Activation et antagonisme des récepteurs minéralocorticoïdes dans les maladies cardiovasculaires : mécanismes cellulaires et moléculaires

L'aldostérone contrôle l'homéostasie de l'eau salée en agissant sur le récepteur minéralocorticoïde (MR), un facteur de transcription activé par un ligand, dans les cellules épithéliales rénales. Cependant, il est maintenant évident que la RM est exprimée dans plusieurs types de cellules et tissus, agissant comme un facteur clé des maladies cardiovasculaires. Les antagonistes de la RM se sont avérés très efficaces chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de fraction d'éjection réduite, et ils constituent la pierre angulaire de la thérapie contemporaine. Au cours de la dernière décennie, une série d'études expérimentales utilisant des modèles avec une SRM spécifique au type de cellule a découvert les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à son effet néfaste sur le remodelage ventriculaire gauche. Sur la base de ces résultats, le potentiel des antagonistes de la RM a été évalué dans d'autres maladies cardiovasculaires, notamment la maladie coronarienne, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, l'hypertension pulmonaire, la fibrillation auriculaire et la maladie des valves cardiaques. La présente revue résume les connaissances actuelles sur l'activation et l'antagonisme de la RM dans les maladies cardiovasculaires.

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L'aldostérone, une hormone stéroïde produite par les cellules de la zone glomérulée du cortex surrénal, est une hormone effectrice centrale du système rénine-angiotensine-aldostérone.1,2 Le rôle physiologique de l'aldostérone est de contrôler l'homéostasie sel-eau en agissant sur le récepteur minéralocorticoïde. (MR), un facteur de transcription activé par un ligand, dans les cellules épithéliales rénales. L'aldostérone via le MR conduit à une régulation positive et à l'activation du canal Naþ épithélial sensible à l'amiloride, augmentant ainsi la réabsorption de Naþ et la sécrétion de Kþ. rétention et diminution du volume sanguin.3,4 Cependant, en raison de son activité au niveau du récepteur de la progestérone et d'autres récepteurs nucléaires, la spironolactone peut provoquer des effets secondaires pertinents, tels que la gynécomastie.3 Cet effet pourrait être amélioré par le composé de deuxième génération éplérénone et, plus récemment, une nouvelle classe d'ARM non stéroïdiens puissants et hautement sélectifs. tels que fifinerenone et esaxerenone.3,4

Johann Bauersachs1 et Achim Lother2,3

1 Département de cardiologie et d'angiologie, École de médecine de Hanovre, Hanovre, Allemagne ;

2 Département de cardiologie et d'angiologie I, Centre universitaire de cardiologie, Centre médical - Faculté de médecine, Université de Fribourg, Fribourg, Allemagne ; et

3 Institut de pharmacologie et de toxicologie expérimentales et cliniques, Faculté de médecine, Université de Fribourg, Fribourg, Allemagne

L'effet cardiovasculaire protecteur des ARM a d'abord été attribué à leurs effets sur la diurèse, le volume sanguin et l'homéostasie des électrolytes.5 un facteur clé de la maladie (Figure 1).6,7 Il y a plus de 20 ans, des essais cliniques majeurs ont fourni des preuves que le traitement par ARM améliore la mortalité et la morbidité chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (HFrEF), conduisant à une recommandation de classe IA recommandation.8–10 Depuis lors, une série d'études expérimentales ont mis en évidence les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l'effet bénéfique sur le remodelage du ventricule gauche (VG). Sur la base de ces résultats, le potentiel des ARM a été évalué dans d'autres maladies cardiovasculaires, notamment la maladie coronarienne, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF), l'hypertension pulmonaire (PH) et la maladie des valves cardiaques. La présente revue résume les connaissances actuelles sur l'activation et l'antagonisme de la RM dans les maladies cardiovasculaires.

