée à l'aide d'une tâche d'évitement passif. MJ a augmenté la période de latence indiquant une augmentation de la capacité à conserver et à récupérer un souvenir. Ce test a également démontré l'effet atténuant du prétraitement MJ sur le déficit de mémoire induit par la scopolamine. Le test démontre également l'effet atténuant du MJ sur l'amnésie induite par les oligosaccharides.

Ces résultats appuient en outre l'hypothèse selon laquelle MJ a un effet positif sur la rétention et la récupération de la mémoire et qu'il joue un rôle vital dans la mémoire conditionnée par la peur. Dans différentes études comportementales menées par Umukoro et Eduviere [21] et Eduviere et al. [20] utilisant le paradigme Y-maze, MJ a atténué les déficits de mémoire induits par le lipopolysaccharide en augmentant le comportement d'alternance des souris. Le labyrinthe en Y est utilisé pour accéder à la mémoire de travail spatiale, qui est généralement altérée chez les patients atteints de MA. Par conséquent, une mémoire de travail spatiale accrue après le prétraitement de MJ indique l'activité anti-amnésique et améliorant la mémoire de MJ. Eduvière et al. [20] ont également utilisé le test de reconnaissance d'objets pour évaluer l'effet de MJ sur la mémoire de reconnaissance des souris. Les résultats ont montré que MJ améliorait significativement la mémoire et atténuait les troubles de la mémoire induits par la scopolamine [20]. Les dysfonctionnements de la mémoire induits par l'UCMS ont également été atténués par MJ via d'autres mécanismes, notamment les expressions de Nrf2 et les systèmes antioxydants et monoaminergiques [57].

Antipsychotique

La psychose est une forme de maladie mentale caractérisée par des comportements anormaux avec peu ou pas de contact avec la réalité [58]. Elle se caractérise par de multiples symptômes affectant les pensées, les émotions, la perception et la volition. Il s'agit d'une forme grave de maladie mentale affectant la qualité de vie des personnes atteintes [17]. Bien que les interventions pharmacologiques aient été l'épine dorsale du traitement de la maladie, l'utilisation de médicaments antipsychotiques présente certaines limites. Ceux-ci incluent des incidences de mauvaise observance, des réponses limitées et d'autres résultats invalidants [59]. Plus particulièrement, ces médicaments n'ont pas réussi à modifier l'évolution de la maladie, mais sont connus pour n'apporter qu'un soulagement symptomatique [17].

De même, les symptômes négatifs associés et les déficits de mémoire ne sont pas soulagés par les antipsychotiques [60-62]. Ainsi, la nécessité de rechercher de nouveaux médicaments, en particulier des agents ayant des effets potentiels d'amélioration de la mémoire comme traitements alternatifs des troubles psychotiques. Anna et ses collègues [17] ont adapté les stéréotypes induits par la bromocriptine et induits par la kétamine comme modèles pour dépister l'effet antipsychotique de la MJ. Il a été rapporté que MJ a démontré des comportements stéréotypés réduits tels que le reniflement persistant, la mastication, le léchage intense et les mouvements de la tête chez les souris, suggérant la propriété de type antipsychotique de MJ [17] (tableau 1).

Anti-stress

L'augmentation de la prévalence des facteurs de stress physiques, biologiques ou psychologiques entraîne une augmentation du stress et par la suite une augmentation de la dyshoméostasie [63,64]. Les organismes réagissent normalement à un stress aigu en s'adaptant aux changements de leur environnement. Cependant, un stress prolongé entraîne des maladies ou des dommages cellulaires. Le stress prolongé a été impliqué dans une variété de maladies telles que l'hypertension, le dysfonctionnement immunitaire, le cancer et plusieurs troubles neurodégénératifs [23, 64]. Les adaptogènes sont un groupe classé de substances ayant la capacité d'améliorer les performances mentales et physiques des organismes lors de l'exposition à des stimuli stressants [65]. De nombreuses études ont utilisé des techniques comportementales et biochimiques pour démontrer la propriété anti-stress de MJ [22,23].

MJ a diminué le temps d'immobilité dans le FST et augmenté la latence aux convulsions dans le test d'hypoxie chez les souris exposées à un stress aigu [23]. Il a été démontré que MJ réduit le niveau de sécrétion de corticostérone chez les souris stressées, indiquant sa propriété de type adaptogène. La corticostérone induit des lésions cérébrales en augmentant le niveau intracellulaire de stress oxydatif. Le stress chronique est connu pour déclencher la libération de corticostérone via l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Cette découverte est en outre étayée par une augmentation de la taille de la glande surrénale et du foie qui a été remarquée chez les rats induits par l'UCMS. Des niveaux accrus de corticostérone peuvent causer des dommages supplémentaires via le stress oxydatif [50, 66] et la neuroinflammation [67].

Le MJ a également diminué et augmenté les niveaux de malondialdéhyde (MDA) et de glutathion (GSH) qui étaient à l'origine augmentés et réduits respectivement dans le cerveau des souris exposées à l'UCMS. MJ a par la suite atténué l'augmentation du niveau oxydatif induite par l'UCMS [18,22,57]. Il a également été démontré que le MJ possède des propriétés anti-fatigue via son action sur les enzymes du système purinergique [68].

À suivre......

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Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2, Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Département de Physiologie,

2 Le Neuro-Lab, École de la santé et des technologies de la santé, Université fédérale de technologie, Akure,

3 Département de pharmacologie et de thérapeutique, Université d'Ibadan, Ibadan,

4 Département d'anatomie humaine, École de la santé et des technologies de la santé, Université fédérale de technologie, Akure, Nigéria