Mécanismes moléculaires sous-jacents à l'inflammation médiée par l'IL-33-dans les maladies inflammatoires de l'intestin Partie 1

Abstrait:

L'interleukine-33 (IL-33) est une cytokine définie par sa fonction pléiotrope, agissant soit comme une cytokine extracellulaire typique, soit comme un facteur de transcription nucléaire. L'IL-33 et son récepteur, la suppression de la tumorigénicité 2 (ST2), interagissent avec l'immunité innée et adaptative et sont considérés comme des régulateurs critiques des troubles inflammatoires. L'axe IL-33/ST2 est impliqué dans le maintien de l'homéostasie intestinale ; de par leur rôle de médiateurs pro- ou anti-inflammatoires de l'immunité innée de première intention, leur expression est d'une grande importance pour les défenses muqueuses. L'immunité muqueuse présente généralement un déséquilibre dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI).

Cette revue résume les principaux aspects cellulaires et moléculaires de l'IL-33 et du ST2, en se concentrant principalement sur les preuves actuelles des effets pro- et anti-inflammatoires de l'axe IL-33/ST2 au cours de l'ulcération la colite et la maladie de Crohn, ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'association de la signalisation IL-33/ST2 dans la pathogenèse des MII. Bien que l'IL-33 module et ait un impact sur le développement, l'évolution et la récurrence de la réponse inflammatoire, le rôle exact de cette molécule est insaisissable et semble être associé au sous-type de la maladie ou au stade de la maladie. Le démêlage des mécanismes médiés par IL-33/ST2- impliqués dans la pathologie des MII montre un grand potentiel d'application clinique en tant que cibles thérapeutiques dans le traitement des MII.

Les facteurs de transcription nucléaire sont une classe importante de protéines qui jouent un rôle important dans l'expression et la régulation des gènes. Dans le système immunitaire, les facteurs de transcription nucléaire participent à la régulation de nombreuses réponses immunitaires, affectant ainsi l'immunité de l'organisme.

Plus précisément, les facteurs de transcription nucléaire peuvent contrôler la prolifération, la différenciation et la fonction des cellules immunitaires, réguler l'interaction entre les cellules immunitaires et favoriser ou inhiber l'apparition et le développement de réponses immunitaires. Par exemple, des facteurs de transcription tels que NF-κB, AP-1 et STAT sont impliqués dans l'activation et la différenciation de nombreuses cellules immunitaires, affectant la survie et la fonction des cellules immunitaires ; tandis que les facteurs de transcription tels que FOXP3, T-bet et GATA3 régulent les réponses immunitaires. La différenciation et la fonction des différents types de cellules immunitaires dans le corps humain affectent le type et l'étendue de la réponse immunitaire.

Par conséquent, les facteurs de transcription nucléaire sont étroitement liés à l'immunité. Pour l'organisme, maintenir l'équilibre des facteurs de transcription nucléaires et réguler correctement leur activité peut favoriser le renforcement de l'immunité et prévenir l'apparition de nombreuses maladies liées au système immunitaire. Par conséquent, nous devons faire attention à améliorer notre immunité. Cistanche a un effet significatif sur l'amélioration de l'immunité. La cendre de viande contient divers ingrédients biologiquement actifs, tels que des polysaccharides, deux champignons, Huang Li, etc. Ces ingrédients peuvent stimuler le système immunitaire de divers types de cellules, augmentant ainsi leur activité immunitaire.

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Mots clés:

intereukine-33 ; récepteur ST2 ; La maladie de Crohn; rectocolite hémorragique; maladie inflammatoire de l'intestin; pathogénèse.

1. Introduction

La maladie intestinale inflammatoire (MICI) est un terme principalement utilisé pour décrire deux maladies gastro-intestinales auto-immunes chroniques : la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC). Ces troubles sont caractérisés par des réponses immunitaires adaptatives et innées incontrôlées entraînant une inflammation prolongée des muqueuses. Les mécanismes sous-jacents à la pathogenèse des MICI sont un sujet de grand intérêt [1,2].

