Mauvaise régulation des voies de signalisation Wnt au niveau de la membrane plasmique dans les maladies cérébrales et métaboliques, partie 3

3.3. Schizophrénie

La schizophrénie (SZ) est un trouble cérébral chronique et un trouble mental grave caractérisé par une stratification et une orientation neuronales aberrantes dans l'hippocampe.

La relation entre la schizophrénie et la mémoire est un sujet de grande préoccupation. Les patients schizophrènes présentent souvent des troubles de la mémoire, qui constituent également l'un des symptômes les plus évidents de la schizophrénie dans la vie quotidienne. L'impact de la schizophrénie sur la capacité de mémoire des personnes se manifeste principalement dans les aspects suivants :

1. Mémoire à court terme

La mémoire à court terme est une capacité que les gens doivent utiliser dans leur vie quotidienne. Les patients schizophrènes ont souvent des problèmes de mémoire à court terme. Par exemple, ils peuvent oublier ce qu’ils viennent de dire, oublier les actions ou les comportements à l’instant, et ainsi de suite. Ces troubles de la mémoire apporteront certains troubles et inconvénients aux patients, mais nous devons être patients et compréhensifs avec eux et les aider à surmonter ces difficultés autant que possible.

2. Mémoire de travail

La mémoire de travail est une capacité que les gens doivent utiliser pour accomplir des tâches spécifiques. Étant donné que les capacités de réflexion et de logique des patients schizophrènes sont affectées, leur mémoire de travail peut également être affectée dans une certaine mesure. Il leur sera alors difficile de se concentrer sur l’accomplissement des tâches et il leur faudra souvent plus de temps pour réfléchir et résoudre les problèmes. Cependant, nous pouvons progressivement restaurer les capacités de mémoire de travail des patients dans leur vie quotidienne grâce à des conseils et une aide appropriés.

3. Mémoire à long terme

La mémoire à long terme est une capacité que les gens doivent utiliser dans la vie quotidienne et dans les études. Les patients schizophrènes peuvent également avoir des problèmes de mémoire à long terme. Par exemple, ils peuvent oublier des sujets importants de la vie quotidienne ou des contenus d’apprentissage. Cela affectera leur vie et leur apprentissage, mais nous devons leur apporter un soutien et une aide appropriés pour les aider à surmonter ces problèmes.

Bref, la relation entre schizophrénie et mémoire est complexe et profonde. Quelle que soit l'ampleur du problème rencontré par le patient, nous devons rester patients et compréhensifs, et l'aider avec l'attitude la plus positive possible afin qu'il puisse obtenir plus de bonheur et de réussite dans sa vie quotidienne et dans son apprentissage. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car Cistanche peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive une nutrition et une énergie adéquates, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

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Les patients atteints de SZ interprètent anormalement la réalité et se caractérisent par une activité motrice extrêmement désorganisée et anormale, une variabilité comportementale, des délires, une pensée désorganisée et des hallucinations [116, 117].

Des anomalies neurodéveloppementales telles qu'un développement cérébral anormal, une migration neuronale inappropriée, une disposition neuronale spatiale altérée et l'absence de gliose ont été rapportées dans la SZ (118).

Compte tenu du rôle clé de la signalisation Wnt dans le développement du système nerveux, il n’est pas surprenant qu’une mauvaise régulation de la signalisation Wnt ait de nombreux effets délétères sur le développement neuronal et contribue ainsi à la pathogenèse des troubles du développement neurologique.

En raison de son lien avec les dérégulations du développement du système nerveux - en particulier la formation et le maintien des synapses - la pathogenèse de la ZS a été associée à une signalisation Wnt anormale (119-121).

Une modification du niveau du neurotransmetteur dopamine (DA), qui a été associée à de nombreux processus physiologiques dans le système nerveux central (SNC), a été impliquée dans la SZ (122).

La signalisation canonique Wnt/-caténine joue un rôle clé dans le contrôle de l'activité de la DA dans les décisions relatives au destin neuronal. Plus récemment, il a été découvert que l'inhibition de la GSK3- et la stabilisation de la -caténine favorisaient la transformation des précurseurs neuraux en neurones dopaminergiques (123).

Les niveaux de -caténine, d'APC et de GSK-3 se sont révélés altérés dans les hippocampes d'échantillons schizophrènes (critères DSMIIR) ou de modèles murins par rapport aux témoins (124-126).

Les niveaux d'expression du ligand Wnt1 et du récepteur FZD7 ont augmenté, tandis que ceux des antagonistes de Wnt Dkk-1, Dkk-3, Dkk-4 et la sclérostine ont été réduits chez les patients SZ, entraînant une inhibition. de la voie canonique et activation de la voie non canonique [127-130].