L'HFrEF et les ARM de remodelage post-infarctus du myocarde ont permis d'établir des médicaments dans le traitement de l'HFrEF chronique, comme en témoignent de nombreuses études. chez les patients atteints d'HFrEF et de symptômes légers traités par l'éplérénone par rapport au placebo.11 Dans l'étude d'évaluation randomisée de l'aldactone (RALES), la spironolactone a eu un effet similaire chez les patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque sévère, chez lesquels la mortalité a été réduite de 30 % par rapport au placebo.12 Études ont montré que, comme la spironolactone et l'éplérénone, la finerénone ARM non stéroïdienne réduisait les niveaux de peptide natriurétique de type pro-B (BNP) ou de BNP N-terminal (NT-proBNP) dans des essais de phase II.13,14 les patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë se sont avérés sûrs et bien tolérés.15,16 L'éplérénone a amélioré les résultats des patients présentant une fonction VG altérée après un infarctus du myocarde (IM).1 7 Des études ultérieures ont testé l'hypothèse selon laquelle l'initiation du blocage de la RM peu après l'IM pourrait empêcher le remodelage cardiaque et la survenue d'une insuffisance cardiaque. Lorsqu'il a été initié dans les 72 heures suivant l'apparition des symptômes, le traitement par ARM a amélioré les taux de BNP/NT-proBNP chez les patients sans insuffisance cardiaque préexistante.18 Cependant, dans une étude ultérieure, un bénéfice potentiel d'un traitement par ARM précoce sur les résultats cliniques n'a été observé que dans le sous-groupe de patients à haut risque avec un IM avec élévation du segment ST.19 Une méta-analyse individuelle au niveau du patient de 3 grands essais contrôlés randomisés chez des patients atteints d'ICrEF a également démontré une réduction de 23 % de la mort subite cardiaque avec le traitement par ARM.20 Chez les patients atteints d'ICrEF nouvellement diagnostiqué. , le traitement avec des doses plus élevées d'ARM a été associé à une amélioration supérieure de la fraction d'éjection du VG au-delà de 3 mois.21

Des études expérimentales utilisant des ARM dans des modèles animaux d'insuffisance cardiaque et de remodelage post-IM ont démontré des effets bénéfiques sur l'hypertrophie cardiaque, la fibrose ou les deux (Figure 1). ces effets ont été médiés par l'activation MR dans les cellules cardiovasculaires. La suppression de l'IRM des myocytes cardiaques a entraîné une taille de cicatrice plus petite, moins de fibrose du tissu distant et une fonction améliorée du VG.26 Une réduction de la fibrose après une lésion ischémique était associée à un stress oxydatif atténué et à l'apoptose des myocytes, mais un nombre plus élevé de neutrophiles et de monocytes a été détecté dans le myocarde. tissu de souris déficientes en MR par rapport aux souris de type sauvage.26 Notamment, la suppression de MR des cellules myéloïdes a également amélioré le remodelage du VG et induit un déplacement vers le sous-type de macrophage M2 plus réparateur.27 La suppression de MR des cellules musculaires lisses (CML) a atténué le fifibrose mais a eu des effets mineurs sur la fonction LV.25 Cela implique que les ARM ont des effets sur différents types de cellules qui contribuent de manière synergique au contrôle des dommages et à la guérison après un IM.

La centralité de l'inflammation dans la médiation de l'effet délétère de l'activation de la RM a été confirmée dans des modèles d'insuffisance cardiaque chronique (Figure 2).25–54 La suppression de la MR des cellules myéloïdes a empêché le remodelage cardiaque en réponse à une surcharge de pression Perfusion d'ester méthylique de L-arginine (L-NAME)/angiotensine II.28,29 Des effets similaires ont été observés chez des souris dépourvues de SRM dans les lymphocytes T.30 la fibrose et le dysfonctionnement.31 La suppression de la RM des cellules endothéliales ou des myocytes cardiaques a amélioré la fonction du VG, mais contrairement aux lésions ischémiques, elle n'a pas régulé la fibrose après une surcharge de pression.32,33 Aucune différence n'a été détectée après la suppression de la MR des fibroblastes.32 Ces résultats suggèrent que l'impact de la RM sur le remodelage cardiaque dépend non seulement du type de cellule mais aussi du type de lésion.