L'interaction entre les facteurs environnementaux et la prédisposition génétique, les défauts d'intégrité de la barrière intestinale, les changements dans la communauté du microbiote intestinal et la régulation altérée des réponses immunitaires sont les principaux facteurs contributifs liés à la pathogenèse et au développement des MII [3-10]. L'interaction complexe entre les réponses immunitaires adaptatives et innées est médiée par diverses cytokines ; une perturbation de cette diaphonie peut entraîner l'instigation et la propagation d'une inflammation des muqueuses. L'interleukine (IL)-1, médiateur intégral des réponses immunitaires innées, constitue un groupe de 11 cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires (sept ligands à fonction agoniste (IL-1 , IL-1 , IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 et IL-36 ) et quatre ligands antagonistes (IL-1 antagoniste du récepteur ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 et IL-38) [11]. La longueur de la protéine précurseur et les segments N-terminaux pour chaque précurseur, conduisent à la ségrégation du groupe IL-1 en trois sous-familles : IL-1, IL-18 et IL-36. La sous-famille IL-1 est composée de les cytokines IL-1, IL-1 et IL-33, et il porte les plus grands segments [11].

Cette famille contribue de manière critique à la régulation des réponses inflammatoires, à la réparation des tissus altérés et au maintien de l'homéostasie intestinale par la stimulation des voies de signalisation impliquées dans les réponses immunitaires innées [12]. Plus précisément, l'IL-33 agit comme un médiateur majeur des lésions tissulaires et une interface entre l'immunité innée et adaptative. La dérégulation de l'IL-33 et de la signalisation de ses récepteurs a été fortement impliquée dans diverses maladies inflammatoires, y compris les MICI [13–16], mettant en évidence cette cytokine en tant que molécule essentielle de l'immunité muqueuse.

Cette revue donne un aperçu des caractéristiques cellulaires et moléculaires de l'IL-33 et de son récepteur, la suppression de la tumorigénicité 2 (ST2), décrit les preuves actuelles sur les effets pro- et anti-inflammatoires de l'IL-33 /ST2 au cours de la CU et de la CD, et discute des mécanismes moléculaires sous-jacents à l'association complexe entre l'axe de signalisation IL-33/ST2 et la pathogenèse de la MICI.

2. IL-33 Fonction biologique

IL-33, également connu sous le nom d'IL-F11, a été découvert à l'origine comme un activateur des cellules T auxiliaires de type 2 (Th2) [17,18]. IL-33, une protéine de 30 kDa, composée de 270 acides aminés, joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie et de la réparation des tissus, dans les réponses immunitaires de type 2, dans l'inflammation induite par des déclencheurs allergiques et non allergiques et dans les infections virales et les tumeurs malignes [19,20]. Cette cytokine est généralement libérée en réponse à l'apoptose, aux dommages cellulaires, au stress mécanique ou à la stimulation de la réponse immunitaire en tant que molécule biologiquement active de pleine longueur, et elle est considérée comme un membre de la famille des « alarmines » [20] (Figure 1).

De plus en plus de preuves ont mis en évidence que l'IL-33 est une cytokine pléiotrope, qui non seulement active les cellules Th2, mais induit également les cellules Th1, les cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2) et les cellules régulatrices T (Tregs) [17,18]. Au-delà de l'immunité adaptative, l'IL-33 est exprimée par une grande variété de types de cellules, y compris les cellules dérivées de tissus, l'endothélium vasculaire, la barrière épithéliale, les fibroblastes stromaux et les cellules présentatrices d'antigènes (APC), lors d'une infection microbienne, d'une exposition à allergènes ou lésions tissulaires [17,18]. La libération d'IL-33 conduit à la stimulation des voies de signalisation dépendantes de la réponse primaire de différenciation myéloïde 88 (MyD88) dans les cellules exprimant le récepteur de type 1 de l'interleukine 1, également appelé IL1RL1 et ST2 [21] (Figure 2).

