Petites GTPases des familles Rab et Arf : régulateurs clés du trafic intracellulaire dans la neurodégénérescenceⅢ

3. Arf GTPases dans la neurodégénérescence

Les Arf GTPases appartiennent à une famille de 29 membres classés en différentes sous-familles : Arf1- 6, Arf-like protein (Arl), SARs et Trim23 [9,126,127]. Les Arf GTPases se différencient des familles Ras, Rho et Rab car elles possèdent une extension N-terminale d'environ 14 acides aminés qui peuvent être modifiées de manière covalente. À cet égard, les Arf GTPases peuvent être N-myristoylées alors que les Arl GTPases peuvent être myristoylées, palmitoylées ou acétylées [9]. Les Arf GTPases contrôlent les processus cellulaires tels que le trafic bidirectionnel des membranes (sécrétion et endocytose), le métabolisme des lipides, la motilité, la division, l'apoptose et la transcription des gènes [9,127].

Cliquez pour gélules de cistanche tubulosa pour la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson

Cependant, leur rôle principal est le recrutement de protéines et de complexes d'enveloppe lors de la formation des vésicules dans le trafic membranaire, en particulier dans le Golgi [9]. Ainsi, les Arf GTPases, ainsi que leurs GEF et GAP, sont localisées dans la membrane plasmique, les endosomes, les gouttelettes lipidiques, les mitochondries et les lysosomes [9].

Comme toutes les GTPases de la superfamille Ras, l'activité des GTPases Arf est régulée par les GEF, les GAP et les GDI. Chez l'homme, 15 Arf GEFs ont été décrits, et sont classés en six familles selon leurs domaines : GBF, BIGs, Cytohésines, EFA6/Psd, BRAG/IQSec et FBX [9]. Tous partagent en commun le domaine catalytique Sec7 [9,128,129]. Concernant les Arf GAPs, ils sont classés en 10 sous-types : ArfGAP1, ArfGAP2/3, ADAP1/2, SMAP1/2, AGFG1/2, GIT1/2, ASAP1-3, ACAP1-3, ARAP{ {21}} et AGAP1-11 [130–132]. Ils sont caractérisés par leur domaine catalytique Arf GAP, bien qu'il ait été démontré qu'une famille de protéines connue sous le nom d'ELMOD possède une activité GAP envers certaines Arf GTPases sans avoir le domaine Arf GAP [133–135].

De plus, les Arf GTPases peuvent être régulées par des modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation ou l'ubiquitination [9]. Divers Arf GEF et GAP ont été décrits comme jouant un rôle important dans le système nerveux. Par exemple, il a été démontré que l'Arf6 GAP, également connu sous le nom d'ACAP3, régule la croissance des neurites dans les neurones de l'hippocampe chez la souris [136]. Arf6 EFA6 GEF est impliqué dans l'arborisation des dendrites et la formation des épines dendritiques [137].

De plus, des mutations du GEF BRAG1/IQSec2 ont été associées à une déficience intellectuelle non syndromique liée à l'X [138]. Un autre exemple est que les souris avec un affichage knock-out GEF BIG1 spécifique aux cellules de Schwann ont réduit l'épaisseur de la myéline [139]. Toutes ces études démontrent l'importance fondamentale des Arf GTPases, ainsi que de leurs régulateurs dans le système nerveux. Concernant les principales molécules effectrices de l'Arf GTPase, ce sont des composants du revêtement des vésicules, tels que COP I, les protéines adaptatrices (AP), GGA et MINT, qui sont les plus étudiées [140]. COP I est un complexe protéique de revêtement de vésicule [141]. AP-1, AP-3 et AP-4 sont des protéines adaptatrices de clathrine [9,140]. Les GGA participent au TGN. Enfin, les MINTs interagissent avec Munc18, une protéine neuronale nécessaire à l'exocytose des vésicules synaptiques [142].

Les Arf GTPases ont été corrélées à des pathologies du système nerveux, telles que la SLA, les maladies rétiniennes et la maladie de Creutzfeldt-Jakob [143]. De plus, les Arf GTPases sont associées à AD, car les MINT régulent le trafic APP [35] et les GGA interagissent avec BACE1 pour contrôler le traitement APP [144] (Figure 3).

3.1. Trafic et traitement Arf/MINT et APP

Les MINT sont une famille de trois protéines qui sont spécifiquement exprimées dans le tissu neuronal. Ce sont des composants essentiels pour la fusion des vésicules synaptiques neuronales [142,145]. Les protéines MINT se lient directement à Arf-GTP et colocalisent avec APP dans les régions TGN [35]. La surexpression de MINT dans les cellules HEK293 a augmenté les niveaux de protéine APP médiée par la Arf GTPase [35]. À l'inverse, le silençage spécifique de l'ARNsi de MINT3 dans les cellules HeLa a réduit les niveaux de protéines APP. Cela a démontré que l'axe Arf/MINT contrôle le trafic APP [35]. Une autre étude a démontré que MINT3 colocalisait avec l'APP dans des vésicules purifiées contenant de l'APP dans la lignée cellulaire de neuroblastome SH-SY5Y [146]. Le siRNA de MINT3 a eu un impact sur le trafic de l'APP, ainsi que sur son traitement, induisant une augmentation de la sécrétion d'A 1-40 [146].

Récemment, une étude sur la lignée cellulaire de neuroblastome de souris N2a/APP695 a démontré que le traitement à l'huile de coco réduisait les niveaux d'ARNm et de protéines d'Arf1. De plus, leurs résultats ont montré que les niveaux de sécrétion A 1-40 y A 1-42 étaient diminués [36]. Toutes ces études suggèrent que l'Arf GTPase, avec sa molécule effectrice MINT3, pourrait être une cible thérapeutique pour aider à réguler la sécrétion A pathognomonique dans la MA.

