Mauvaise régulation des voies de signalisation Wnt au niveau de la membrane plasmique dans les maladies cérébrales et métaboliques, partie 2

3. Signalisation Wnt au niveau de la membrane plasmique dans le vieillissement et les troubles cérébraux

La plasticité synaptique et la transmission sont réduites dans le cerveau vieillissant [46,47]. La perte de contact synaptique est une caractéristique majeure de la maladie d'Alzheimer (MA), qui est la cause la plus fréquente de démence [48].

La plasticité synaptique fait référence à l'adaptabilité et à la variabilité de la force des connexions synaptiques. La plasticité synaptique est à la base de la transmission de l'information entre les neurones importants du cerveau et constitue également un lien clé dans la formation et l'amélioration de la mémoire.

Des études ont montré que la plasticité synaptique du cerveau peut être considérablement améliorée par certains moyens, tels que l'apprentissage, la mémoire, l'exercice et la performance artistique. La force de transmission de l’information entre les synapses peut être modifiée par la production et la sécrétion de nouveaux neurotransmetteurs, ainsi que par des modifications de la morphologie et du nombre de synapses.

Cette amélioration de la plasticité synaptique est la clé de notre amélioration continue de notre capacité de mémoire. Lorsque nous avons besoin d’apprendre et de mémoriser certaines informations, la plasticité synaptique du cerveau est activée, ce qui facilite le stockage et la récupération rapide de nouvelles informations.

Grâce à beaucoup d’entraînement et de pratique, nous pouvons améliorer davantage la plasticité des synapses du cerveau et augmenter encore la capacité de mémorisation. Par conséquent, un apprentissage et un entraînement positifs et actifs constituent une utilisation positive de la plasticité synaptique, qui peut améliorer notre capacité de mémoire et montrer davantage notre potentiel.

Par conséquent, nous devons activement apprendre, explorer et nous exercer pour améliorer la plasticité synaptique et la capacité de mémoire. Je crois que tant que nous persévérons et faisons des progrès continus, nous serons en mesure de mieux réussir dans nos études et dans la vie futures. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car il a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du cerveau. système nerveux. En outre, Cistanche peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement du réseau neuronal. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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La maladie d'Alzheimer à apparition tardive est la forme la plus courante de la maladie, et la diminution de la force synaptique est étroitement associée à la sensibilité réduite des synapses aux molécules toxiques telles que l'Aß [46].

La signalisation Wnt est connue pour jouer un rôle essentiel dans la formation, le fonctionnement et le maintien des synapses dans le cerveau adulte (49). La voie de signalisation Wnt semble également être associée à la sénescence cellulaire réplicative et au vieillissement (46).

Le fait que la voie de signalisation Wnt soit perturbée au cours du vieillissement suggère que la signalisation Wnt peut améliorer la fonction synaptique au cours du vieillissement et améliorer la pathologie synaptique liée à la MA.

Il a été constaté que l'expression des composants de la membrane plasmique Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2 et Fz3 diminue avec l'âge, tandis que celle de Lrp6 et de l'antagoniste de Wnt sécrétée par la protéine 1 associée aux frizzles (Sfrp1) augmente au cours du vieillissement. [50].

De plus, il existe une diminution générale de la signalisation Wnt avec l'âge, en particulier dans les poumons et le cerveau (51). Fait intéressant, la perte à long terme de 17 -estradiol (E2 ou œstrogène) après la ménopause provoque une élévation du Dickkopf neuronal-1 (Dkk1) - un antagoniste sécrété de Wnt qui se lie au Lrp6- et une réduction dans l’activité de signalisation Wnt/-caténine, provoquant finalement une neurodégénérescence [52].

De plus, il a été démontré que E2 supprime Dkk1 et a un effet neuroprotecteur. Ainsi, les œstrogènes semblent prévenir la neurodégénérescence grâce à l’activation de la signalisation Wnt/-caténine.

Les altérations dynamiques des domaines de la membrane plasmique sont considérées comme importantes pour la transduction du signal dans la neurogenèse et contribuent ainsi au vieillissement et au développement de maladies cérébrales.

Un travail important a soutenu cette hypothèse en montrant que l'enrichissement du récepteur (pro)rénine ATP6AP2 dans les microdomaines des cavéoles/radeaux lipidiques est essentiel pour la différenciation neuronale des cellules souches, avec une transition concomitante de la signalisation Wnt/-caténine vers la signalisation Wnt/PCP, et que ces Ces domaines peuvent être utilisés comme cibles potentielles pour le traitement des troubles neurodégénératifs [53].

