Le microbiome-métabolome révèle la contribution de l'axe intestin-rein à la maladie rénale

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3et Ying‑Yong Zhao1*

Résumé

La dysbiose représente des changements dans la composition et la structure de la communauté du microbiome intestinal (microbiome), qui peuvent dicter le phénotype physiologique (santé ou maladie). Les progrès technologiques récents et les efforts dans les analyses métagénomiques et métabolomiques ont conduit à une croissance spectaculaire de notre compréhension du microbiome, mais les mécanismes sous-jacents aux interactions microbiome intestinal-hôte dans les états sains ou malades restent insaisissables et leurélucidationest en bas âge. La perturbation du microbiote intestinal normal peut entraîner une dysbiose intestinale, un dysfonctionnement de la barrière intestinale et une translocation bactérienne. Des toxines urémiques excessives sont produites à la suite d'une altération du microbiote intestinal, notamment le sulfate d'indoxyle, le sulfate de p-crésyle et le N-oxyde de triméthylamine, tous impliqués dans les processus variants deun reinmaladiesdéveloppement. Cette revue se concentre sur l'association pathogénique entre le microbiote intestinal etun reinmaladies(l'axe intestin-rein), couvrant l'IRC, la néphropathie à IgA, la néphrolithiase, l'hypertension, les lésions rénales aiguës, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale en clinique. Des interventions ciblées comprenant des mesures probiotiques, prébiotiques et symbiotiques sont discutées pour leur potentiel de rétablissement de la symbiose, et des stratégies plus efficaces pour le traitement des patients atteints de maladies rénales sont suggérées. Les nouvelles connaissances sur la dysbiose du microbiote intestinal dans les maladies rénales sont utiles pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir ou atténuermaladies rénaleset complications.

Mots clés:Microbiome, Microbiote intestinal, Métabolome,Maladies rénales, Probiotiques

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Arrière plan

Le microbiote des intestins humains sains est une communauté complexe de plus de 100 000 milliards de cellules microbiennes parmi lesquelles plus de 1 000 espèces différentes [1]. Dans un état sain, ces microbes vivent dans une relation commensale avec leur hôte, modulant le système immunitaire, protégeant contre les agents pathogènes et régulant le métabolisme endogène des glucides et des lipides, contribuant ainsi à l'équilibre nutritionnel [2]. Les altérations du microbiome sont de plus en plus liées au développement de diverses maladies telles que l'obésité, le cancer, le diabète, les maladies inflammatoires de l'intestin, les maladies cardiovasculaires etmaladie du rein[3]. La figure 1 présente la dysbiose du microbiome intestinal sur l'influence de diverses maladies. La dysbiose du microbiote intestinal a été impliquée dans la progression de diverses maladies rénales [4-10]. En effet, la dysbiose est souvent observée dans les états urémiques caractéristiques de la rétention des toxines urémiques, dont la plupart dérivent de la fermentation déséquilibrée des métabolites azotés. Ces toxines urémiques contribuent à la progression et aux complications de l'IRC [11–15].

Cette revue se concentre sur l'association pathogénique entre le microbiote intestinal et les maladies rénales (l'axe intestin-rein), touchant les patients atteints d'IRC, d'hémodialyse, de dialyse péritonéale, de néphropathie à immunoglobuline A (IgAN), de néphrolithiase, d'hypertension et d'insuffisance rénale aiguë (IRA). Alors que nous réfléchissons aux études pertinentes et résumons les résultats accumulés, nous arrivons à la conclusion que les prébiotiques et les probiotiques, ainsi que leur combinaison, sont des thérapies adjuvantes importantes pour le traitement de l'IRC. Le microbiote intestinal dysbiotique constitue une cible thérapeutique potentielle pour prévenir ou maîtriser les complications.

Application des approches microbiome-métabolome intestinal à l'étude du microbiote intestinal