3.2. Arf/GGA/BACE1

Les GGA participent au transport et au tri des protéines dans le TGN [147]. L'une des fonctions les mieux étudiées des GGA est de diriger le transport des protéines ubiquitinées vers la voie endolysosomale, car elles possèdent des sites de liaison à l'ubiquitine [148-150]. Il a été décrit que GGA3 se lie à la sécrétase BACE1 ubiquitinée pour réguler sa dégradation protéasomique [151]. À cet égard, l'expression ectopique de GGA3 dans les cellules de neurogliome H4 knock-out GGA 3- a bloqué l'accumulation de BACE1, ainsi que la sécrétion d'A 1-40 [151]. Par conséquent, la potentialisation de l'activité de l'axe Arf/GGA3 pourrait réduire les niveaux de BACE1 et par conséquent, la sécrétion A. Néanmoins, une étude a démontré dans des cellules HEK293 cotransfectées avec APP695 et BACE, que GGA1 séquestre APP avec BACE1 dans le Golgi [152].

Par conséquent, BACE1 traite APP augmentant les niveaux de CTF. Curieusement, ni les niveaux intracellulaires ni la sécrétion de A 1-40 n'ont été augmentés. Les auteurs ont supposé que GGA1 séquestre l'APP dans l'appareil de Golgi avec BACE1, où le -clivage a lieu, et GGA1 empêche également ces fragments de CTF d'être transportés et traités par la -sécrétase. De cette manière, bien que le CTF soit augmenté, GGA1 régulerait négativement son traitement par la -sécrétase et, par conséquent, la génération de A 1-40 [152]. Dans la même lignée, une autre étude sur les lignées cellulaires HEK293 et ​​N2a a montré que la surexpression de GGA entraînait une réduction de la sécrétion des APP alpha solubles (sAPP ), sAPP et A . SiARN siRNA de GGA a inversé cet effet [144].

3.3. Arl8 et la neuroprotection contre A

L'Arl8 GTPase favorise le trafic pré-synaptique des macromolécules vésiculaires et endocytaires vers les lysosomes [153, 154]. Diverses molécules effectrices sont recrutées dans les membranes lysosomales par Arl8-GTP [155]. Par exemple, le complexe HOPS est responsable de la fusion des compartiments dans la voie endocytaire tardive [153, 156, 157]. Une autre molécule effectrice décrite pour Arl8 chez les mammifères est SKIP/PLEKHM2, qui est une protéine de liaison qui recrute la kinésine-1 dans les membranes lysosomales [155,158]. Il a été décrit que le silence de l'expression d'Arl8 dans les neurones de C. elegans provoque une neurodégénérescence médiée par A [37]. Au contraire, la surexpression d'Arl8 a partiellement bloqué cette neurodégénérescence.

Les auteurs ont démontré que le rôle neuroprotecteur d'Arl8 dépendait de son état d'activation. L'ArlQ75L constitutivement actif a partiellement réduit la neurodégénérescence, alors que l'ArlT34N dominant négatif n'a eu aucun effet protecteur [37]. Les auteurs suggèrent qu'Arl8 pourrait inhiber les processus neurodégénératifs par l'activation de l'autophagie [37, 159].

3.4. ArfGAP1/LRRK2

LRRK2 est une protéine multidomaine qui présente une activité kinase ainsi qu'une activité GTPase [160], décrite comme étant contrôlée par ArfGAP1 dans HEK293 et ​​des extraits de cerveau de souris [161]. La régulation ArfGAP1/LRRK2 est réciproque, car LRRK2 peut phosphoryler ArfGAP1 et augmenter son activité. De plus, ArfGAP1, en plus d'activer l'hydrolyse du GTP, a également augmenté l'activité de la kinase LRRK2, suggérant que l'activité d'ArfGAP1 pourrait être impliquée dans cette activation de la kinase [161]. On sait que les neurones primaires des souris LRRK2G2019S présentent une rétraction des neurites. Stafa et ses collaborateurs ont sauvé ce phénotype en faisant taire ArfGAP1 [161]. Par conséquent, ce GAP pourrait être une cible thérapeutique possible pour la MP [161].

4. Perspectives d'avenir

Le but des médicaments utilisés pour le traitement de la MA et de la MP est d'améliorer la cognition et d'améliorer les symptômes. Ainsi, les médicaments approuvés par la FDA pour les deux maladies comprennent les inhibiteurs de la cholinestérase et les antagonistes des récepteurs N-méthyl D-aspartate (NMDA) [162]. Cependant, les traitements symptomatiques ne frappent pas l'origine et l'évolution de la maladie. À cet égard, certaines approches sont actuellement à l'étude pour diminuer la production d'A, réduire l'agrégation ou améliorer sa clairance d'une part, et inhiber la phosphorylation de Tau d'autre part [162], et de nouveaux médicaments dopaminergiques sont actuellement testés pour la MP [162 ].

Les deux maladies, AD et PD, partagent des caractéristiques communes telles que la génération et l'accumulation de peptides toxiques. Néanmoins, quelques études se concentrent sur le rôle du trafic membranaire et vésiculaire dans la génération, l'accumulation et la clairance de ces peptides. Plus précisément, la position des GTPases Rab et Arf dans ces processus devrait faire l'objet d'une plus grande attention, et les cibler pourrait être une approche thérapeutique prometteuse. Une stratégie pourrait être de moduler l'activité Rab et Arf GTPase en fonction de leur état dans la pathologie. L'expression de formes constitutivement actives ou dominantes négatives de ces GTPases peut être une autre alternative.

Par exemple, ArlQ75L constitutivement actif a réduit la neurodégénérescence induite par A chez C. elegans [37]. Un autre exemple est la forme dominante-négative de Rab7A, qui a partiellement bloqué la sécrétion de Tau [29]. De plus, le ciblage de l'expression par des techniques de siRNA silencing pourrait servir de stratégie thérapeutique. Le silençage de Rab7A par l'ARNsi s'est également avéré efficace dans la réduction de la sécrétion de Tau [29]. Une étude récente a laissé entendre que la modification des GTPases Arf pourrait être une approche réalisable. Le traitement à l'huile de coco dans les cellules N2a/APP695 a réduit les niveaux d'ARNm et de protéines Arf1, ce qui a entraîné une diminution des niveaux de sécrétion A 1-40 et A 1-42 [36].