Figure 2. Activation de la signalisation IL-33/ST2. L'IL-33 pleine longueur est composée d'un domaine nucléaire N-terminal et d'un domaine de cytokine de type IL-1- C-terminal, divisé par un domaine central. IL-33 signale à travers une grande variété de cellules immunitaires favorisant leur fonction. La liaison de l'IL-33 au récepteur leurre sST2 empêche la signalisation ST2/IL-33, tandis que la liaison de l'IL-33 à la ST2 entraîne l'activation du facteur de transcription NF-κB et les kinases MAP, conduisant à la transcription de gènes apparentés. Cette figure a été créée avec BioRender (https://biorender.com (consulté le 29 novembre 2022)). IL-33, interleukine-33 ; ST2, suppression de la tumorigénicité 2 ; sST2, ST2 soluble ; IL-1RAcP, IL-1 protéine accessoire du récepteur ; MyD88, réponse primaire de différenciation myéloïde 88 ; TRAF6, facteur 6 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale ; IRAK 1, kinase associée au récepteur de l'interleukine; NF-κB, facteur nucléaire κB; MAPK, protéines kinases activées par un mitogène ; AP-1, protéine activatrice 1 ; Cellules Th1, cellule T auxiliaire 1 ; cellules Treg, cellules T régulatrices ; cellules DC, cellules dendritiques; cellules CD8, cellules T cytotoxiques ; Cellules NK, cellules tueuses naturelles ; cellules iNKT, cellules T tueuses naturelles invariantes ; Cellules ILC2, cellules lymphoïdes innées du groupe 2.

2.1. Signalisation IL-33/ST2

ST2 est un récepteur de pleine longueur, traversant la membrane, qui existe sous deux formes différentes en tant que variantes d'épissage, la forme soluble (sST2) et la forme liée à la membrane. La forme sST2 agit comme un récepteur leurre et est responsable de la séquestration de l'IL libre -33, tandis que ST2 induit la voie de signalisation MyD88/facteur nucléaire κB (NF-κB) pour favoriser la fonction des cellules immunitaires [22]. ST2 est exprimé de manière constitutive dans diverses cellules immunitaires, notamment les cellules Th1, les cellules Th2, les cellules T cytotoxiques (CD8), les Tregs, les cellules ILC2, les mastocytes, les macrophages polarisés M2, les neutrophiles, les basophiles, les éosinophiles, les cellules tueuses naturelles (NK) et les invariants. cellules tueuses naturelles T (iNKT) [17, 19, 23, 24]. ST2 est également exprimé dans d'autres types de cellules ; cependant, son expression est inductible et dépend du microenvironnement cellulaire. Bien que IL-33 soit fortement exprimé dans le tissu muqueux et les myofibroblastes, ST2 est principalement exprimé dans les cellules immunitaires, permettant à l'axe IL-33/ST2 d'agir comme un pont entre l'orchestration du système immunitaire et les lésions tissulaires, ce qui est probablement considéré comme un élément essentiel des réponses immunitaires intestinales [12]. IL-12 induit l'expression de ST2 sur les cellules Th1 et sur les lymphocytes T cytotoxiques, alors que l'expression de IL-33 est critique pour l'activation de ces populations cellulaires [25,26]. IL-33 agit aux niveaux intracellulaire et extracellulaire. Au niveau intracellulaire, l'IL-33 module l'expression de divers gènes, agissant comme un facteur nucléaire [20].