La mise en place de technologies avancées de séquençage de nouvelle génération, y compris la métagénomique et l'analyse de séquences d'ARN ribosomal (ARNr) 16S, a facilité l'analyse d'un nombre beaucoup plus important de micro-organismes intestinaux. Les deux approches ont leurs propres avantages uniques. Le séquençage métagénomique vise à déterminer "ce qu'ils peuvent faire" en séquençant aléatoirement tout l'ADN extrait dans l'échantillon [16], alors que l'analyse de l'ARNr 16S était plus utile pour trouver "qui est là?" en séquençant le gène ARNr 16S conservé présent dans toutes les bactéries [17]. L'analyse fonctionnelle par métagénomique shotgun dépend fortement de notre connaissance sous-jacente de la façon dont les séquences de gènes codent pour des fonctions enzymatiques ou autres, et les bases de données métaboliques telles que KEGG et MetaCyc sont d'excellentes ressources à cet égard. La figure 2 résume certaines méthodologies utilisées dans l'étude du microbiome. Malgré certaines avancées dans les flux de travail de séquençage du microbiome, la recherche sur le microbiome intestinal est confrontée à de nombreux défis. La compréhension limitée de la fonction microbienne dans la causalité des maladies entrave gravement la génération d'hypothèses concernant les liens mécanistes complexes entre le microbiome intestinal et les maladies. La métabolomique pourrait fournir des informations importantes sur le microbiome intestinal.

La métabolomique a été définie comme "la mesure quantitative de la réponse métabolique multiparamétrique dynamique des organismes vivants à une stimulation physiopathologique ou à une modification génétique" [18-21]. En tant qu'outil important pour comprendre la fonction du microbiote intestinal, la métabolomique est devenue une approche systématique des métabolites endogènes de faible poids moléculaire et peut examiner leurs changements suite à une maladie, une exposition toxique ou une variation génétique [22-24]. La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire du proton et les approches basées sur la spectrométrie de masse sont des outils analytiques majeurs pour la recherche en métabolomique [24, 25]. En tant que plate-forme analytique puissante, la métabolomique a récemment été largement appliquée pour faciliter le diagnostic et le pronostic de diverses maladies, la découverte de biomarqueurs, le développement pharmaceutique et l'évaluation de l'efficacité/toxicité des médicaments [26–31]. La métabolomique a été largement utilisée dans les études de diverses maladies rénales [18–20]. Néanmoins, l'application de la métabolomique sur des échantillons influencés par le microbiome intestinal provenant demaladies rénalesc'est rare. Une telle étude est essentielle pour comprendre les liens entre le microbiote intestinal etmaladies rénales.

Dans l'ensemble, l'enfance des données sur le microbiome intestinal et le métabolome appelle à la nécessité d'approfondir notre compréhension des mécanismes et des phénotypes dans les liens entre le microbiote intestinal etmaladies rénalesgrâce à la recherche multi-omique.

La diaphonie sous-jacente à l'axe intestin-rein

Le microbiome intestinal comme source potentielle de toxines urémiques

Les toxines urémiques sont traditionnellement classées en fonction des caractéristiques physicochimiques affectant leur clairance pendant la dialyse. Celles-ci contenaient des molécules peu solubles dans l'eau (poids moléculaire < 500="" da),="" des="" molécules="" moyennes="" plus="" grosses="" (poids="" moléculaire=""> 500 Da) et des molécules liées aux protéines. Les toxines urémiques peuvent également être classées en fonction de leur site d'origine : endogène (métabolisme des mammifères), exogène (alimentation) ou microbienne. Actuellement, les toxines urémiques connues d'origine intestinale comprennent le sulfate d'indoxyle, le sulfate de p-crésyle, l'acide indole-3 acétique, le TMAO et la phénylacétylglutamine ; ceux-ci s'avèrent être associés à des maladies cardiovasculaires, à la mortalité dans les maladies rénales chroniques et à d'autres toxicités d'organes cibles.

Le sulfate d'indoxyle et l'acide indole-3 acétique sont produits par le métabolisme alimentaire du tryptophane [32, 33]. Le tryptophane est métabolisé en indole par la tryptophanase de bactéries intestinales telles que Escherichia coli ; après absorption intestinale, l'indole est sulfaté en sulfate d'indoxyle dans le foie. Le sulfate d'indoxyle est normalement excrété dans l'urine; il ne peut pas être nettoyé efficacement par hémodialyse conventionnelle en raison de sa forte affinité de liaison à l'albumine [34].

Le sulfate de p-crésol/p-crésyle est produit à partir du catabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine par des bactéries intestinales anaérobies. Le p-crésol est conjugué par les microbes intestinaux au sulfate de p-crésyle et au glucuronide de p-crésyle. Le sulfate de p-crésyle est une toxine en raison de sa concentration élevée en circulation et de son impact biochimique sur le corps [35]. Le p-crésol est également conjugué dans le foie et peut entrer en compétition avec des xénobiotiques qui ont une structure ou une fraction similaire dans leur structure squelettique, ce qui peut à son tour affecter leurs profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques correspondants (y compris la toxicité/effets indésirables) [25] .

