Partie 2| La variation génétique implique l'angiopoïétine plasmatique-2 dans le développement de sous-phénotypes de lésions rénales aiguës
Mar 03, 2022
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Cistanche peut améliorer la fonction rénale
Discussion
La recherche de gènes de susceptibilité dans l'IRA a été entravée par l'hétérogénéité au sein du phénotype clinique de la maladie. UtilisantAKIsous-phénotypes, nous avons découvert qu'un variant génétique proche du gène ANGPT2, rs2920656, est protecteur contre le développement d'AKI-SP2. L'analyse d'inférence causale suggère que les concentrations plasmatiques d'ANG -2 ont induit 41,5 % de l'association génétique entre rs2920656 etAKI-SP2risque chez les sujets d'ascendance européenne. De plus, des expériences in vitro ont démontré que l'allèle mineur de rs2920656 peut entraîner une libération de protéine ANG-2 plus faible parcellules endothéliales rénales humaines. De plus, l'ANG -2 plasmatique est très peu éliminé, ce qui suggère qu'il est peu probable que des concentrations plasmatiques élevées d'ANG -2 résultent deun reinblessure. Dans l'ensemble, ces résultats fournissent.
preuve que l'ANG -2 plasmatique joue un rôle mécaniste dans la réponse de l'hôte à une maladie grave conduisant à AKI-SP2. Les efforts visant à cibler l'axe Ang-Tie2 peuvent limiter la gravité de l'IRA et entraîner de mauvais résultats cliniques [35]. Le gène ANPT2 est à 100 % imbriqué dans le gène de la microcéphaline (MCPH1). Des mutations du gène MCPH1 ont été associées à des maladies de la neurogenèse et du carcinome à cellules rénales [36]. Nous avons montré que rs2920656 est une variante intronique de MCPH1 qui régule les concentrations plasmatiques d'ANG-2. Des études antérieures ont identifié des variants génétiques dans MCPH1 [37] et ANGPT2 [38] qui sont associés à des concentrations d'ANG-2. Il est également concevable que rs2920656 influence l'expression de MCPH1. Cependant, à notre connaissance, aucun rôle pour MCPH1 dans les maladies aiguës ou chroniques.maladie du reinou une lésion vasculaire a été décrite. En revanche, plusieurs études précliniques et cliniques ont démontré le rôle important de l'ANG -2 plasmatique dans le développement de l'IRA [16, 39, 40].
Plusieurs rapports ont impliqué des biomarqueurs plasmatiques de la fonction endothéliale dans la physiopathologie de l'IRA [39, 41, 42]. ANG-1 et -2 sont des facteurs de croissance endothéliaux vasculaires qui se lient tous deux au récepteur tyrosine kinase endothélial (Tie-2) mais ont des activités dépendantes du contexte [43]. ANG-1 est libéré par les péricytes et les plaquettes et est un agoniste du récepteur Tie-2. L'ANG-1 est protecteur en stabilisant l'endothélium et en prévenant les fuites capillaires microcirculatoires, une caractéristique de l'IRA [44]. En revanche, l'ANG-2 agit généralement comme un antagoniste du récepteur Tie-2 et favorise la perméabilité endothéliale [45] et l'inflammation [46, 47]. Le gène ANGPT2 code pour l'ANG -2 circulant, qui est libéré des cellules endothéliales lors d'un stimulus inflammatoire. Des études animales ont montré que l'inhibition de la liaison de l'ANG-2, l'augmentation des concentrations d'ANG-1 [41, 44] ou l'activation de Tie-2 [46] diminue la fuite endothéliale et protège contre l'IRA. Prises ensemble, ces études impliquent un rôle mécaniste de l'axe ANG-Tie2 dans l'IRA. Ici, nous démontrons la régulation génomique de l'ANG -2 plasmatique comme un autre élément soutenant le rôle causal de l'ANG-2 dans le développement d'une forme grave d'IRA, AKI-SP2.
La forte association entre l'ANG-2 plasmatique et le développement de l'AKI-SP2 soulève la question de savoir si l'ANG-2 est similaire à la créatinine : filtrée par leun reinet des niveaux élevés sont simplement le reflet d'une diminution de la filtration rénale. Pour démontrer que les concentrations plasmatiques d'ANG -2 ne sont pas simplement un marqueur mais une cause du développement d'une IRA grave, nous fournissons deux sources de données. Tout d'abord, en utilisant une analyse d'inférence causale génétique, nous avons montré que la variation génétique près du gène ANGPT2 est associée aux concentrations plasmatiques d'ANG-2 et au développement d'AKI-SP2. Deuxièmement, contrairement à la créatinine (113 Da), l'ANG-2 (57,000 Da) est une grosse molécule qui a peu de chances d'être régulièrement filtrée au niveau du glomérule. Dans une population gravement malade, nous avons démontré une clairance rénale minimale de l'ANG-2. Ainsi, il est peu probable que les élévations des concentrations plasmatiques d'ANG -2 soient dues à des différences de filtration rénale et, au contraire, elles peuvent être impliquées dans la physiopathologie de l'IRA chez les patients gravement malades.