De plus, cibler les PTM qui permettent aux GTPases de s'ancrer aux membranes cellulaires pourrait être une approche prometteuse dans le cas des familles Rab et Arf, car ce sont des régulateurs clés du trafic membranaire et vésiculaire. Cette stratégie a déjà prouvé son efficacité dans d'autres familles de la superfamille Ras [5,163]. Par exemple, l'inhibition des PTM de la famille Rho par la lovastatine favorise la réparation de la myéline [163]. La régulation des GEF, GAP et GDI qui contrôlent des GTPases Rab et Arf spécifiques pourrait constituer une approche supplémentaire pour le traitement des maladies neurodégénératives. Enfin, les peptides qui interfèrent avec les interactions protéine-protéine entre les GTPases et leur molécule effectrice respective constituent une alternative prometteuse, car des interactions spécifiques peuvent être inhibées sans affecter l'interaction de la GTPase avec d'autres molécules effectrices [5]. Le problème réside dans le fait que certaines GTPases Rab et Arf peuvent parfois avoir un rôle neuroprotecteur, alors qu'à d'autres moments elles peuvent être neurotoxiques.

Par exemple, il a été démontré que la surexpression de Rab5 augmente la sécrétion de A 1-40 et A 1-42 [22] et que Rab7 semble contribuer à la sécrétion de Tau [29]. Cependant, le trafic endolysosomal contrôlé par Rab5 et Rab7 semble favoriser la clairance de A [23,24]. Un autre exemple est Rab1.

Alors que Rab1 a été décrit pour empêcher la fragmentation de l'AG [16, 17], il a récemment été rapporté qu'il induirait peut-être cette fragmentation dans les neurones de patients humains atteints de MP [18]. La présence de GTPases aux rôles opposés dans les maladies neurodégénératives complique encore le développement d'approches thérapeutiques. L'état pathologique d'activation dans chaque cas spécifique doit être pris en considération lorsqu'on se concentre sur les petites GTPases comme cibles thérapeutiques. De plus, il est important de décrire l'ensemble de la cascade de signalisation contrôlée par chaque GTPase dans chaque état pathologique spécifique avant de considérer une GTPase comme cible thérapeutique.

Alors que de nombreuses cascades de signalisation sont décrites dans la neurodégénérescence des familles Ras et Rho [5], les voies contrôlées par les familles Rab et Arf nécessitent une étude plus approfondie. Ainsi, la description de l'axe exact contrôlant chaque réponse toxique nous aiderait à identifier des objectifs thérapeutiques. Compte tenu de cela, le domaine devrait progresser dans la description des cascades de signalisation précises contrôlées par les GTPases Rab et Arf dans la neurodégénérescence pour détecter des cibles potentielles. Cependant, non seulement il est important de décrire les cascades de signalisation, mais l'identification de l'emplacement du pool spécifique qui est activé dans une cellule est également pertinente [5]. De plus, l'implication des cellules gliales ne doit pas être négligée.

La plupart des études sur les GTPases Rab et Arf ont été réalisées dans des cellules neuronales, ignorant l'implication des cellules gliales dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Par exemple, les cellules microgliales présentent un volume élevé de trafic membranaire car elles participent activement à la clairance des agrégats de protéines. Par conséquent, les méthodes ciblant spécifiquement les cellules gliales pourraient être une option thérapeutique prometteuse. Outre l'accent mis sur la recherche de thérapies, les études devraient se concentrer sur la recherche d'une détection précoce des maladies neurodégénératives. Par exemple, un diagnostic précoce basé sur une biopsie liquide améliorerait le résultat des maladies neurodégénératives et les chercheurs tentent actuellement de trouver des biomarqueurs pour une détection précoce [164].

Cependant, si le biomarqueur doit être présent dans le sang, il doit être capable de traverser la barrière hémato-encéphalique [165]. Un autre problème est que la concentration du biomarqueur dans le sang pourrait être plus faible que dans le liquide céphalo-rachidien ; par exemple, les concentrations de A sont 10- fois plus faibles dans le plasma [165]. Ainsi, des techniques hautement sensibles seraient nécessaires pour la détection de biomarqueurs dans le sang. Malgré ces défis, le diagnostic basé sur la biopsie liquide sera bientôt réalisé dans le domaine des maladies neurodégénératives [164].

5. Conclusiondes ions

La superfamille Ras des GTPases a longtemps été ignorée en tant qu'acteurs potentiels dans les maladies neurodégénératives. Récemment, nous avons examiné le rôle des familles Ras et Rho, ainsi que leurs molécules régulatrices et effectrices, en tant que participants potentiels dans la pathogenèse de la neurodégénérescence [5]. En ce qui concerne les GTPases Rab et Arf, le domaine est moins exploré et très peu d'études ont associé ces commutateurs moléculaires à AD et PD. Cependant, ces études indiquent clairement que les familles Rab et Arf sont impliquées dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Dans un concept large, les Rab GTPases dans des conditions physiologiques sont responsables du transport vésiculaire et du trafic membranaire [38].

Ils contrôlent l'intégrité de l'AG, le traitement et le trafic de peptides toxiques tels que l'APP, et le transport axonal de protéines telles que les récepteurs membranaires et l'autophagie. Concernant les Arf GTPases, leur fonction principale est de contrôler la formation des vésicules, bien qu'elles soient également des régulateurs du trafic bidirectionnel de la membrane [9]. Ils gèrent ainsi le trafic de protéines telles que APP et BACE1. Nous espérons que les recherches futures nous permettront de caractériser l'ensemble des cascades de signalisation contrôlées par les GTPases Rab et Arf dans la neurodégénérescence, ce qui, espérons-le, facilitera le développement de stratégies thérapeutiques. Cependant, il faut souligner que la plupart des études ont été réalisées sur des cellules neuronales, ignorant l'implication des cellules gliales dans la pathogenèse de la neurodégénérescence. Ainsi, le rôle de ces GTPases dans la MA et la MP devrait être étudié non seulement dans les neurones mais dans le système nerveux dans son ensemble.

Pourquoi manger Cistanche est bon pour la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson

Cistanche contient plusieurs composés actifs dont il a été démontré qu'ils ont des effets neuroprotecteurs, qui peuvent aider à prévenir ou à ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson. Ces composés comprennent l'échinacoside, l'actéoside et le verbascoside, qui ont des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes qui peuvent protéger les neurones contre les dommages et réduire l'inflammation dans le cerveau. De plus, il a été démontré que le cistanche augmente les niveaux d'acétylcholine, un neurotransmetteur important pour l'apprentissage et la mémoire, qui peut être diminué dans la maladie d'Alzheimer. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour bien comprendre les avantages potentiels du cistanche dans la prévention de ces maladies, ces premiers résultats sont prometteurs.