De plus, les gènes du réseau de signalisation non canonique du ligand Wnt5a ont été identifiés comme étant altérés dans la SZ (131). L'analyse du polymorphisme mononucléotidique à l'échelle du génome a révélé que FZD1 est un gène associé à la SZ (132).

Bien que FZD3 ait également été proposé comme locus potentiel de susceptibilité à la SZ [133-135], les études de liaison génétique n'ont pas réussi à confirmer une contribution majeure du FZD3 à la susceptibilité à la SZ dans la population générale [136, 137].

Ces résultats suggèrent que la signalisation Wnt peut être une voie ciblable pour le traitement de la SZ. Au cours du développement de la SZ, l'homéostasie lipidique dans le SNC affecte également la teneur en acides gras dans les radeaux lipidiques. La supplémentation alimentaire en acides gras insaturés oméga-3 provoque leur incorporation dans la membrane plasmique des cellules neurales, augmente la perméabilité membranaire et modifie l'organisation des radeaux lipidiques [138,139].

Ces changements modifient l'activité GPCR dans les radeaux lipidiques et la conduction neuronale (138). Le domaine ordonné préférant les sphingomyélines s'est avéré diminué chez les patients SZ (140).

Par conséquent, la composition de la structure de la membrane lipidique peut affecter le regroupement et la fonction des voies de signalisation, y compris la signalisation Wnt, chez les patients atteints de SZ.

En conséquence, les voies de signalisation Wnt et l’environnement lipidique membranaire peuvent être considérés ensemble comme des points prometteurs qui méritent d’être pris en compte, pour mieux comprendre la pathologie du vieillissement et des troubles cérébraux au niveau mécaniste, et proposer de nouvelles approches thérapeutiques.

4. Voie de signalisation Wnt dans les maladies métaboliques

La signalisation Wnt est un régulateur majeur du développement et de la croissance de divers tissus et organes impliqués dans le métabolisme corporel, la reliant à une gamme de maladies métaboliques, notamment le diabète, l'obésité, la NAFLD et la NASH, qui seront abordées ici.

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la cause la plus fréquente de maladie hépatique chronique, qui commence par une stéatose isolée et évolue vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH), la stéatofibrose et la cirrhose.

4.1. Diabète et obésité

Plusieurs études in vitro et in vivo ont montré que les composants de la voie de signalisation Wnt sont impliqués dans la prolifération cellulaire, la sécrétion d'insuline et le métabolisme lipidique [141-143]. De plus, la Wnt/-caténine est liée aux complications à long terme de diabète sucré de type 2 (DT2) et néphropathie [144,145]. Le DT2 est le type de maladie métabolique le plus courant [146].

Les résultats d'études récentes d'association à l'échelle du génome humain ont identifié TCF7L2/TCF4 comme un gène de susceptibilité au DT2 et ont associé divers polymorphismes de TCF7L à un risque significativement plus élevé de développer un DT2 (147-149).

SecretedWnt6 contribue à l'amplification des centrosomes associée au diabète en activant la voie canonique via le récepteur Fzd4 (150). L'inhibition de la signalisation Wnt à l'aide de Dkk1 a significativement diminué la néovascularisation chez les rats diabétiques par rapport aux rats diabétiques non traités (151).

De plus, des mutations dans les composants de la voie de signalisation Wnt ont été rapportées chez des patients hospitalisés atteints de rétinopathie diabétique proliférante, une maladie oculaire avancée observée chez les personnes diabétiques (151). Les protéines de signalisation Wnt Fzd4, TSPAN12, NDP, Lrp5, Lrp6 et -caténine étaient également élevées dans la rétinopathie diabétique chez l'homme et les modèles animaux (151, 152).

En raison des fonctions potentielles de la voie de signalisation Wnt/-caténine sur le développement et le remodelage osseux, sa dérégulation dans le DT2 rend les patients plus sensibles aux complications osseuses. La sclérostine, qui antagonise la voie Wnt/-caténine en se liant à Lrp5/6, est une petite protéine exprimée par le gène SOST dans les ostéocytes et s'est avérée exprimée à des niveaux plus élevés chez les sujets DT2 que chez les témoins (153, 154).

Il est intéressant de noter que les patients atteints de DT2 présentaient des niveaux plus faibles de marqueurs du remodelage osseux et de -caténine, qui sont négativement corrélés à la sclérostine, ce qui suggère que la sclérostine empêche le remodelage osseux en supprimant la voie canonique de signalisation Wnt (153).

La calcification vasculaire est l'une des complications les plus courantes chez les patients atteints de DT2. miR-128-3p accélère la calcification cardiovasculaire et la résistance à l'insuline chez les rats DT2 en ciblant le marqueur cellulaire endocrinien des îlots pancréatiques ISL-1 et l'activation de la voie Wnt [155 ].

La régulation positive de miR-128-3p a amélioré l'expression de Wnt1, -caténine et GSK-3 au niveau transcriptionnel, et a également augmenté la phosphorylation de -caténine et GSK-3 [155].