Extracellulairement, IL-33 fonctionne comme une cytokine, activant les cellules immunitaires [20]. L'IL humain -33 contient un signal de localisation nucléaire N-terminal (NLS) qui contrôle le transfert de cytokines vers le noyau, un domaine central caractérisé comme un domaine "capteur de protéases" et un IL C-terminal {{5 }} comme région avec une activité de cytokine [19,27,28]. Plusieurs protéases sont responsables du clivage de l'IL-33 dans son domaine central et produisent la forme mature de l'IL-33 [29]. À l'inverse, le clivage de l'IL-33 par les caspases dans le domaine de type IL-1- lors de l'apoptose conduit à l'inactivation de la molécule [29,30]. Ce processus réduit l'activité biologique de l'IL-33, ce qui conduit à l'hypothèse que la présence de protéases extracellulaires peut inactiver l'IL-33 pleine longueur, évitant ainsi les effets néfastes potentiels induits par des niveaux élevés d'IL-33 en circulation [31].

Cependant, dans le microenvironnement de l'inflammation, le clivage protéolytique N-terminal par les protéases, l'élastase neutrophile et la cathepsine G, peut augmenter sa puissance [32], sous-jacente à l'IL -33 dans la modulation de la réponse aux dommages cellulaires.

L'IL-33 se lie à son récepteur transmembranaire ST2, suivi d'une altération conformationnelle qui entraîne l'interaction de ST2 avec la protéine accessoire du récepteur de l'IL-1 (IL1RAcP), une molécule cruciale pour l'IL-33 signalisation [17,33]. Le complexe IL-33/ST2/IL1-RAcP est responsable de la dimérisation du récepteur Toll-interleukine (TIR) ​​[17]. Ce complexe favorise la signalisation intracellulaire via la différenciation de MyD88, des kinases associées aux récepteurs de l'interleukine (IRAK) 1 et 4 et du facteur 6 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAF6) [17,27]. Grâce aux mécanismes susmentionnés, les kinases de la protéine activée par les mitogènes (MAP) et NF-κB sont activées, favorisant la cascade inflammatoire. En parallèle, ce complexe induit l'expression de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) et de la kinase Jun, qui à son tour favorise la régulation à la baisse des facteurs de transcription forkhead box p3 (Foxp3) et GATA3 [20].

L'importance de la séquestration nucléaire de l'IL-33 et la grande puissance de la signalisation IL-33/ST2 dans le développement d'une inflammation aiguë ont été présentées par Carriere et al. Les résultats de cette étude ont démontré qu'une altération de la partie N-terminale de l'IL -33 empêchait l'interaction de la cytokine avec la chromatine, entraînant le développement d'une réponse inflammatoire, avec splénomégalie, afflux ganglionnaire élevé et colite développement [34]. L'ablation génétique de ST2 a conduit à l'arrêt de la réponse inflammatoire [34]. Ces résultats indiquent le rôle de la signalisation IL-33/ST2 en tant que pont entre les lésions tissulaires et l'orchestration du système immunitaire, ce qui peut contribuer de manière critique au maintien de l'immunité intestinale.

2.2. Signalisation IL-33/ST2 et immunité muqueuse

Au-delà du rôle de la voie de signalisation IL-33/ST2 en tant que précurseur de première ligne des lésions tissulaires intestinales, IL-33/ST2 relie également l'immunité innée et adaptative à l'immunité muqueuse de l'hôte, en induisant la réponse de type 2 dans les lymphocytes T, les ILC et les macrophages [35,36]. Un aspect intéressant de l'IL-33 est son rôle d'alarmine, agissant au niveau du tissu barrière, entraînant l'inflammation et la fibrose lors de lésions aiguës de la muqueuse [37].

La molécule biologiquement active d'IL-33 est située dans le noyau lié à la chromatine [34]. La lyse cellulaire entraîne le recrutement de neutrophiles, d'éosinophiles et de cellules NK par IL -33, ainsi que la prolifération de cellules de type 2, amorçant ainsi le processus fibrotique et la cicatrisation [38,39]. Au cours de cette procédure, l'IL-33 agit également comme un facteur transcriptionnel et, par sa liaison à la sous-unité p65 de NF-κB, favorise l'activation des cellules endothéliales [40].

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