Le TMAO est un métabolite toxique dérivé de l'intestin du métabolisme bactérien des amines quaternaires qui comprennent la bétaïne, la l-carnitine ou la phosphatidylcholine qui libèrent de la triméthylamine [36]. La triméthylamine est absorbée et convertie en TMAO par les enzymes flavine monooxygénase dans le foie. Contrairement aux métabolites toxiques liés aux protéines tels que le sulfate d'indoxyle et le sulfate de p-crésyle, le TMAO peut être efficacement éliminé par dialyse.

La phénylacétylglutamine est un autre produit microbien du côlon, produit à partir de la fermentation de la phénylalanine. Les microbes métabolisent la phénylalanine en acide phénylacétique, qui subit une conjugaison à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine. Comme le TMAO, il est dialysable. Il a été démontré que l'état urémique induisait des changements dans le microbiote intestinal. Malgré l'absence de différences significatives dans la quantité totale de microorganismes, une érosion des bactéries aérobies par les bactéries anaérobies (notamment Lactobacillus et Bifidobacterium) a été décrite [37, 38]. L'augmentation des bactéries anaérobies a favorisé la dégradation des composés azotés dans l'état urémique aggravé [39].

Dysbiose du microbiote intestinal et dysfonctionnement de la barrière intestinale-épithéliale

L'épithélium intestinal est une couche unique de cellules épithéliales cylindriques qui sépare la lumière intestinale de la lamina propria sous-jacente [40]. Il joue un rôle important dans l'absorption des nutriments et constitue une barrière naturelle qui empêche ou inhibe la translocation systémique des agents pathogènes et des antigènes [40]. Ces cellules sont liées entre elles par des jonctions serrées, formant un complexe multifonctionnel comme un joint entre les cellules épithéliales adjacentes [40]. Les bactéries probiotiques améliorent la fonction de barrière épithéliale intestinale chez les animaux et les humains [41]. Le traitement des monocouches de cellules épithéliales humaines avec des métabolites de nourrissons de Bifidobacterium a entraîné une augmentation des protéines de jonction serrée ZO-1 et de l'occludine mais une diminution de la claudine-2, désormais la sélectivité de la jonction serrée a été indiquée [42]. De plus, les bactéries commensales contribuent au maintien de la barrière épithéliale intestinale en supprimant l'inflammation intestinale [43].

Premièrement, l'urée est hydrolysée par l'uréase pour donner de l'ammoniac et du carbamate qui se décompose spontanément pour donner une seconde molécule d'ammoniac et de bicarbonate. L'ammoniac subit ensuite une réaction acido-basique avec l'eau pour donner de l'hydroxyde d'ammonium. L'urée sanguine diffuse dans la lumière intestinale et est métabolisée par l'uréase dérivée de bactéries, produisant du NH3 qui est hydrolysé en NH4OH, ce qui érode la barrière épithéliale [38, 44]. Cela a stimulé davantage l'afflux de leucocytes, ce qui a évoqué le deuxième mécanisme par lequel l'inflammation locale et la production de cytokines induisaient la rétraction et l'endocytose des protéines transcellulaires des jonctions serrées (claudines et occludine) [45]. Comme mentionné ci-dessus, les SCFA des bactéries intestinales étaient une source importante de nutriments pour les entérocytes et, théoriquement, un changement dans la population bactérienne mettait en péril la santé de la barrière épithéliale.

Microbiote intestinal chez les patients atteintsmaladies rénalesa été associée à une congestion de la paroi intestinale, un œdème de la paroi intestinale, un transit colique lent, une acidose métabolique, une utilisation fréquente d'antibiotiques, une diminution de la consommation de fibres alimentaires et un apport oral en fer, qui ont un impact sur les jonctions serrées intestinales, entraînent une augmentation de la perméabilité intestinale et rendent la translocation de produits métaboliques bactériens à travers la barrière intestinale [46–49]. En conséquence, une réponse immunitaire est évoquée [46]. La réponse immunitaire explique l'inflammation systémique qui contribue à la détériorationmaladie du rein[3, 50]. De plus, l'augmentation de la sécrétion d'urée gastro-intestinale a entraîné la dysbiose du microbiote intestinal et une augmentation de la formation d'ammoniac toxique. De plus, la supplémentation en urée dans l'eau potable a contribué à l'altération du microbiote intestinal bactérien [51]. La figure 3 présente la contribution de l'axe intestin-rein sur la fibrose rénale à travers la dysbiose du microbiote intestinal et la dérégulation des métabolites endogènes.