Référence

71. Jiang, Q. ; Wang, L.; Guan, Y.; Xu, H.; Niu, Y.; Han, L.; Wei, Y.-P. ; Lin, L.; Chu, J.; Wang, Q.; et coll. Golgin-84-la fragmentation de Golgi associée déclenche l'hyperphosphorylation de tau par l'activation de la kinase dépendante de la cycline-5 et de la kinase régulée par le signal extracellulaire. Neurobiol. Vieillissement 2014, 35, 1352–1363. [Référence croisée]

72. Antón-Fernández, A. ; Aparicio-Torres, G.; Tapia, S.; DeFelipe, J.; Muñoz, A. Les altérations morphométriques de l'appareil de Golgi dans la maladie d'Alzheimer sont liées à l'hyperphosphorylation de tau. Neurobiol. Dis. 2017, 97, 11–23. [Référence croisée]

73. Ao, X. ; Zou, L.; Wu, Y. Régulation de l'autophagie par le réseau Rab GTPase. La mort cellulaire diffère. 2014, 21, 348–358. [Référence croisée]

74. Kakuta, S. ; Yamamoto, H.; Negishi, L.; Kondo-Kakuta, C.; Hayashi, N.; Ohsumi, Y. Les vésicules Atg9 recrutent les protéines de fixation des vésicules Trs85 et Ypt1 sur le site de formation de l'autophagosome. J. Biol. Chim. 2012, 287, 44261–44269. [Référence croisée] [PubMed]

75. Feng, Y. ; Klionsky, DJ Livraison de membrane autophagique via ATG9. Cell Res. 2017, 27, 161–162. [Référence croisée]

76. Yuan, W. ; Song, C. Le rôle émergent de Rab5 dans le trafic des récepteurs membranaires et les voies de signalisation. Biochimie. Rés. Int. 2020, 2020, 4186308. [Référence croisée] [PubMed]

77. Kajiho, H. ; Sakurai, K.; Minoda, T.; Yoshikawa, M.; Nakagawa, S.; Fukushima, S.; Kontani, K.; Katada, T. Caractérisation de RIN3 en tant que facteur d'échange de nucléotide guanine pour la sous-famille Rab5 GTPase Rab31. J. Biol. Chim. 2011, 286, 24364–24373. [Référence croisée] [PubMed]

78. Lauer, J.; Segeletz, S.; Cézanne, A.; Guaitoli, G.; Raimondi, F.; Gentzel, M.; Alva, V.; Habeck, M.; Kalaidzidis, Y.; Ueffing, M.; et coll. Auto-régulation de l'activité Rab5 GEF dans Rabex5 par des changements structurels allostériques, la dynamique du noyau catalytique et la liaison à l'ubiquitine. Elife 2019, 8, e46302. [Référence croisée] [PubMed]

79. Stenmark, H.; Vitale, G.; Ullrich, O.; Zerial, M. Rabaptin-5 est un effecteur direct de la petite GTPase Rab5 dans la fusion membranaire endocytaire. Cellule 1995, 83, 423–432. [Référence croisée]

80. Lee, S.; Tsai, YC ; Mattera, R.; Smith, WJ; Kostelansky, MS; Weissman, AM ; Bonifacino, JS; Hurley, JH Base structurelle de la reconnaissance de l'ubiquitine et de l'autoubiquitination par Rabex-5. Nat. Structure. Mol. Biol. 2006, 13, 264–271. [Référence croisée] [PubMed]

81. Mattera, R. ; Tsai, YC ; Weissman, AM ; Bonifacino, JS Le facteur d'échange de nucléotides de guanine Rab5 Rabex -5 lie l'ubiquitine (Ub) et fonctionne comme une ligase Ub par le biais d'un motif atypique d'interaction avec Ub et d'un domaine de doigt de zinc. J. Biol. Chim. 2006, 281, 6874–6883. [Référence croisée]

82. Christoforidis, S.; Miaczynska, M.; Ashman, K.; Wilm, M.; Zhao, L.; Yip, S.-C. ; Waterfield, MD; Backer, JM; Zerial, M. Phosphatidylinositol-3-OH kinases sont des effecteurs Rab5. Nat. Cell Biol. 1999, 1, 249–252. [Référence croisée]

83. Murray, JT ; Panaretou, C.; Stenmark, H.; Miaczynska, M.; Backer, JM Rôle de Rab5 dans le recrutement de hVps34/p150 dans l'endosome précoce. Trafic 2002, 3, 416–427. [Référence croisée]

84.Wilson, JM; de Hoop, M.; Zorzi, N.; Toh, BH; Dotti, CG; Parton, RG EEA1, une protéine de liaison de l'endosome de tri précoce, montre une distribution polarisée dans les neurones de l'hippocampe, les cellules épithéliales et les fibroblastes. Mol. Biol. Cellule 2000, 11, 2657-2671. [Référence croisée] [PubMed]

85. Law, F. ; Rocheleau, CE Vps34 et Armus/TBC-2 Rab GAP : freiner les endosomales Rab5 et Rab7 GTPases. Cellule. Logiste. 2017, 7, e1403530. [Référence croisée] [PubMed]

86. Laifenfeld, D.; Patzek, LJ; Mc Phie, DL; Chen, Y.; Lévites, Y. ; Cataldo, AM ; Neve, RL Rab5 médie une voie de signalisation de la protéine précurseur amyloïde qui conduit à l'apoptose. J. Neurosci. 2007, 27, 7141–7153. [Référence croisée]

87. Ginsberg, SD ; Mufson, EJ; Comptes, SE ; Wuu, J.; Alldred, MJ; Nixon, RA; Che, S. Sélectivité régionale de la régulation positive des protéines rab5 et rab7 dans les troubles cognitifs légers et la maladie d'Alzheimer. J. Maladie d'Alzheimer. 2010, 22, 631–639. [Référence croisée] [PubMed]

88. Ginsberg, SD ; Alldred, MJ; Comptes, SE ; Cataldo, AM ; Neve, RL; Jiang, Y.; Wuu, J.; Chao, MV ; Mufson, EJ; Nixon, RA; et coll. L'analyse par puce à ADN des neurones CA1 de l'hippocampe implique un dysfonctionnement endosomique précoce au cours de la progression de la maladie d'Alzheimer. Biol. Psychiatrie 2010, 68, 885–893. [Référence croisée]