Dans un groupe de patients atteints de maladies neurodégénératives, il a été rapporté que l'ATP6AP2-, associée aux microdomaines membranaires, est régulée par les protéines intracellulaires Ca2+ et Gq, et qu'elle induit une différenciation neuronale (53).

La glycoprotéine M6a (GPM6a), qui se localise au niveau des lipidrafts et induit leur regroupement de manière dépendante de la palmitoylation, régule également la polarité neuronale et accélère la différenciation neuronale [54].

Les protéines membranaires palmitoylées préfèrent généralement se concentrer dans des radeaux lipidiques [55–57]. Étant donné que GPM6a est l'une des principales protéines palmitoylées dans le cerveau adulte, il est probable que les radeaux lipidiques jouent un rôle clé dans les fonctions cérébrales et soient associés à des maladies cérébrales telles que la MA, la MP, la SZ et la maladie de Huntington (54, 58).

Dans cette section, nous examinerons la dérégulation de la voie de signalisation Wnt au niveau de la membrane plasmique et ses domaines dans les troubles cérébraux courants AD, PD et SZ.

3.1. La maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui représente les deux tiers des cas de démence [59-61] ; elle est définie comme un dysfonctionnement cérébral irréversible et progressif, caractérisé par une détérioration ou une perte des fonctions cognitives telles que la mémoire et la pensée et, au stade le plus avancé, de la capacité à accomplir les tâches quotidiennes.

La pathologie de la maladie est caractérisée par l'accumulation de certaines protéines, des modifications inflammatoires et la mort des cellules neuronales [48]. L’accumulation extra- et intracellulaire de plaques amyloïdes bêta (A) et de protéine Tau hyperphosphorylée est fortement corrélée aux troubles cognitifs [60,62].

De plus, une perte de synapses est observée dans les premiers stades de la progression de la MA, tandis que la mort des cellules neuronales est observée à un stade avancé [63, 64]. L'antagoniste Wnt sécrété, Dkk1, s'est avéré fortement exprimé dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de la MA murine. modèles [65,66].

En parallèle, une activité accrue de Gsk3ß, une réduction des taux cytoplasmiques de ß-caténine et une faible activité de signalisation Wnt ont été détectées dans le cerveau des patients atteints de MA [67-71]. L'analyse spectrométrique de masse d'échantillons obtenus à partir du cerveau des patients valide également la diminution et la détérioration de la signalisation canonique Wnt [72-74].

On sait que l’accumulation d’Aß dans les neurones de l’hippocampe réduit l’activité canonique de Wnt et améliore la perte synaptique en augmentant l’expression de Dkk1 (75). Il a été démontré que l'inhibition de Dkk1 par des anticorps neutralisants abolissait complètement les synapses effectrices Aß et prévenait la perte synaptique (76).

Dans un modèle murin transgénique qui exprime Dkk1 dans le cerveau de manière inductible, Dkk1 s'est avéré provoquer des déficits de synapse et de mémoire dans le striatum et l'hippocampe, une diminution de la potentialisation à long terme (LTP) et une augmentation de la dépression à long terme (LTD), sans affectant la viabilité cellulaire (77,78).

De plus, la suppression postnatale de Lrp6 des neurones du cerveau antérieur dans un modèle murin de MA a déclenché une amyloïdogenèse de l'APP, entraînant une perte synaptique et exacerbant la pathologie de la MA (79).

Dkk1 agit également comme un activateur de la signalisation non canonique Wnt – PCP et, par conséquent, favorise le retrait de la synapse et la production ultérieure d'A [73]. Les variantes génétiques de Lrp6 ont été étudiées comme étant un facteur de risque de MA à apparition tardive. Le variant Ile-1062-Val (exon 14) de Lrp6, qui réduit l'activité de la signalisation Wnt/caténine, semble être un facteur de risque génétique de MA [68].

De plus, l'inactivation de l'ARN long non codant (lncRNA) SOX21-AS1, qui cible les gènes FZD3/5, provoque l'activation de la voie Wnt/-caténine, réduit le stress oxydatif neuronal et supprime la neuronalapoptose chez les souris atteintes de MA [80] .

L'activation de la signalisation canonique Wnt est connue pour protéger les neurones de l'hippocampe contre la neurotoxicité des peptides A [46]. Le ligand de la voie canonique Wnt3a et le récepteur Fzd-1 inhibent la toxicité A en activant la voie Wnt/caténine [81,82].

En conclusion, l'activation de la voie Wnt/-caténine réduit la formation d'A et la toxicité neuronale, conduisant à l'activation des synapses. En plus des composants protéiques des voies Wnt, le microenvironnement membranaire lipidique joue également un rôle clé dans la MA.

