Néphrotoxicité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire : une analyse de disproportionnalité de 2013 à 2020

Néphrotoxicitése produit occasionnellement pendant le traitement parinhibiteurs de points de contrôle immunitaires(ICI). Peu d’études connexes comparent les différences entre ces médicaments. Cette étude visait à caractérisernéphrotoxicitéaprès l'initiation de l'ICI systématiquement. Les données ont été extraites de la base de données FAERS (Adverse Event Reporting System) de la FDA américaine. Une analyse de disproportionnalité, comprenant les composantes d'information (IC) et les rapports de cotes (ROR), a été réalisée pour déterminer la toxicité rénale potentielle des ICI. Au total, 7 204 rapports d'événements indésirables (EI) rénaux ont été identifiés dans la base de données FAERS. ont été le plus souvent signalés pour le nivolumab (46,84 %). Des signaux forts ont été détectés chez des patients de sexe masculin associés à des ICI. Dans l'application clinique des ICI, une attention particulière doit être portée aux patients, en particulier aux patients de sexe masculin, présentantlésion rénale aiguë, néphrite, néphrite auto-immune, et d'autres EI néphrotoxiques. L'utilisation d'ICI est susceptible d'aggraver leur état.

Mots clés:événements indésirables ; Système de notification des événements indésirables ; analyse de disproportionnalité ;inhibiteurs de points de contrôle immunitaires; néphrotoxicité

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Introduction

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) constituent une nouvelle classe de médicaments dans le traitement du cancer. Ils ont rapidement gagné en popularité grâce à leur capacité à améliorer les résultats cliniques dans un grand nombre de types de cancer (Wrangle et al. 2018). La voie de la protéine 1 de mort cellulaire programmée par les points de contrôle immunitaire (PD-1/PD-L1) et la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) ​​ont agi comme un rôle de « frein » dans la fonction immunitaire et ont suggéré que l’inhibition du point de contrôle immunitaire peut réactiver les cellules T et éliminer efficacement les cellules cancéreuses (Ljunggren et al. 2018).

De plus en plus de preuves indiquent que l'inhibition de la PD-1 favorise une réponse immunitaire efficace contre les cellules cancéreuses (Messenheimer et al. 2017). De plus, le développement d'inhibiteurs de point de contrôle PD-L1 a modifié le paysage du traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), avec deux approbations de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour des inhibiteurs de PD-1 pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). traitement de deuxième intention (Sacher et Gandhi 2016). Concernant les manifestations cliniques du CTLA-4, le traitement de première intention par nivolumab plus ipilimumab a entraîné une durée de survie globale plus longue que la chimiothérapie chez les patients atteints de CPNPC, indépendamment du niveau d'expression de PD-L1 (Hellmann et al. 2019 ).

Cependant, le risque d'événements indésirables (EI) des ICI a attiré l'attention dans la pratique clinique.Néphrotoxicitéest un EI omniprésent. Elle peut provoquer des événements graves, voire mortels, si les médecins ne la reconnaissent pas et ne la traitent pas rapidement. Les événements indésirables d'origine rénale sont rares, avec une incidence estimée à 2 % avec les anti-PD-1/PD-L1 et à 5 % avec les thérapies combinées dans une revue des essais publiés de phase 2 et 3, mais dans des études plus récentes. ont suggéré que l'incidence delésion rénale aiguëest supérieur à celui initialement rapporté (Li et al. 2021).

Dans cette étude, une analyse de disproportionnalité a été menée pour caractériser et évaluer la néphrotoxicité associée aux schémas thérapeutiques ICI en utilisant les données AE de la base de données FAERS (Adverse Event Reporting System) de la FDA. Bien que les données de la base de données FAERS puissent manquer d’informations cliniques détaillées, cette approche peut aider à découvrir d’éventuelles associations médicamenteuses-toxicité.

Matériels et méthodes

Conception de l’étude et sources de données

Cette étude rétrospective de pharmacovigilance est une analyse de disproportionnalité basée sur la base de données FAERS, une collection de rapports d'EI rédigés par des consommateurs, des prestataires de soins de santé, des fabricants de médicaments et autres. Il permet la détection du signal et la quantification de l'association entre les médicaments et les rapports d'EI (Min et al. 2018). Les données d’entrée de cette étude proviennent de la diffusion publique de la base de données FAERS, couvrant la période du premier trimestre 2013 au deuxième trimestre 2020.

Procédure

Les médicaments étudiés comprenaientanticorpsciblant PD-1 (nivolumab et pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab et durvalumab) et CTLA-4 (ipilimumab et tremelimumab). Des noms génériques et des noms de marque ont été utilisés pour identifier les dossiers associés aux ICI car il n'existe pas de système de codage uniforme pour les médicaments.