Il est important de noter que les variantes génétiques individuelles ont probablement de faibles effets globaux sur le développement de la maladie car l'IRA est probablement une maladie polygénique. La force de cette analyse est l'identification d'une variante génétique qui prend en charge ANG{{0}} comme causal dans le développement de l'IRA. Même les variantes avec des tailles d'effet modestes offrent des opportunités pour l'étude de nouvelles voies causales potentielles à l'aide de l'analyse génétique des médicaments. Par exemple, la maladie cardiovasculaire, similaire à l'IRA, est un trait polygénique avec de nombreuses variantes génétiques expliquant chacune une petite proportion du risque. Quoi qu'il en soit, trois SNP qui expliquaient seulement 0,4 à 2 % de la variance des niveaux de protéine C-réactive ont permis de déterminer que la protéine C-réactive n'était pas causale dans le développement de la maladie vasculaire ischémique [48], et ces résultats ont été confirmés dans des études ultérieures. [49].
Notre travail a plusieurs points forts. Tout d'abord, nous avons utilisé des sous-phénotypes AKI pour tirer parti de la précision dans la définition du phénotype et pour maximiser la taille de l'échantillon afin de découvrir des variantes génétiques. Deuxièmement, l'analyse de l'inférence causale suggère que 41,5 % du risque associé à rs2920656- de développer une AKI-SP2 s'expliquent par les taux plasmatiques d'ANG-2. Cela fournit des preuves cliniques, pour s'appuyer sur les travaux d'études animales, que la modulation des concentrations plasmatiques d'ANG -2 peut améliorer les résultats dans l'IRA associée à une maladie grave. Troisièmement, pour tenir compte de la confusion résiduelle potentielle et pour lier spécifiquement la production Ang-2 àun reincellules endothéliales, nous avons réalisé des expériences in vitro en utilisant des HKMEC. Quatrièmement, en utilisant une cohorte unique de soins intensifs avec des échantillons de collecte d'urine chronométrés et des échantillons de plasma avant et après, nous avons pu démontrer que des quantités minimales d'ANG plasmatique -2 sont filtrées par leun rein. Ainsi, la forte association d'ANG-2 avecspécifique au reinles résultats ne sont probablement pas confondus par des questions de causalité inverse.
Notre étude a des limites. La taille de notre échantillon était relativement petite. Cependant, notre trait quantitatif bien défini (AKI-SP2) nous a permis d'identifier une association génétique avec le nombre limité de patients gravement malades atteints d'IRA. Deuxièmement, les analyses ont été limitées aux patients d'ascendance européenne afin de réduire le mélange génétique, de maximiser la puissance et en raison des différences de fréquences alléliques entre les origines ethniques. Des travaux futurs sont justifiés pour étudier des populations ethniques alternatives afin de déterminer si une variation génomique similaire influence les concentrations plasmatiques d'ANG-2. Troisièmement, alors qu'il y avait une tendance à la baisse des mesures ANG-2 dans les PTEC avec l'allèle mineur, les résultats n'étaient pas statistiquement significatifs. Cependant, les échantillons humains sont difficiles à obtenir, et même avec une petite taille d'échantillon, nous avons vu une direction cohérente. Quatrièmement, en raison du caractère unique de cet ensemble de données, nous n'avons pas été en mesure de trouver une population de patients similaire pour reproduire nos résultats. Notre ensemble de données comprenait des patients bien phénotypés atteints d'IRA, avec des données génomiques, plasmatiques et cliniques. Cependant, au sein des quatre populations individuelles incluses dans iSPAAR, il y avait une direction cohérente en vigueur entre rs2920656 et le développement d'AKI-SP2. Des travaux futurs sont nécessaires pour comprendre l'influence de rs2920656 sur le développement de sous-phénotypes et les résultats cliniques spécifiques à l'IRA.
Conclusion
En résumé, nous avons identifié une variante génétique proche du gène ANGPT2 qui est associée aux concentrations plasmatiques d'ANG-2 et au développement d'AKI-SP2 au sein d'une population gravement malade. Nous avons également testé cette association à travers des études réalisées dans les HKMEC. Nos résultats suggèrent que l'ANG -2 plasmatique joue un rôle causal dans le développement de l'AKI-SP2 et pensent que les efforts visant à cibler l'axe Ang-Tie2 peuvent empêcher le développement de mauvais résultats cliniques.
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