La voie Wnt/-caténine est activée par un autre microARN-miR-27a- qui supprime l'antagoniste de Wnt Sfrp1 et active la signalisation Wnt/caténine pour favoriser l'apparition d'une fibrose rénale dans la néphropathie diabétique (156). Ces résultats révèlent collectivement le La voie de signalisation Wnt comme cible prometteuse pour le traitement du DT2 et des maladies associées.

La voie de signalisation Wnt/-caténine joue un rôle vital dans la lipogenèse du tissu adipeux et le métabolisme des adipocytes, en particulier dans des conditions obésogènes (157, 158). Une étude de cohorte portant sur 1 004 personnes atteintes d'athérosclérose a révélé que l'expression de Wnt5a était élevée dans le tissu adipeux, avec une augmentation concomitante de ses récepteurs Fzd2 et Fzd5 dans la paroi artérielle humaine et un stress oxydatif vasculaire dû à l'activation des NADPHoxydases (159).

Les souris homozygotes pour la mutation Lgr4, qui agit comme récepteur des R-spondines agonistes de Wnt (Rspos) pour améliorer la signalisation canonique Wnt, ont montré une adiposité réduite et ont résisté à l'obésité (160).

Ces souris ont présenté une augmentation parallèle de la dépense énergétique des adipocytes de type brun dans le tissu adipeux blanc, neutralisant ainsi l'obésité. De plus, une variante faux-sens fonctionnelle basse fréquence de Lgr4 a été associée à un risque accru d'obésité (160). L'adiponectine est une adipokine dérivée du tissu adipeux, et ses niveaux sont réduits en cas d'obésité [161,162].

AdipoRon, un agoniste des récepteurs de l'adiponectine à petite molécule, supprime la signalisation canonique Wnt médiée par Rspo 1- [163]. En diminuant les taux de cholestérol libre au niveau de la membrane plasmique, en redirigeant le cholestérol vers les lysosomes et en réduisant la rigidité de la membrane, AdipoRon module l'ordre membranaire et inhibe la signalisation Wnt (163).

Par conséquent, il est probable que les individus obèses, avec de faibles taux d’adiponectine circulante, présenteront une rigidité accrue de la membrane plasmique et une activité de signalisation Wnt élevée.

4.2. Stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et stéatohépatite non alcoolique (NASH)

Le foie joue des fonctions essentielles dans le contrôle des voies métaboliques telles que le métabolisme du glucose et le métabolisme des acides gras (164). Les voies de signalisation Wnt régulent le métabolisme des acides gras, et l'activation épigénétique de la voie de signalisation canonique Wnt a été associée à un trouble du métabolisme des graisses appelé NAFLD (165).

La NAFLD, définie comme une série d'affections causées par l'accumulation de graisse dans le foie, est l'une des causes les plus courantes de maladie hépatique chronique, qui commence par une stéatose, évolue vers la NASH et évolue vers des maladies hépatiques terminales telles que la fibrose, cirrhose et carcinome hépatocellulaire (CHC) [166].

Les mécanismes moléculaires de la NAFLD sont mal définis. Des études de perte de fonction dans le co-récepteur Wnt Lrp6 ont été associées à la NAFLD. Les souris homozygotes pour la mutation Lrp6R611C présentent à la fois des caractéristiques de stéatohépatite et de stéatofibrose associées à la NAFLD (167). L’administration de Wnt3a a efficacement corrigé la signalisation Wnt altérée chez les souris homozygotes Lrp6R611C.

L'inactivation de Lrp6 a également stimulé les protéines Wnt non canoniques RhoA (membre A de la famille des homologues de Ras) et ROCK2 (protéine kinase associée à Rho), ainsi que leurs formes phosphorylées.

Ainsi, les voies Lrp6 et Wnt non canoniques sont susceptibles d’être des cibles thérapeutiques importantes contre la NAFLD et la NASH. Le rôle de Lrp6 a également été évalué dans une autre étude, dans laquelle miR-21 inhibe l'expression de Lrp6 et l'activité de signalisation de la Wnt -caténine, et améliore l'expression d'enzymes métaboliques lipidiques critiques (168).

Ces résultats suggèrent fortement que le ciblage de la voie Wnt-caténine au niveau de la membrane plasmique peut constituer une stratégie thérapeutique efficace contre la NAFLD et la NASH. Il a été démontré que des compositions d'acides gras phospholipidiques altèrent les membranes cellulaires des patients atteints de DT2, d'obésité, du syndrome métabolique ou de NAFLD. 169-172].