89. Ginsberg, SD ; Mufson, EJ; Alldred, MJ; Comptes, SE ; Wuu, J.; Nixon, RA; Che, S. Régulation à la hausse de certaines GTPases rab dans les neurones cholinergiques basaux du cerveau antérieur dans les troubles cognitifs légers et la maladie d'Alzheimer. J. Chem. Neuroanat. 2011, 42, 102-110. [Référence croisée]

90. Xu, W. ; Weissmiller, AM ; Blanc, JA ; Fang, F.; Wang, X.; Wu, Y.; Pearn, ML; Zhao, X.; Sawa, M.; Chen, S.; et coll. La perturbation de la voie endocytaire induite par la protéine précurseur amyloïde induit un dysfonctionnement axonal et une neurodégénérescence. J.Clin. Enquête 2016, 126, 1815–1833. [Référence croisée]

91. Kim, S.; Sato, Y.; Mohan, PS ; Peterhoff, C.; Pensalfini, A.; Rigoglioso, A.; Jiang, Y.; Nixon, RA Preuve que l'effecteur rab5 APPL1 intervient dans le dysfonctionnement induit par l'APP-CTF des endosomes dans le syndrome de Down et la maladie d'Alzheimer. Mol. Psychiatrie 2016, 21, 707–716. [Référence croisée] [PubMed]

92. Spencer, B. ; Desplats, Pennsylvanie ; Overk, CR ; Valera-Martin, E.; Rissman, RA; Wu, C.; Mante, M.; Adame, A.; Florio, J.; Rockenstein, E.; et coll. La Réduction De La Synucléine Endogène Atténue La Dégénérescence Des Populations Neuronales Sélectives Dans Un Modèle De Souris Transgénique De La Maladie D'Alzheimer. J. Neurosci. 2016, 36, 7971–7984. [Référence croisée] [PubMed]

93. Fang, F. ; Yang, W.; Florio, JB; Rockenstein, E.; Spencer, B.; Orain, XM; Dong, SX ; Li, H.; Chen, X.; Sung, K.; et coll. La synucléine altère le trafic et la signalisation du BDNF dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Sci. Rep. 2017, 7, 3868. [CrossRef] [PubMed]

94. Pal, A.; Séverin, F. ; Lommer, B.; Shevchenko, A.; Le complexe Zerial, M. Huntingtin-HAP40 est un nouvel effecteur Rab5 qui régule la motilité précoce de l'endosome et est régulé positivement dans la maladie de Huntington. J. Cell Biol. 2006, 172, 605–618. [Référence croisée] [PubMed]

95. Cataldo, AM ; Peterhof, CM; Troncoso, JC; Gomez-Isla, T.; Hyman, BT ; Nixon, RA Les anomalies des voies endocytaires précèdent le dépôt d'amyloïde dans la maladie d'Alzheimer sporadique et le syndrome de Down : effets différentiels du génotype APOE et des mutations de la préséniline. Suis. J. Pathol. 2000, 157, 277-286. [Référence croisée]

96. Jiang, Y. ; Mullaney, KA; Peterhof, CM; Che, S.; Schmidt, SD ; Boyer-Boiteau, A.; Ginsberg, SD ; Cataldo, AM ; Mathews, PM ; Nixon, RA Le dysfonctionnement de l'endosome lié à la maladie d'Alzheimer dans le syndrome de Down est indépendant d'Abeta mais nécessite APP et est inversé par l'inhibition de BACE-1. Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis 2010, 107, 1630–1635. [Référence croisée]

97. Kajiho, H.; Saito, K.; Tsujita, K.; Kontani, K.; Araki, Y.; Kurosu, H.; Katada, T. RIN3 : Un nouveau Rab5 GEF interagissant avec l'amphiphysine II impliquée dans la voie endocytaire précoce. J. Cell Sei. 2003, 116, 4159–4168. [Référence croisée] [PubMed]

98. Harold, D. ; Abraham, R.; Hollingworth, P.; Sims, R.; Gerrish, A.; Hamshere, ML; Pahwa, JS ; Moskvina, V.; Dowzell, K.; Williams, A.; et coll. Une étude d'association à l'échelle du génome identifie des variantes à CLU et PICALM associées à la maladie d'Alzheimer. Nat. Genet. 2009, 41, 1088-1093. [Référence croisée]

99. Lambert, J.-C. ; Heath, S.; Même, G.; Campion, D.; Sleegers, K.; Hiltunen, M.; Combarros, O.; Zelenika, D.; Bullido, MJ; Tavernier, B.; et coll. Une étude d'association à l'échelle du génome identifie des variantes à CLU et CR1 associées à la maladie d'Alzheimer. Nat. Genet. 2009, 41, 1094-1099. [Référence croisée] [PubMed]

100. Lambert, JC ; Ibrahim-Verbaas, CA ; Harold, D.; Naj, AC; Sims, R.; Bellenguez, C.; DeStafano, AL ; Bis, JC; Beecham, GW; Grenier-Boley, B.; et coll. Une méta-analyse de 74 046 personnes identifie 11 nouveaux locus de susceptibilité à la maladie d'Alzheimer. Nat. Genet. 2013, 45, 1452–1458. [Référence croisée]

101. Guerra, F. ; Bucci, C. Rôles multiples de la petite GTPase Rab7. Cellules 2016, 5, 34. [CrossRef]

102. Langemeyer, L. ; Fröhlich, F.; Ungermann, C. Rab Fonction GTPase dans la biogenèse des endosomes et des lysosomes. Tendances Cell Biol. 2018, 28, 957–970. [Référence croisée]

103. Kuchitsu, Y. ; Fukuda, M. Revisiting Rab7 Functions in Mammalian Autophagy: Rab7 Knockout Studies. Cellules 2018, 7, 215. [CrossRef]

104. Wen, H. ; Zhan, L.; Chen, S.; Long, L. ; Xu, E. Rab7 peut être une nouvelle cible thérapeutique pour les maladies neurologiques en tant que régulateur clé de l'autophagie. J. Neurosci. Rés. 2017, 95, 1993–2004. [Référence croisée]