Des efforts substantiels ont été faits pour déchiffrer les mécanismes de régulation moléculaire derrière le remodelage du VG induit par l'aldostérone/MR. Les molécules effectrices inflammatoires et fibrotiques bien caractérisées du RM dans le système cardiovasculaire comprennent la galectine 3 (LGALS3) et la lipocaline 2 (NGAL)55-58. Curieusement, l'inhibition pharmacologique par la pectine d'agrumes modifiée ou la suppression génétique de la galectine 3 a atténué les effets cardiaques induits par l'aldostérone. remodelage.55,56 Les taux plasmatiques de NGAL étaient positivement corrélés aux taux d'aldostérone circulante et aux biomarqueurs de la fibrose chez l'homme.57 La suppression de la NGAL des cellules immunitaires a empêché la fibrose du VG en réponse à la perfusion d'aldostérone.58 De même, la suppression de la MR des cellules myéloïdes a amélioré le remodelage cardiaque après l'infarctus du myocarde, qui était associé à une expression réduite de NGAL dans les macrophages cardiaques.27 Un récent criblage à haut débit de microARN a identifié miR-181a comme un régulateur crucial de la signalisation MR.59 miR-181a surexpression a régulé négativement NGAL expression in vitro et in vivo et amélioration de la fonction cardiaque dans un modèle MI de rongeur.59

HFpEF La prévalence de l'HFpEF augmente et représente déjà plus de 50 % des cas d'insuffisance cardiaque.60 Malgré des symptômes qui se chevauchent, l'HFpEF est considérée comme une entité distincte de l'HFrEF.60 Par rapport aux patients atteints d'HFrEF, les patients atteints d'HFpEF sont plus âgés, plus souvent des femmes et des obèses, et ont plus de comorbidités, telles que le diabète et les maladies rénales, associées à l'inflammation chronique.60,61 fifibrose.34 Bien que le modèle préclinique idéal pour étudier l'HFpEF reste à définir, une conclusion claire est que l'activation de la RM est associée à de nombreuses caractéristiques physiopathologiques qui caractérisent l'HFpEF.62,63 Les ARM ont amélioré le dysfonctionnement diastolique induit par l'obésité, l'ovariectomie, la néphrectomie, ou acétate de désoxycorticostérone (DOCA)/ hypertension saline chez la souris.64–67 La délétion MR spécifique au type de cellule des myocytes cardiaques invasion leucocytaire et fibrose après traitement DOCA.68 Conformément au paradigme de l'inflammation systémique dans le HFpEF, la suppression de la MR des cellules endothéliales ou des cellules myéloïdes a démontré l'effet le plus frappant sur le remodelage cardiaque (Figure 2).35–38,54,69

Les premiers essais cliniques ont suggéré les effets bénéfiques des ARM chez les patients atteints d'HFpEF.70–72 Ainsi, il était inattendu que la spironolactone n'ait pas réussi à améliorer le résultat principal composite de décès de causes cardiovasculaires, d'arrêt cardiaque avorté ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans la grande phase III Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial.73 Cependant, de sérieuses inquiétudes quant à la conduite de l'étude remettent en question la validité de l'étude.74,75 (FIG ARO-DKD), la finerénone ARM non stéroïdienne a réduit l'incidence des événements cardiovasculaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale diabétique,76 un groupe de patients à haut risque de développer une HFpEF.60 Notamment, l'effet bénéfique de la finerénone était principalement dû à un taux plus faible d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, bien que les patients avec HFrEF préexistant aient été exclus de l'essai.76 Deux des essais cliniques de phase III supplémentaires comparant la spironolactone (Spironolactone in the Treatment of Heart Failure [SPIRIT-HF] ; NCT04727073 ; EudraCT 2017- 000697-11) et la finerénone (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure [FINEARTS-HF] ; NCT04435626) avec placebo chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et présentant une fraction d'éjection moyenne ou préservée sont actuellement en cours.

Dans l'essai Heart 'OMics' in ageing (HOMAGE), la spironolactone a réduit la synthèse et augmenté la dégradation du collagène de type I, et réduit la tension artérielle, le volume auriculaire gauche et les taux de BNP chez les personnes à risque de HFpEF.77 Si un traitement précoce par ARM peut retarder la survenue d'une insuffisance cardiaque dans ces populations reste à déterminer.