Microbiote intestinal dans la MRC

De plus en plus de preuves suggèrent que le microbiome intestinal a été altéré chez les patients atteints d'IRC. Environ 190 unités taxonomiques opérationnelles microbiennes (OTU) étaient significativement différentes en abondance lorsque le microbiome intestinal des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) a été comparé à des témoins sains [52]. Les nombres inférieurs de familles Lactobacillaceae et Prevotellaceae (les deux sont considérées comme un microbiote colique normal) et 100 fois plus élevés d'espèces d'entérobactéries et d'entérocoques (qui sont normalement présentes en plus faible proportion) ont été déterminés chez les patients atteints d'IRC [52]. Le nombre de bactéries aérobies, y compris les espèces d'entérocoques et d'entérobactéries, était plus élevé chez les patients atteints d'IRT que chez les témoins sains [53]. La dysbiose du microbiote intestinal chez les patients atteints d'IRC a contribué à une concentration élevée de toxine urémique qui, à son tour, a favorisé la progression de l'IRC [54, 55]. Le déséquilibre du microbiote intestinal dans la MRC s'est produit à la fois quantitativement et qualitativement, s'accompagnant fréquemment d'une augmentation des Lachnospiraceae, des Enterobacteriaceae et de certaines Ruminococcaceae, et d'une diminution de certaines Prevotellaceae, Bacteroidaceae et en particulier des espèces de Lactobacillus et Bifidobacterium [56]. La quantité absolue de bactéries totales était significativement réduite chez les patients atteints d'IRT. Prevotella était prévalent chez les témoins sains, tandis que les bacstéroïdes étaient enrichis chez les patients atteints d'IRT. Les bactéries productrices de butyrate, y compris Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus et Prevotella, ont été réduites chez les patients atteints d'IRT [57].

Nos études ont en outre indiqué que les dérégulations du stress oxydatif et de l'inflammation étaient associées aux perturbations des métabolismes sériques des acides aminés, des lipides, des purines et des lipides dans la MRC [58, 59], qui sont associées au métabolisme du microbiote intestinal. De plus, des études cliniques récentes ont montré que les triglycérides sanguins et le taux de cholestérol HDL et prédisent la réponse métabolique au régime alimentaire et aux médicaments étaient associés à la composition du microbiote intestinal [60]. L'insuffisance rénale et la dysbiose du microbiote intestinal ont contribué à l'augmentation du TMAO chez les patients atteints d'IRC [61]. Des échantillons fécaux de patients CKD et de témoins sains ont été administrés à des souris C57BL/6 traitées aux antibiotiques, et les souris qui ont reçu le microbiote intestinal de patients CKD avaient un TMAO plasmatique significativement plus élevé et une composition de microbiote intestinal différente de celle des souris comparatives [61]. En outre, l'ammoniac a été métabolisé à partir de l'urée par l'uréase microbienne. L'ammoniac pourrait provoquer une perturbation massive de la structure et de la fonction de la barrière épithéliale intestinale, entraînant la translocation de toxines urémiques, d'antigènes, d'endotoxines et d'organismes/produits microbiens intestinaux dans la circulation [44, 62, 63]. Le sulfate d'indoxyle et le sulfate de p-crésyle ont été associés à une augmentation des biomarqueurs inflammatoires chez les patients atteints d'IRC de stade 3 à 4, tels que la glutathion peroxydase et l'interleukine-6 [64]. Une autre étude a révélé que 19 familles microbiennes étaient dominantes chez les patients atteints d'IRT, 12 possédaient de l'uréase (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae et Pseudomonasdaceae), 5 possédaient de l'uricase (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae , Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae et Polyangiaceae), et 3 possédaient des enzymes de formation d'indole et de p-crésyle (c'est-à-dire des familles possédant des tryptophanases : Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae et Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae et Lactobacillaceae, les deux familles qui possèdent des enzymes formant SCFA (butyrate) faisaient partie des quatre familles microbiennes qui ont été épuisées chez les patients atteints d'IRT.