Par exemple, la teneur et la distribution du cholestérol sont associées à la production d’A et au dysfonctionnement cellulaire dans la MA [20]. A semble s'accumuler dans les radeaux lipidiques, qui agissent comme les principaux médiateurs du stress oxydatif pertinent au niveau de la membrane plasmique [83].

Les peptides amyloïdes ont tendance à se lier aux membranes spécifiquement au sein des domaines ordonnés enrichis en cholestérol [84-87]. De plus, A s'est avéré se lier aux gangliosides sphingolipides GM1 (GM1/A) dans le cerveau de patients présentant des caractéristiques pathologiques précoces de la MA, suggérant que GM1/A pourrait favoriser la toxicité amyloïde (88).

Cette liaison de A à la membrane plasmique s'est également avérée facilitée par la teneur en cholestérol de la membrane, en modifiant la capacité de liaison [89].

Le regroupement de GM1 semble être fortement renforcé par un autre sphingolipide, la sphingomyéline, en particulier au niveau des terminaisons neuritiques (90). Ces résultats sont en corrélation avec l'augmentation significative des niveaux de SM dans les microdomaines membranaires et les synaptosomes isolés des cerveaux murins âgés (91).

En revanche, des travaux plus récents ont démontré que si la sphingomyéline déclenchait l’oligomérisation des monomères A, ce n’était pas le cas des niveaux physiologiques de GM1 (92).

Ainsi, la diminution des niveaux de GM1 dans le cerveau peut réduire la protection contre l’oligomérisation de l’A et contribuer à l’apparition de la MA. Dans ce cas, l’action favorisant l’oligomérisation de GM1 peut s’expliquer par les conditions expérimentales extrêmes et non physiologiques [92].

Ainsi, l’influence de GM1 ainsi que d’autres sphingolipides dans l’accumulation de A mérite d’être explorée davantage. Puisque la régulation de la voie Wnt a été largement associée aux domaines ordonnés de la membrane plasmique, il est essentiel d'étudier l'influence des changements dans l'environnement lipidique membranaire sur l'amyloïdogenèse en affectant l'activité de signalisation Wnt.

Cela permettrait de découvrir les mécanismes encore inconnus de la signalisation Wnt dans la progression de la MA et de proposer de nouvelles approches thérapeutiques potentielles. Bien que l’accumulation de A et l’accumulation anormale de protéine Tau soient les mécanismes les plus largement acceptés pour la MA, ils sont insuffisants pour expliquer le mécanisme de la maladie et pour cibler la MA de manière thérapeutique [60 ,61].

Par exemple, dans les études cliniques menées à ce jour, la réduction de A seule n’a pas donné de résultats prometteurs. Il a été démontré que la neurotransmission cholinergique dans le cortex cérébral et le cerveau antérieur basal joue un rôle important dans le développement de la MA, proposant le système cholinergique comme objectif principal dans le traitement de la maladie (93).

Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) - les canaux ioniques dépendants du ligand qui répondent au neurotransmetteur acétylcholine - résident et se regroupent dans les radeaux lipidiques et interagissent avec les lipides entourant le domaine transmembranaire [20,94].

Les changements dans les niveaux de cholestérol et de sphingomyéline au niveau de la membrane plasmique peuvent modifier la localisation et la fonction des nAChR. La perturbation des radeaux lipidiques dans les neurones primaires de l'hippocampe du rat en ciblant les niveaux de cholestérol et de sphingomyéline entraîne des changements significatifs dans les nAChR (95).

De plus, encore une fois, un protéoglycane qui agit au niveau de la jonction neuromusculaire médie le regroupement des AChR dans les radeaux lipidiques, provoquant une partition supplémentaire du récepteur tyrosine kinase (MuSK) spécifique du muscle en radeaux lipidiques (94).

Les radeaux lipidiques sont nécessaires pour l’activation de MuSK et la signalisation en aval. Il est intéressant de noter que le regroupement des AChR est médié par la rapsyne, une protéine intracellulaire qui se localise de manière constitutive dans les radeaux lipidiques et dépend des radeaux pour interagir avec l'AChR (94).

Ces études révèlent que les radeaux lipidiques affectent considérablement la fonction des nAChR, qui jouent un rôle crucial dans le développement de la MA, et soulignent en outre l'importance des radeaux lipidiques dans le développement d'approches thérapeutiques pour la MA.

3.2. Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, après la MA, avec une prévalence dépendante de l'âge de 1-4 % [96–98]. La MP est une maladie héréditaire sporadique ou familiale présentant des symptômes complexes qui comprennent des tremblements au repos, une bradykinésie, une tension musculaire croissante et une instabilité posturale [96,97].