105. Poteryaev, D. ; Datta, S.; Ackema, K.; Zerial, M.; Spang, A. Identification du commutateur dans la transition endosome précoce à tardive. Cellule 2010, 141, 497–508. [Référence croisée]

106. Stroupe, C. C'est la fin : Régulation de la liaison des nucléotides Rab7 dans le trafic endolysosomal et l'autophagie. Devant. Cellule Dév. Biol. 2018, 6, 129. [Référence croisée]

107. Langemeyer, L. ; Borchers, A.-C. ; Herrmann, E.; Fullbrunn, N.; Han, Y.; Perz, A.; Auffarth, K.; Kümmel, D.; Ungermann, C. Un mécanisme conservé et régulé entraîne la transition endosomale de Rab. Elife 2020, 9, e56090. [Référence croisée]

108. Cantalupo, G. ; Alifano, P.; Roberti, V.; Bruni, CB; Bucci, C. Protéine lysosomale interagissant avec Rab (RILP): L'effecteur Rab7 requis pour le transport vers les lysosomes. EMBO J. 2001, 20, 683–693. [Référence croisée]

109. Jordens, I. ; Fernandez-Borja, M.; Marsman, M.; Dusseljee, S.; Janssen, L.; Calafat, J. ; Janssen, H.; Wubbolts, R.; Neefjes, J. La protéine effectrice Rab7 RILP contrôle le transport lysosomal en induisant le recrutement de moteurs dynéine-dynactine. Courant. Biol. 2001, 11, 1680–1685. [Référence croisée]

110. Pankiv, S. ; Alemu, EA; Brech, A.; Bruun, J.-A.; Lamark, T.; Overvatn, A.; Bjørkøy, G.; Johansen, T. FYCO1 est un effecteur Rab7 qui se lie à LC3 et PI3P pour assurer la médiation des microtubules et du transport des vésicules dirigées vers l'extrémité. J. Cell Biol. 2010, 188, 253–269. [Référence croisée]

111. Lee, Y.-K. ; Lee, J.-A. Rôle de la famille ATG8/LC3 des mammifères dans l'autophagie : Rôles différentiels et compensatoires dans la régulation spatio-temporelle de l'autophagie. BMB Rep. 2016, 49, 424–430. [Référence croisée] [PubMed]

112. Jain, N. ; Ganesh, S. Lien émergent entre les GTPases RAB, l'autophagie et la neurodégénérescence. Autophagie 2016, 12, 900–904. [Référence croisée]

113. Nixon, RA Autophagie, amyloïdogenèse et maladie d'Alzheimer. J. Cell Sei. 2007, 120, 4081–4091. [Référence croisée] [PubMed]

114. Brunello, Californie ; Merezhko, M.; Uronen, R.-L.; Huttunen, HJ Mécanismes de sécrétion et de propagation de la protéine tau pathologique. Cellule. Mol. Vie Sci. 2020, 77, 1721-1744. [Référence croisée]

115. Vidyadhara, DJ ; Lee, JE ; Chandra, SS Rôle du système endolysosomal dans la maladie de Parkinson. J. Neurochem. 2019, 150, 487–506. [Référence croisée] [PubMed]

116. Dodson, MW ; Zhang, T.; Jiang, C.; Chen, S.; Guo, M. Rôles de l'homologue de Drosophila LRRK2 dans le positionnement lysosomal dépendant de Rab7-. Hum. Mol. Genet. 2012, 21, 1350–1363. [Référence croisée] [PubMed]

117. Kagan, JC Recyclage des endosomes et signalisation TLR—La Rab11 GTPase ouvre la voie. Immunité 2010, 33, 578–580. [Référence croisée]

118. Lim, YS ; Tang, BL La famille Evi5 en physiologie et pathologie cellulaires. FEBS Lett. 2013, 587, 1703-1710. [Référence croisée]

119. Mazdeh, M.; Ghafouri-Fard, S.; Noroozi, R.; Sayad, A.; Khani, M.; Taheri, M.; Davood Omrani, M. Les variantes du site d'intégration virale écotrope 5 (EVI5) sont associées à la sclérose en plaques dans la population iranienne. Multi. Scler. Rel. Désordre. 2017, 18, 15–19. [Référence croisée]

120. Ghafouri-Fard, S. ; Taheri, M.; Omrani, MD; Daaee, A.; Mohammad-Rahimi, H. Application d'un réseau de neurones artificiels pour la prédiction du risque de sclérose en plaques basée sur des génotypes de polymorphisme de nucléotide unique. J. Mol. Neurosci. 2020, 70, 1081-1087. [Référence croisée]

121. Dawson, TM ; Dawson, VL Parkin joue un rôle dans la maladie de Parkinson sporadique. Neurodégénère. Dis. 2013, 13, 69–71. [Référence croisée] [PubMed]

122. Underwood, R. ; Wang, B.; Carico, C.; Whitaker, RH; Placzek, WJ; Yacoubian, T. Rab27b régule la libération, la clairance autophagique et la toxicité de l'alpha-synucléine. J. Biol. Chim. 2020, 295, 8005–8016. [Référence croisée]

123. Wilson, GR ; Sim, JCH; McLean, C.; Giannandrea, M.; Galéa, Californie ; Riseley, JR; Stephenson, SEM ; Fitzpatrick, E.; Haas, SA; Pope, K.; et coll. Les mutations de RAB39B provoquent une déficience intellectuelle liée à l'X et une maladie de Parkinson précoce avec pathologie -synucléine. Suis. J. Hum. Genet. 2014, 95, 729–735. [Référence croisée]

124. Lesage, S.; Bras, J. ; Cormier-Dequaire, F.; Condroyer, C.; Nicolas, A.; Darwent, L.; Guerreiro, R.; Majounie, E.; Federoff, M.; Heutink, P.; et coll. Les mutations de perte de fonction dans RAB39B sont associées à la maladie de Parkinson typique à début précoce. Neurol. Genet. 2015, 1, e9. [Référence croisée]