Basées sur la métabolomique, nos études précédentes ont démontré que les perturbations des métabolismes des acides aminés, des lipides et des purines dans le sérum [66–70] ainsi que des métabolismes des acides biliaires et des phospholipides dans les fèces sont liées aux rats CKD [71, 72]. La perturbation de la barrière intestinale dans la MRC a conduit à la translocation de toxines urémiques dérivées de bactéries dans la circulation systémique, induisant ainsi une inflammation et une stimulation des leucocytes. En utilisant des méthodes métabolomiques, nos études précédentes ont démontré que les dérégulations du stress oxydatif et de l'inflammation étaient associées aux perturbations des métabolismes sériques des acides aminés, de la méthylamine, des purines et des lipides chez les patients atteints d'IRC [31, 73–75].

Microbiote intestinal chez les patients sous hémodialyse et dialyse péritonéale

En remplaçantfonction d'excrétion rénale, la dialyse vise à éliminer le complexe de symptômes connu sous le nom de syndrome urémique. L'hémodialyse a rendu possible la survie de plus d'un million de personnes dans le monde atteintes d'IRT avec peu ou pas defonction rénale[76, 77]. Grâce à des méthodes métabolomiques, nos études précédentes ont indiqué que les toxines urémiques et les déchets de l'hémodialyse éliminaient un grand nombre de métabolites identifiés et non encore identifiés [78]. L'analyse des microréseaux phylogénétiques a démontré le microbiome intestinal des patients atteints d'IRT sous hémodialyse et les a comparés à des individus en bonne santé, montrant une augmentation des protéobactéries (principalement des gammaprotéobactéries), des actinobactéries et des firmicutes (en particulier le sous-embranchement Clostridia) [52]. Cependant, les patients hémodialysés présentaient des biomarqueurs inflammatoires et des toxines urémiques plus élevés que les patients non dialysés [79]. L'interleukine-6 et la MCP-1, deux biomarqueurs inflammatoires, étaient positivement corrélées avec le sulfate d'indoxyle et le sulfate de p-crésyle [79]. Les niveaux réduits de toxines urémiques ont entraîné une diminution de l'expression des biomarqueurs inflammatoires [80]. Le microbiote intestinal de patients pédiatriques sous hémodialyse a été comparé à celui d'individus en bonne santé [81]. Les bactéroïdes étaient significativement augmentés tandis que les protéobactéries étaient significativement diminuées chez les patients hémodialysés par rapport aux individus sains [81]. De plus, l'analyse fécale a démontré que les patients dialysés présentaient une diminution du nombre de bactéries capables de produire le butyrate SCFA [65].

Une étude a décrit une diminution des Firmicutes et des Actinobactéries intestinales, en particulier Bifidobacterium cannulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum et Lactobacillus paracasei chez les patients en dialyse péritonéale [82]. En général, les patients atteints d'IRC présentaient une colonisation intestinale inférieure des espèces Bifdobac-Nerium et Lactobacillus [56]. Par conséquent, les populations réduites et la diversité des bactéries Lactobacillus et Bifdo chez les patients en dialyse péritonéale ont été associées à plusieurs effets indésirables. Les patients pédiatriques en dialyse péritonéale ont montré une abondance relativement plus faible de bactéries intestinales parmi les Firmicutes et les Actinobactéries, alors que les Protéobactéries étaient significativement augmentées [81]. L'augmentation des protéobactéries (bactéries oxydant le fer) a été associée à une supplémentation orale en fer chez les patients sous dialyse péritonéale. De plus, les patients en dialyse péritonéale ont amélioré l'absorption intestinale du glucose du dialysat de dialyse péritonéale qui a favorisé les bactéries fermentescibles au glucose Enterobacteriaceae [81]. Compte tenu de la translocation du microbiote intestinal vers la cavité péritonéale, il a été présumé que l'augmentation d'Enterobac teriaceae était responsable du développement de la péritonite chez les patients en dialyse péritonéale puisque la famille des Enterobacteriaceae représentait jusqu'à 12 % de tous les épisodes de péritonite chez ces patients [83] .