Les facteurs de risque de la NAFLD et de la NASH provoquent le remodelage des membranes plasmiques en modifiant leurs propriétés physicochimiques. Par exemple, la co-exposition au contaminant environnemental benzo[a]pyrène et à l’éthanol hépatotoxique a déclenché un ordre membranaire général avec un regroupement de radeaux lipidiques plus élevés dans la membrane plasmique des cellules hépatiques et a induit une hépatotoxicité in vivo via un remodelage membranaire (173).

De plus, CD36-un récepteur piégeur responsable de l'accumulation de lipides et de la progression du dysfonctionnement métabolique, localisé davantage au niveau de la membrane plasmique des hépatocytes chez les souris et les humains atteints de NASH [174]. De manière frappante, l'inhibition de la palmitoylation de CD36 a protégé les souris de la NASH. en réduisant l'hydrophobicité du CD36 et en réduisant sa localisation au niveau de la membrane des hépatocytes [174,175].

L'expression du récepteur Toll-like 4 (TLR4), qui est également impliqué dans la pathogenèse de la NASH, s'est avérée plus élevée dans les domaines membranaires ordonnés chez les patients NASH, et l'antagoniste du TLR4, la sparstolonine B, a atténué le trafic du TLR4 vers ces domaines, ainsi que vers le foie précoce. inflammation dans un modèle murin de NASH [176-178].

La co-expression de Fzd9 et Wnt3a avec TLR4 dans des cellules neuronales ou gliales en réponse à des stimuli inflammatoires conforte l'idée selon laquelle le trafic de TLR4 dans des domaines membranaires ordonnés pourrait également être contrôlé par la signalisation Wnt dans les maladies du foie gras (179, 180).

Le récepteur Glucagon-likepeptide 1 (GLP-1R) se localise également dans les microdomaines des radeaux lipidiques/cavéoles des membranes plasmiques dans les échantillons de foie de patients atteints de NASH et est activé transcriptionnellement par la voie canonique de signalisation Wnt (181-183). Il a également été démontré que la voie Wnt/-caténine favorise l’activation des inflammasomes de la protéine 3 du récepteur de type Nod (NLRP3) [184].

De manière frappante, l'activation des inflammasomes NLRP3 a contribué à la NAFLD et à la NASH, et ils ont été encore renforcés par l'acide palmitique dans les cellules étoilées hépatiques [185]. Le cholestérol semble être un autre facteur majeur qui joue un rôle dans le développement de la NASH.

La dérégulation de l'homéostasie du cholestérol hépatique provoque l'accumulation de cholestérol libre hépatique (FC) et de lipoprotéines de basse densité oxydées (oxLDL) dans la NAFLD et la NASH (186-188).

La curcumine phytochimique a supprimé l'expression du récepteur oxLDL de type lectine -1 (LOX -1) via l'interruption de la signalisation canonique Wnt dans les cellules étoilées hépatiques, qui sont les principales cellules effectrices de la fibrogenèse hépatique associée à la NASH. .

Compte tenu du rôle stimulateur de la signalisation Wnt dans l'endocytose/flux du cholestérol et la production de gouttelettes lipidiques, ainsi que de l'importance du cholestérol dans la formation du complexe Wnt-récepteur, d'autres études dans la NASH permettront de découvrir le rôle potentiel de l'activation de la signalisation Wnt au niveau de la membrane plasmique dans l'induction de l'activité hépatique. Niveaux FC [15,186,190].

5. Conclusions

Les voies de signalisation Wnt sont essentielles à de nombreux événements cellulaires qui ont lieu dans le développement, l'homéostasie et la régénération. En tant qu'initiatrice de la formation du complexe Wnt-récepteur qui active la voie de signalisation, la membrane plasmique joue un rôle essentiel dans la régulation de la signalisation Wnt. L'initiation et la régulation de la signalisation dépendent fortement du contenu et de l'organisation de la membrane.

Dans les processus pathologiques, notamment les troubles cérébraux et les maladies métaboliques, des changements se produisent dans la composition des lipides et des protéines membranaires. Bien que la voie de signalisation Wnt ait été relativement mieux caractérisée dans la MA et la PD en ce qui concerne le contenu et l'organisation des domaines de la membrane plasmique, les connaissances sur ce problème dans la SZ sont limitées.

Par conséquent, des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le rôle de la voie de signalisation Wnt dans la SZ dans le contexte de l'organisation de la membrane plasmique. Comprendre le mécanisme moléculaire de la voie de signalisation Wnt dans le contexte de l'organisation de la membrane plasmique contribuera au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies dans lesquelles la voie de signalisation Wnt est dérégulée.

Contributions de l'auteur : Conceptualisation, GO ; préparation de l'ébauche originale, MK, YA et GO ; rédaction-révision et édition, GO, MK, YA et EI Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : GO Lab est financé par une subvention d'installation EMBO. Ce travail a été soutenu par le Conseil de la recherche scientifique et technologique de Turquie (TUBITAK, numéro de subvention 217Z141).

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts. Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la rédaction du manuscrit.

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