Athérosclérose et coronaropathie

L'athérosclérose et la maladie coronarienne sont considérées comme des maladies inflammatoires chroniques,78, et la forte influence de la RM sur l'inflammation vasculaire décrite ci-dessus suggère un rôle de la RM dans leur physiopathologie. Dans le modèle de souris knock-out pour l'apolipoprotéine E, la perfusion d'aldostérone a exacerbé le développement de l'athérosclérose.79 À l'inverse, les ARM ont atténué l'inflammation et la formation d'espèces réactives de l'oxygène, mais ont amélioré la biodisponibilité du NO et la fonction vasculaire dans les modèles d'obésité.80–83 Les effets de l'aldostérone sur le recrutement des monocytes et l'inflammation de la plaque ont été atténués. chez des souris dépourvues de facteur de croissance placentaire79 ou de molécule d'adhésion intercellulaire 1,84 indiquant une interaction des cellules endothéliales et des monocytes dans le processus. In vitro, la RM a favorisé l'expression de molécules inflammatoires dans les cellules endothéliales et les CML.39,54,85–87 In vivo, la délétion de la RM des cellules endothéliales ou des cellules myéloïdes, mais pas des CML, a amélioré l'inflammation vasculaire dans des modèles murins d'athérosclérose.39 –41 De plus, la stimulation des monocytes avec l'aldostérone augmentait la production de cytokines inflammatoires, en fonction de la régulation à la hausse de la voie de synthèse des acides gras.88 Le nombre croissant de publications sur la fonction de la SRM des cellules myéloïdes dans l'immunité innée et l'athérosclérose a été résumé par van der Heijden et al. (2018).89 Outre leurs effets sur l'athérosclérose, le traitement par ARM et la suppression de l'IRM des cellules SMC ou myéloïdes ont produit des effets bénéfiques sur le remodelage vasculaire après une blessure mécanique,42,43,90 indiquant un avantage potentiel des ARM sur la resténose post-angioplastie. Malgré ces preuves expérimentales convaincantes, les données des essais cliniques sur les ARM dans l'athérosclérose sont encore rares.91 Le récent essai FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) a montré pour la première fois que le la finerénone pourrait réduire l'incidence de l'infarctus du myocarde chez les patients atteints d'insuffisance rénale diabétique,92 indiquant un rôle potentiel des ARM dans la prévention primaire des événements cardiovasculaires.

Hypertension artérielle

L'impact de l'aldostérone et de la RM sur l'hypertension artérielle est reconnu depuis des décennies. Par exemple, l'infusion d'aldostérone augmente considérablement la tension artérielle chez des rats uninéphrectomisés recevant un régime riche en sel. l'activation a induit la production d'espèces réactives de l'oxygène et une relaxation vasculaire dépendante de l'endothélium altérée.44,80 Notamment, ces effets étaient plus prononcés chez les souris femelles que chez les souris mâles.96 La surexpression de MR a entraîné une augmentation modérée de la pression artérielle.97 Cependant, La suppression de la MR des cellules endothéliales n'a pas modifié la pression artérielle au départ ou en réponse à un stimulus,36,44,45,69 indiquant que la MR dans les cellules endothéliales aux niveaux d'expression physiologiques est indispensable pour le contrôle de la pression artérielle. En revanche, de nombreuses études indiquent que la SRM dans les CML est un déterminant clé de la rigidité vasculaire et de l'hypertension, en particulier chez les souris âgées (Figure 2).46–48,98 Il a été suggéré que la MR via la répression de miR-155 l'expression et l'activité des canaux Ca2þ de type L dans les CML, entraînant une augmentation du tonus vasculaire46,47. cellules myéloïdes, des résultats en partie contradictoires ont été rapportés sur la réponse de la pression artérielle à l'hypertension DOC/sel37 ou à l'angiotensine II/L-NAME.29,38 La spironolactone s'est avérée efficace chez les patients souffrant d'hypertension résistante dans plusieurs essais cliniques et est maintenant recommandée chez les patients hypertension soutenue malgré la trithérapie.99,100 L'esaxerenone non stéroïdien MRA avait une efficacité similaire à celle de l'éplérénone pour abaisser la tension artérielle et est maintenant approuvé au Japon pour le traitement de l'hyperte nsion.101,102 Dans un récent essai de phase 2b, l'ARM non stéroïdien KBP-5074 a pu réduire significativement la tension artérielle chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et d'hypertension non contrôlée malgré un traitement comprenant un inhibiteur du système rénine-angiotensine.103 chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et d'hypertension bien contrôlée, la fifinérénone n'a eu que des effets supplémentaires mineurs sur la tension artérielle.76,104