125. Chiu, C.-C. ; Ouais, T.-H. ; Lai, S.-C.; Weng, Y.-H. ; Huang, Y.-C.; Cheng, Y.-C. ; Chen, R.-S.; Huang, Y.-Z.; Hung, J. ; Chen, C.-C. ; et coll. L'augmentation de l'expression de Rab35 est un biomarqueur potentiel et est impliquée dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson. Oncotarget 2016, 7, 54215–54227. [CrossRef] 126. Kahn, RA ; Cherfils, J. ; Elias, M.; Lovering, RC; Munro, S.; Schurmann, A. Nomenclature de la famille Arf humaine des protéines de liaison au GTP : protéines ARF, ARL et SAR. J. Cell Biol. 2006, 172, 645–650. [Référence croisée] [PubMed]

127. Jackson, CL ; Bouvet, S. Arfs en bref. J. Cell Sei. 2014, 127, 4103–4109. [Référence croisée] [PubMed]

128. Mossova, E. ; Gulbis, JM; Goldberg, J. Structure du domaine Sec7 du facteur d'échange de nucléotides guanine de l'Arno humain et analyse de l'interaction avec l'ARF GTPase. Cellule 1998, 92, 415–423. [Référence croisée]

129. Cox, R.; Mason-Gamer, RJ ; Jackson, CL; Segev, N. Analyse phylogénétique des échangeurs de nucléotides Arf contenant le domaine Sec7-. Mol. Biol. Cellule 2004, 15, 1487-1505. [Référence croisée] [PubMed]

130. Randazzo, Pennsylvanie ; Hirsch, DS Arf GAP : protéines multifonctionnelles qui régulent le trafic membranaire et le remodelage de l'actine. Cellule. Signal. 2004, 16, 401–413. [Référence croisée]

131. Inoue, H. ; Randazzo, PA Arf GAP et leurs protéines en interaction. Trafic 2007, 8, 1465–1475. [Référence croisée] [PubMed]

132. Spang, A.; Shiba, Y.; Randazzo, PA Arf GAPs : Gardiens de la génération de vésicules. FEBS Lett. 2010, 584, 2646-2651. [Référence croisée]

133. Bowzard, JB ; Cheng, D.; Peng, J.; Kahn, RA ELMOD2 est une protéine activant Arl2 GTPase qui agit également sur Arfs. J. Biol. Chim. 2007, 282, 17568-17580. [Référence croisée] [PubMed]

134. Est, député ; Bowzard, JB; Dacks, JB ; Kahn, RA Domaines ELMO, caractérisation évolutive et fonctionnelle d'un nouveau domaine de protéine activant la GTPase (GAP) pour les GTPases de la famille des protéines Arf. J. Biol. Chim. 2012, 287, 39538–39553. [Référence croisée] [PubMed]

135. Ivanova, AA ; Est, député ; Yi, SL ; Kahn, RA Caractérisation des protéines recombinantes ELMOD (cell engulfment and motility domain) en tant que protéines activant la GTPase (GAP) pour les GTPases de la famille ARF. J. Biol. Chim. 2014, 289, 11111–11121. [Référence croisée] [PubMed]

136. Miura, Y. ; Hongu, T.; Yamauchi, Y.; Funakoshi, Y.; Katagiri, N.; Ohbayashi, N.; Kanaho, Y. ACAP3 régule la croissance des neurites grâce à son activité GAP spécifique à Arf6 dans les neurones hippocampiques de souris. Biochimie. J. 2016, 473, 2591-2602. [Référence croisée]

137. Inaba, Y. ; Tian, ​​QB ; Okano, A.; Zhang, J.; Sakagami, H.; Miyazawa, S.; Li, W.; Komiyama, A.; Inokuchi, K.; Kondo, H.; et coll. Le facteur d'échange potentiel de nucléotides de guanine spécifique au cerveau pour Arf, synArfGEF (Po), est localisé à la densité postsynaptique. J. Neurochem. 2004, 89, 1347-1357. [Référence croisée] [PubMed]

138. Mignot, C. ; McMahon, AC ; Bar, C.; Campeau, PM; Davidson, C.; Buratti, J.; Nava, C.; Jacquemont, M.-L. ; Tallot, M.; Milh, M.; et coll. Encéphalopathie liée à l'IQSEC2-chez les hommes et les femmes : une étude comparative incluant 37 nouveaux patients. Genet. Méd. 2019, 21, 837–849. [Référence croisée]

139. Miyamoto, Y. ; Torii, T.; Tago, K.; Tanoue, A.; Takashima, S.; Yamauchi, J. BIG1/Arfgef1 et Arf1 régulent l'initiation de la myélinisation par les cellules de Schwann chez la souris. Sci. Adv. 2018, 4, eaar4471. [Référence croisée] [PubMed]

140. Cherfils, J. Arf GTPases et leurs effecteurs : Assemblage de plateformes multivalentes de liaison membranaire. Courant. Avis. Structure. Biol. 2014, 29, 67–76. [Référence croisée]

141. Jackson, LP Structure et mécanisme de la biogenèse des vésicules COPI. Courant. Avis. Cell Biol. 2014, 29, 67–73. [Référence croisée]

142. Okamoto, M.; Südhof, TC Mints, Munc 18-protéines interagissant dans l'exocytose des vésicules synaptiques. J. Biol. Chim. 1997, 272, 31459–31464. [Référence croisée] [PubMed]

143. Qu, L.; Pan, C.; Lui, SM; Lang, B.; Gao, GD ; Wang, XL; Wang, Y. La superfamille Ras des petites GTPases dans les maladies cérébrales non néoplasiques. Devant. Mol. Neurosci. 2019, 12, 121. [Référence croisée] [PubMed]

144. von Einem, B.; Wahler, A.; Schips, T.; Serrano-Pozo, A.; Proepper, C.; Boeckers, TM; Rueck, A.; Wirth, T.; Hyman, BT ; Danzer, KM; et coll. Les protéines de liaison à l'ARF (GGA) localisées dans l'oreille de Golgi modifient le traitement de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) par l'interaction de leur domaine GAE avec l'enzyme de clivage APP du site bêta 1 (BACE1). PLoS ONE 2015, 10, e0129047. [Référence croisée] [PubMed]

145. Okamoto, M. ; Südhof, TC Mint 3 : une isoforme de menthe omniprésente qui ne se lie pas à munc18-1 ou -2. EUR. J. Cell Biol. 1998, 77, 161-165. [Référence croisée]