Microbiote intestinal dans IgAN

Étant donné que l'immunoglobuline A (IgA) est largement présente dans le système immunitaire de la muqueuse intestinale, la dysbiose du microbiote intestinal joue un rôle dans la pathogenèse de l'IgAN [55].Infections bactériennes chroniqueset la dysbiose du microbiote intestinal a amélioré les cellules épithéliales pour sécréter des facteurs d'activation des cellules B et un ligand induisant la prolifération qui a accéléré la surproduction d'IgA. De plus, une dysbiose du microbiote intestinal a été trouvée dans l'IgAN [55]. Des différences exclusives dans le microbiote intestinal et la composition des métabolomes ont été étudiées chez des patients avec IgAN et des témoins sains [84, 85], et le microbiote intestinal et les métabolites urinaires (y compris les acides aminés libres et les métabolites volatils organiques) ont été significativement modifiés entre les patients avec progression et non- progresseur IgAN [86]. Il a été supposé que les acides aminés libres sériques élevés contribuant à la pathologie IgAN étaient peut-être associés à une absorption réduite des protéines gastro-intestinales, ce qui a vraisemblablement amélioré la protéolyse microbienne, modifié le microbiote et contribué à un niveau élevé de p-crésol fécal. Le lien potentiel entre les lipopolysaccharides bactériens et l'hypogalactosylation des IgA existait. Le lipopolysaccharide bactérien pourrait stimuler une réponse inflammatoire systémique et les lipopolysaccharides étaient impliqués dans l'hyperproduction et l'hypogalactosylation d'IgA1, la pathogenèse importante impliquée dans l'IgAN [87].

Microbiote intestinal dans la néphrolithiase

La néphrolithiase est une maladie complexe qui peut être causée par des facteurs génétiques et différents facteurs environnementaux. Les calculs rénaux sont de petits dépôts qui s'accumulent dans les reins, constitués de calcium, de phosphate et d'autres composants des aliments. L'hyperoxalurie est un important facteur de risque d'apparition de néphrolithiase puisque 75 % des calculs rénaux contiennent de l'oxalate de calcium [88]. Étant donné que le corps humain dépend principalement du microbiote intestinal pour l'homéostasie de l'oxalate, les étrangers d'Oxalobacter ont attiré l'attention en médecine [89]. Te Oxalobacter formigenes, en tant que bactérie dégradant l'oxalate dans le tractus intestinal, a montré des avantages pour la santé grâce à l'homéostasie de l'acide oxalique [90]. Une relation inverse a été démontrée entre les calculs rénaux récurrents et la colonisation intestinale par Oxalobacter formigenes, qui a réduit la concentration d'oxalate disponible pour l'absorption à des taux constants dans l'intestin. Oxalobacter formigenes pourrait réduire l'excrétion d'oxalate dans l'urine et protéger contre la formation de calculs rénaux d'oxalate de calcium [91, 92]. En outre, le microbiome intestinal participe à la physiopathologie de la formation de calculs rénaux [92]. Les patients atteints de néphrolithiase possédaient un microbiote intestinal unique par rapport aux témoins sains [93]. Bacteroides spp. était plus abondant chez les formateurs de calculs rénaux alors que Prevotella spp. était plus abondant chez les témoins sains [93].

De plus, l'acide cyanurique était produit à partir de la mélamine dans l'intestin par transformation microbienne et faisait partie intégrante des calculs rénaux responsables de la toxicité rénale induite par la mélamine chez le rat [94]. Klebsiella a ensuite été identifié dans les matières fécales et pouvait convertir directement la mélamine en acide cyanurique. Les rats colonisés par Klebsiella terrigenous ont présenté une néphrotoxicité induite par la mélamine exacerbée [94]. Les données actuellement disponibles ont soutenu que la manipulation des bactéries intestinales pourrait fournir une nouvelle thérapie chez les patients souffrant de calculs rénaux à l'avenir.

Microbiome intestinal dans l'hypertension

Les patients ayant une pression artérielle systolique élevée et une IRC ont révélé une composition bactérienne altérée et une diminution de la richesse bactérienne [95]. L'abondance des microbes intestinaux, Firmicutes et Bacteroidetes, est associée à une augmentation de la pression artérielle dans plusieurs modèles d'hypertension [96]. Il a été rapporté qu'un composant majeur de la voie olfactive dans les reins, Olfr78, était un récepteur olfactif exprimé dans l'appareil juxtaglomérulaire rénal, où il intervenait dans la sécrétion de rénine en réponse aux AGCC. Les AGCC étaient des produits finaux de fermentation par le microbiote intestinal et étaient absorbés dans la circulation [97]. Un autre lien possible entre le microbiote intestinal et l'hypertension était le métabolisme du microbiote intestinal de la choline et de la phosphatidylcholine, qui métabolisait la triméthylamine en TMAO. La triméthylamine est abondante dans la viande rouge et peut être métabolisée par le microbiote intestinal de la L-carnitine alimentaire, et peut en outre être métabolisée en TMAO et accélérer l'athérosclérose chez la souris [98].