PH et insuffisance cardiaque droite

Des taux plasmatiques accrus d'aldostérone ont été observés chez des patients atteints d'HTP et chez des souris après exposition à une hypoxie chronique,50,105,106 suggérant un rôle du RM dans le remodelage vasculaire pulmonaire. En fait, la stimulation par l'aldostérone induit des phénotypes de PH in vivo et dans des CML ou des cellules endothéliales cultivées in vitro.50,107-109 Les ARM améliorent le remodelage vasculaire et la fonction ventriculaire droite induits par l'hypoxie chronique ou la monocrotaline chez la souris et le rat.50,107,110 Cependant, le traitement par ARM n'a eu aucun effet. dans un modèle de bandes de l'artère pulmonaire, ce qui implique que le bénéfice des ARM sur la fonction ventriculaire droite peut être indirectement expliqué par la postcharge réduite.110 Des études expérimentales utilisant des souris avec une délétion MR spécifique au type de cellule ont révélé que l'effet néfaste de l'aldostérone sur le système vasculaire pulmonaire est médiée par le MR dans les cellules endothéliales plutôt que dans les CML, les fibroblastes ou les macrophages (Figure 2).50 Les analyses d'expression génique et les études in vitro indiquent une interaction entre les cellules endothéliales et d'autres types de cellules dans le processus, impliquant l'endothéline{{13 }} voie de signalisation et diaphonie paracrine via les exosomes.50,108,109,111 Une analyse post hoc de l'Ambrisentan for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (ARIES) 1 et 2 ont suggéré un effet bénéfique de la spironolactone lorsqu'elle est ajoutée à l'ambrisentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline-1 chez les patients atteints d'HTP.112 Un essai clinique prospectif randomisé de phase 2 sur l'utilisation de l'ARM dans l'HTP est actuellement en cours en cours (NCT01712620).

Orientations futures potentielles La connaissance des effets de l'IRM dans les maladies cardiovasculaires continue de s'étendre, pointant vers de nouvelles indications potentielles pour les ARM. La disponibilité de nouveaux ARM non stéroïdiens peut encore élargir le spectre des indications et permettre l'utilisation clinique des ARM dans les populations de patients à haut risque.4 Les données précliniques et cliniques précoces suggèrent que les ARM peuvent être efficaces pour prévenir la cardiotoxicité induite par la chimiothérapie, un effet secondaire pertinent des médicaments anticancéreux entraînant une insuffisance ventriculaire chez les patientes.51,113,114 De plus, des preuves de plus en plus nombreuses indiquent que l'activation de la RM entraîne un remodelage indésirable non seulement des ventricules, mais également des oreillettes. Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire présentent un risque plus élevé de développer une fibrillation auriculaire que les patients souffrant d'hypertension essentielle.115 Curieusement, la fibrose auriculaire induite par le facteur de croissance transformant b a été atténuée par la suppression de la RM dans les ostéoblastes (Figure 2).52 Dans divers modèles expérimentaux, les ARM ont réduit la fibrose auriculaire et donc le fardeau de l'arythmie auriculaire,116–118 suggérant un bénéfice potentiel des ARM chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Conformément à cette possibilité, une méta-analyse d'essais cliniques a révélé une réduction substantielle de la survenue de fibrillation auriculaire chez les patients traités par ARM, par rapport aux groupes témoins.119

La régurgitation mitrale est un trouble courant de la valve cardiaque souvent associé à une détérioration structurelle et à une matrice extracellulaire perturbée des feuillets de la valve mitrale. valvules mitrales.53 Chez la souris, le traitement par ARM ou la suppression de MR dans les cellules endothéliales atténuait le remodelage de la valvule mitrale.53 Cet effet s'accompagnait d'une diminution de l'expression de marqueurs fibrotiques dans le tissu LV chez les souris traitées avec la spironolactone.121 Bien qu'actuellement limité à la réparation interventionnelle ou chirurgicale, Les ARM peuvent donc représenter une nouvelle option de traitement pour l'insuffisance mitrale.6,120

conclusion

Les preuves s'accumulent à partir d'un certain nombre d'études expérimentales démontrant que la Mrs dans les myocytes cardiaques, les cellules endothéliales, les SMC, les cellules myéloïdes, les cellules T et les ostéoblastes a un impact direct sur l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies cardiovasculaires. Selon le type de maladie ou de stimulus, différents types de cellules ont des SRM avec des fonctions distinctes qui contribuent à l'effet net de l'inflammation et de la fibrose après l'activation. Les informations disponibles discutées dans cette revue fourniront la base pour le développement ultérieur et l'évaluation des ARM classiques et nouveaux pour des indications cardiovasculaires supplémentaires.

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