146. Shrivastava-Ranjan, P. ; Faundez, V.; Fang, G.; Rees, H.; Lah, JJ; Levey, AI ; Kahn, RA Mint3/X11gamma est un adaptateur dépendant du facteur ADP-ribosylation qui régule le trafic de la protéine précurseur de la maladie d'Alzheimer à partir du réseau trans-Golgi. Mol. Biol. Cellule 2008, 19, 51–64. [Référence croisée]

147. Ghosh, P. ; Kornfeld, S. Les protéines GGA : acteurs clés du tri des protéines au niveau du réseau trans-Golgi. EUR. J. Cell Biol. 2004, 83, 257–262. [Référence croisée]

148. Puertollano, R.; Bonifacino, JS Interactions de GGA3 avec les machines de tri d'ubiquitine. Nat. Cell Biol. 2004, 6, 244–251. [Référence croisée]

149. Scott, PM ; Bilodeau, PS; Zhdankina, O.; Winistorfer, SC; Hauglund, MJ; Allaman, MM; Kearney, WR; Robertson, AD ; Boman, AL ; Piper, les protéines RC GGA se lient à l'ubiquitine pour faciliter le tri au niveau du réseau trans-Golgi. Nat. Cell Biol. 2004, 6, 252–259. [Référence croisée]

150. Ren, X. ; Hurley, JH Les domaines VHS de l'ESCRT-0 coopèrent dans la liaison de haute avidité à la cargaison polyubiquitinée. EMBO J. 2010, 29, 1045-1054. [Référence croisée]

151. Kang, EL ; Cameron, AN ; Piazza, F.; Walker, KR ; Tesco, G. L'ubiquitine régule la dégradation médiée par GGA3- de BACE1. J. Biol. Chim. 2010, 285, 24108-24119. [Référence croisée] [PubMed]

152. von Arnim, CAF ; Spoelgen, R.; Peltan, ID ; Deng, M.; Courchesne, S.; Koker, M.; Matsui, T.; Kowa, H.; Lichtenthaler, SF; Irizarry, MC; et coll. GGA1 Agit Comme Un Commutateur Spatial Altérant Le Trafic Et Le Traitement Des Protéines Précurseurs Amyloïdes. J. Neurosci. 2006, 26, 9913. [CrossRef] [PubMed] 153. Garg, S.; Sharma, M.; Ung, C.; Tuli, A.; Barral, DC; Hava, DL; Veerapen, N.; Besra, GS ; Hacohen, N.; Brenner, MB Le trafic lysosomal, la présentation des antigènes et la destruction microbienne sont contrôlés par la GTPase Arl8b de type Arf. Immunité 2011, 35, 182–193. [Référence croisée] [PubMed]

154. Khatter, D. ; Sindhwani, A.; Sharma, M. Arf-like GTPase Arl8 : Passer de la périphérie au centre de la biologie lysosomale. Cellule. Logiste. 2015, 5, e1086501. [Référence croisée]

155. Rosa-Ferreira, C. ; Sweeney, ST; Munro, S. La petite protéine G Arl8 contribue à la fonction lysosomale et au transport axonal à longue distance chez la drosophile. Biol. Ouvert 2018, 7, bio035964. [Référence croisée]

156. Balderhaar, HJK; Ungermann, C. CORVET et HOPS tethering complexes-coordinateurs de la fusion des endosomes et des lysosomes. J. Cell Sei. 2013, 126, 1307-1316. [CrossRef] 157. Khatter, D. ; Raina, VB; Dwivedi, D.; Sindhwani, A.; Bahl, S.; Sharma, M. La petite GTPase Arl8b régule l'assemblage du complexe HOPS de mammifère sur les lysosomes. J. Cell Sei. 2015, 128, 1746–1761. [Référence croisée]

158. Rosa-Ferreira, C. ; Munro, S. Arl8 et SKIP agissent ensemble pour lier les lysosomes à la kinésine-1. Dév. Cellule 2011, 21, 1171-1178. [Référence croisée]

159. Griffin, EF; Caldwell, KA; Caldwell, GA Protéine de tri des protéines vacuolaires 41 (VPS41) à une intersection du trafic endosomal dans les maladies neurodégénératives. Régénération neuronale. Rés. 2019, 14, 1210-1212.

160. Nguyen, APT ; Moore, DJ Comprendre l'activité GTPase de LRRK2 : régulation, fonction et neurotoxicité. Adv. Neurobiol. 2017, 14, 71–88.

161. Stafa, K. ; Trancikova, A.; Webber, PJ; Glauser, L.; Ouest, AB ; Moore, DJ L'activité GTPase et la toxicité neuronale de LRRK2 associée à la maladie de Parkinson sont régulées par ArfGAP1. PLoS Genet. 2012, 8, e1002526. [Référence croisée]

162. Nazam, F. ; Shaikh, S.; Nazam, N.; Alshahrani, AS ; Hasan, directeur général ; Hassan, MI Aperçus mécanistes de la pathogenèse des maladies neurodégénératives : vers le développement d'une thérapie efficace. Mol. Cellule. Biochimie. 2021. [Référence croisée]

163. Paintlia, AS ; Paintlia, MK; Singh, AK ; Singh, I. L'inhibition des fonctions de la famille Rho par la lovastatine favorise la réparation de la myéline dans l'amélioration de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale. Mol. Pharmacol. 2008, 73, 1381-1393. [Référence croisée] [PubMed]

164. Hampel, H. ; Vergallo, A.; Caraci, F.; Cuello, AC ; Lemercier, P.; Vellas, B.; Giudici, KV; Baldacci, F.; Hanisch, B.; Haberkamp, ​​M.; et coll. Voies futures pour la détection et la thérapie de la maladie d'Alzheimer : biopsie liquide, modulation de la signalisation intracellulaire, découverte de médicaments en pharmacologie des systèmes. Neuropharmacologie 2021, 185, 108081. [CrossRef] [PubMed]

165. Hampel, H. ; O'Bryant, SE; Molinuevo, JL; Zetterberg, H.; Maîtrise, CL ; Lista, S.; Kiddle, SJ; Batrla, R.; Blennow, K. Biomarqueurs sanguins pour la maladie d'Alzheimer : cartographier la route vers la clinique. Nat. Rév. Neurol. 2018, 14, 639–652. [Référence croisée] [PubMed]