Microbiome intestinal dans les lésions rénales aiguës

Récemment, plusieurs études ont indiqué que le microbiote intestinal peut réguler l'IRA. Un mécanisme possible était l'action rénoprotectrice des AGCC contre les lésions d'ischémie-reperfusion dans les modèles. Des AGCC aux propriétés anti-inflammatoires ont été produits par le microbiote intestinal [99]. Le traitement avec trois AGCC principaux (acétate, propionate et butyrate) a amélioré le dysfonctionnement rénal et réduit l'inflammation. De plus, le microbiote intestinal a montré une influence et un rôle plus larges dans les maladies rénales auto-immunes via ses effets immunomodulateurs, connus par ses effets sur la polarisation des sous-ensembles de cellules T et des cellules tueuses naturelles [32].

Interventions probiotiques, prébiotiques et synbiotiques pour atténuer les perturbations du microbiome intestinal dans les maladies rénales

L'utilisation de probiotiques et de prébiotiques est une thérapeutique courante. Les probiotiques sont des organismes vivants ingérés par des aliments ou des suppléments qui pourraient favoriser la santé de l'hôte. Les probiotiques sont composés de bactéries vivantes, telles que les lactobacilles, les streptocoques et les espèces de bifidobactéries, qui pourraient altérer le microbiote intestinal et affecter l'état inflammatoire pour produire une microflore moins pathogène et ainsi réduire la génération de toxines urémiques. Un essai pilote multinational chez des patients atteints d'IRC stades 3 et 4 a montré une diminution significative de l'urée sanguine et une amélioration de la qualité de vie après un traitement avec la formulation Renadyl de Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus et Bifidobacterium pendant 6 mois [100]. Cependant, l'essai contrôlé randomisé de suivi chez 22 patients n'a pas réussi à réduire les toxines urémiques plasmatiques et n'a pas amélioré la qualité de vie [101]. Les quelques bénéfices des probiotiques pourraient s'expliquer par des altérations persistantes induites par l'urémie dans le milieu biochimique intestinal et les régimes alimentaires et médicamenteux qui ont conduit à un milieu défavorable pour le microbiote symbiotique [102]. Pour remédier à ce déficit, un essai a étudié la combinaison de thérapies probiotiques et prébiotiques sur une période de 6 semaines chez des patients atteints d'IRC en prédialyse et a montré une diminution du p-crésylsulfate sérique et des altérations du microbiome intestinal [103]. Par conséquent, le choix du microbe probiotique est important. L'inclusion de bactéries qui exprimaient l'uréase avec l'intention de métaboliser l'urée intestinale a provoqué l'augmentation des produits en aval NH3 et NH4OH et favorisé l'inflammation de la paroi intestinale [102, 104].

Les prébiotiques sont des glucides non digestibles qui stimulent sélectivement la croissance et l'activité des bactéries intestinales bénéfiques dans le côlon, telles que les bifidobactéries [105]. Les prébiotiques favorisent la croissance des espèces de bifidobactéries et de lactobacilles aux dépens d'autres groupes de bactéries dans l'intestin [105]. La p-inuline prébiotique enrichie en oligofructose a également régulé la perte de poids, inhibé l'inflammation et amélioré la fonction métabolique [105]. Le p-crésol sérique et le sulfate d'indoxyle sont abaissés par la prise orale de p-inuline chez les patients hémodialysés [106]. Cependant, l'alimentation de rats urémiques traités avec de l'amidon de maïs résistant à l'amylose pourrait améliorer la clairance de la créatinine et réduire l'inflammation et la fibrose rénale [107]. Le régime pauvre en fibres semi-purifié ou riche en fibres a amélioré de manière significative les métabolomes dans le sérum, l'urine et le liquide intestinal, accompagné d'une réduction de la dysbiose du microbiote intestinal [108]. Les amidons résistants ont transité vers le côlon sans être digérés et ont été métabolisés par des bactéries en AGCC qui étaient des nutriments importants pour les entérocytes. La supplémentation en oligofructose-inuline ou en amidon résistant a considérablement réduit le sulfate d'indoxyle et le p-crésyl sulfate circulants chez les patients hémodialysés [106, 109].