La MP est caractérisée au niveau moléculaire par la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire - une région du cerveau moyen - et l'accumulation d'inclusions cytoplasmiques positives à l'ubiquitine et à la synucléine (aSYN) appelées corps de Lewy (LB) (99, 100).

Il a été démontré que le dysfonctionnement mitochondrial, le mauvais repliement et l'agrégation des protéines, le stress oxydatif, l'inflammation immunitaire, l'autophagie et l'apoptose contribuent à la neurodégénérescence dans la MP (101).

L'excitotoxicité du glutamate joue également un rôle dans la pathogenèse de la MP, et les transporteurs d'acides aminés excitateurs (EAAT) sont importants dans l'élimination du glutamate (102).

Il a été rapporté que la voie de signalisation Wnt exerce un effet protecteur contre la maladie de Parkinson en induisant l'expression des EAAT [103].6-Le traitement à l'hydroxydopamine favorise la mort cellulaire dans les astrocytes et les cellules dopaminergiques et inhibe l'expression de Wnt1, de la -caténine et de l'EAAT2. ; d'autre part, la surexpression de Wnt1 a diminué les niveaux de glutamate et les niveaux de -caténine, d'EAAT2 et de facteur nucléaire kappa-B (NF-κB) régulés positivement (103).

Ainsi, en favorisant l’expression de EAAT2, Wnt1 pourrait inhiber la perte des neurones dopaminergiques et jouer un rôle cytoprotecteur dans la MP.

Il a été démontré que les pesticides paraquat et maneb, qui interfèrent avec la fonction mitochondriale et provoquent une toxicité via le stress oxydatif, provoquent une neurotoxicité dans le système dopaminergique et augmentent ainsi le risque de MP [104,105].

Les deux toxines diminuent l'expression de Wnt1 au niveau des protéines et de l'ARNm chez le rat, tout en augmentant l'expression de Wnt5a, ce qui induit la différenciation des cellules neurales en précurseurs dopaminergiques et augmente la prolifération des cellules progénitrices (106).

De plus, miR-34-b/c, qui s'est avéré régulé négativement dans les zones cérébrales des patients parkinsoniens avant l'apparition d'un dysfonctionnement moteur, inhibe l'expression de Wnt1 en le ciblant au niveau de l'extrémité 3'UTR et améliore la différenciation des cellules souches embryonnaires murines ou transdifférenciation des fibroblastes en neurones dopaminergiques [107,108].

En revanche, il a été démontré que la surexpression de Wnt4 dans un modèle de MP chez la drosophile réduit considérablement les anomalies liées à la maladie, telles qu'une capacité de vol altérée, en inhibant l'autophagie et l'apoptose et en restaurant la fonction mitochondriale (109). Ces données, prises ensemble, suggèrent que différents ligands Wnt pourraient jouer des rôles opposés, c'est-à-dire offensifs ou protecteurs, au cours de la MP [109].

Les propriétés de l’environnement lipidique membranaire peuvent affecter le pronostic de la MP. Il a été démontré que les protéines familiales liées à la MP - synucléine, LRRK2, parkine et DJ -1 sont associées aux radeaux lipidiques, suggérant fortement que les radeaux lipidiques sont impliqués dans la pathogenèse de la MP (110, 111).

Le facteur 6 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale de l'ubiquitine ligase E3 (TRAF6) - qui se lie aux protéines mutantes DJ-1 et aSYN et les ubiquitine, stimule l'agrégation de ces formes insolubles et polyubiquitinées sous forme de LBsin PD (112).

La colocalisation de TRAF6 avec aSYN dans les LB dans le cerveau post-mortem de patients atteints de MP met en évidence l'importance de l'ubiquitination atypique dans la pathogenèse de la MP. De manière frappante, la majorité des protéines TRAF endogènes ont été détectées dans les fractions du radeau lipidique, et cela a été contrôlé par le ligand RANK, l'activateur du récepteur du ligand NF-κB (113).

De plus, il a été constaté que les niveaux de GM1 augmentent dans certaines populations neuronales dans la MP, et des niveaux élevés de GM1 sont associés à une toxicité accrue des oligomères protéiques mal repliés (114).

aSYN s'associe directement au ganglioside GM1, très abondant dans les radeaux lipidiques, et entraîne l'élimination de la fibrillation aSYN en favorisant son internalisation (115).

Ainsi, il existe de plus en plus de preuves que la signalisation Wnt et les domaines de la membrane plasmique sont associés à la pathogenèse de la MP. Cependant, le lien potentiel entre la signalisation Wnt et la PD via les domaines membranaires reste à étudier.

Il serait très intéressant de tester le potentiel des microdomaines membranaires comme cibles thérapeutiques dans la MP.

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