Les symbiotiques sont une combinaison de traitements prébiotiques et probiotiques. Le traitement par Probinul neutro, traitement synbiotique, a montré une diminution du p-crésol plasmatique total sans amélioration des symptômes gastro-intestinaux chez 30 patients atteints d'IRC de stade 3 à 4 pendant 4 semaines [110]. L'essai SINERGY a montré une diminution du p-crésylsulfate sérique mais pas du sulfate d'indoxyle et une modification favorable du microbiome des selles chez 37 patients atteints d'IRC de stade 4 à 5 [103]. Le traitement avec la combinaison de la souche Shirota de Lactobacillus casei et de la souche Bifidobacterium breve Yakult plus les galactooligosaccharides a montré une diminution significative du p-crésol sérique et une amélioration de la quantité et de la qualité des selles chez neuf patients hémodialysés pendant 2 semaines [39]. Plus récemment, une étude multicentrique chez 42 patients hémodialysés a montré une amélioration des symptômes gastro-intestinaux et une diminution de la protéine C-réactive après 2 mois de traitement [111].

Remarques finales

De plus en plus de preuves ont démontré qu'une relation bidirectionnelle existait entre l'hôte et le microbiome intestinal chez les patients atteints de diverses maladies rénales. Il est urgent de mener davantage d'études pour mieux caractériser le microbiome intestinal dans les maladies rénales et explorer la relation entre différentes maladies rénales et le microbiome intestinal. L'inflammation intestinale et la rupture de la barrière épithéliale accélèrent la translocation systémique des toxines urémiques d'origine bactérienne, notamment le sulfate d'indoxyle, le sulfate de p-crésyle et le TMAO, et provoquent des lésions de stress oxydatif aux systèmes rénal, cardiovasculaire et endocrinien. Récemment, l'étude de l'axe intestin-rein a ouvert de nouvelles voies thérapeutiques pour la prise en charge de l'inflammation, des lésions rénales et de l'urémie afin de prévenir les effets indésirables chez les patients atteints d'IRC. De multiples interventions prometteuses ont été exercées pour inverser le déséquilibre du microbiote intestinal et ralentir laprogression des maladies rénales. Les probiotiques ou leurs sous-produits ont été utilisés pour développer des interventions innovantes ciblées sur la signalisation qui surpassent les médicaments traditionnels avec des effets secondaires évidents. La sélection d'espèces probiotiques spécifiques avec des fonctions métaboliques bien connues pourrait atténuer divers états pathologiques. Par exemple, les Streptococcus thermophiles peuvent être utilisés pour réduire l'urée de l'urémie. Une attention et un examen futurs de ces interventions sont nécessaires pour transformer la connaissance du microbiote en avantages pratiques pour les patients atteints d'IRC. Cependant, les interventions doivent être examinées plus avant dans le cadre d'essais à grande échelle avant de pouvoir devenir une thérapie primaire pour les patients atteints demaladies rénales.

La métagénomique et la métabolomique ont été utilisées pour étudier la fonction des principaux métabolites endogènes de faible poids moléculaire dérivés du microbiome intestinal dans les maladies rénales. Comprendre les capacités métaboliques du microbiote intestinal est très important pour élucider leurs fonctions sur la santé et la maladie. Bien que l'analyse de séquençage de l'ARNr 16S ait été utilisée pour étudier de manière pratique la composition et la structure du microbiome intestinal, les informations sur leurs effets métabolites étaient limitées par les connaissances incomplètes des bases de données génomiques bactériennes. Le séquençage métagénomique approfondit nos connaissances sur les gènes existants, mais les fonctions de la plupart de ces gènes restent inconnues. KEGG et MetaCyc sont les bases de données les plus complètes pour relier les groupes de gènes orthologues aux réactions et aux métabolites. Pour obtenir une combinaison plus efficace du microbiome et du métabolome pour comprendre les métabolismes microbiens intestinaux dans le contexte des maladies rénales, des méthodes d'intégration multi-omiques avancées doivent être développées. Pour approfondir notre compréhension du potentiel fonctionnel du microbiote intestinal associé à l'hôte, nous pouvons combler les lacunes des bases de données susmentionnées grâce au séquençage du génome, à la biochimie non ciblée et aux études fonctionnelles. Ainsi, même avec ces énormes défis, de plus en plus d'études ont trouvé des microbes clés et leurs enzymes/métabolites comme cibles potentielles d'interventions médicales dans le contexte des maladies rénales. Avec une meilleure compréhension de l'interaction métabolique entre le microbiome et l'hôte, de nouveaux prébiotiques et probiotiques peuvent être explorés, et un traitement personnalisé de l'IRC qui utilise la connaissance du microbiome intestinal et de leurs interactions avec l'hôte deviendra réalisable.

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