Cette étude a inclus tous les troubles rénaux (hors néphropathies) (code 1 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 10038430) et toutes les néphropathies (code MedDRA 10029149) selon MedDRA version 23.0. Dans la base de données FAERS, chaque rapport est codé à l'aide des termes préférés (PT) de MedDRA, la terminologie médicale internationale développée par le Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain.

analyses statistiques

La disproportion apparaît lorsqu’un médicament est associé à un EI spécifique dans les études de pharmacovigilance. Des tableaux de contingence deux par deux ont été utilisés pour compter les déclarations d'EI des médicaments suspectés et d'autres médicaments (Tableau 1). Deux méthodes d'exploration de données, les rapports de cotes (ROR) et les réseaux neuronaux de propagation de confiance bayésienne (BCPNN) des composants d'information (CI), ont été utilisées pour calculer la disproportionnalité.

Le ROR peut être exprimé comme suit (Stricker et Tijssen 1992)

L'erreur type de ln (ROR) et l'intervalle de confiance à 95 % peuvent être calculés par

Le BCPNN et sa variance peuvent être calculés comme suit (Weinstein et al. 2009)

et ij {{0}}, je=1,=2, j=1 et=2 ; C est le nombre total de rapports dans la base de données, Cij est le nombre de combinaisons entre les médicaments ICI (i) et la réaction de néphrotoxicité (j), Ci est le nombre total de rapports sur les médicaments ICI (i) dans la base de données et Cj est le nombre total de rapports sur la réaction de néphrotoxicité (j) dans la base de données. Le signal était considéré comme significatif si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % (ROR025) était supérieure à 1, ou si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la composante informationnelle (IC025) était supérieure à 0. Toutes les analyses ont été effectuées. avec SAS version 9.4 et R version 3.6.3. L’approbation éthique et le consentement à participer ne sont pas applicables.

Résultats

Analyse descriptive

Au total, 52 583 692 enregistrements de la base de données FAERS ont été impliqués dans cette étude, et 7 204 rapports étaient des EI de néphrotoxicité après un traitement par ICI. Les caractéristiques cliniques des patients atteintstoxicité rénale using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) était plus grande que celle des personnes non âgées (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Le tableau 2 présente les caractéristiques cliniques des patients présentant une toxicité rénale utilisant des ICI et tout autre médicament. Le nombre et le pourcentage sont affichés. *Valeur manquante dans la base de données FAERS. EI, événements indésirables ; IC025, l'extrémité inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de IC ; ROR025, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % du ROR ; Cellules vides ; il n'y a pas assez de données pour calculer.

Cependant, des différences dans divers EI néphrotoxiques spécifiques ont été observées dans tous les schémas thérapeutiques ICI. Parmi tous les EI rapportés de néphrotoxicité, lésion rénale aiguë (2 404, 33,37 %), insuffisance rénale (1 128, 15,66 %), insuffisance rénale (778, 10,8 %), néphrite tubulo-interstitielle (617, 8,56 %), néphrite (350, 4,86 %), et les troubles rénaux (299, 4,15 %) étaient les plus fréquemment signalés (Tableau 5). Ces rapports représentent 77,47% de tous les rapports. Les autres cas d’EI de néphrotoxicité sont considérés comme rares.

Le spectre des EI de néphrotoxicité diffère selon les schémas d’immunothérapie

En général, les ICI n’étaient guère associés aux EI rénaux. Une analyse plus approfondie a révélé une différence significative entre les EI liés à la néphrotoxicité et à l'atezolizumab au total (IC025 : 0.05 ; ROR025 : 1,04), mais pas la autres ICI (tableau 6). Onze termes préférés (PT) étaient associés de manière significative au traitement par l'atezolizumab, allant de la pyélonéphrite (ROR025=1,20, IC025=0,07) à la glomérulonéphrite chronique (ROR025=51,95, IC{ {13}}.17). Le nivolumab présentait le plus large spectre d'EI rénaux avec 26 PT détectés comme signaux, allant de l'anurie (ROR025=1,02, IC025=−0,03) à la néphrite auto-immune (ROR025=29,03 , IC025=3.46). Vingt et un PT étaient significativement associés au traitement par pembrolizumab, allant de la nécrose tubulaire rénale (ROR025=1,06, IC025=0,04) à un trouble rénal à médiation immunitaire (ROR025=185,22 , IC025=1.69). Neuf PT étaient significativement associés au traitement par ipilimumab, allant du syndrome néphrotique (ROR025=1,08, IC025=−0,04) à la néphrite auto-immune (ROR025=72,67, IC{{42} }.77). Pour le durvalumab, 7 signaux de disproportionnalité ont été détectés, allant de la microangiopathie biotique (ROR025= 1,97, IC025=0,77) à la néphrite auto-immune (ROR025=18,27, IC{{51). }}.72). Un petit nombre d'autres signaux ont été signalés. Mais des signaux très forts ont été détectés. L'avelumab était beaucoup plus fortement associé à la pyélonéphrite (ROR025=5.27, IC025=1.17). Le cémiplimab était beaucoup plus fortement associé à la néphrite auto-immune (ROR025=375,35, IC025=0,83) et au rejet de greffe de rein (ROR025=13,22, IC025=0,20). . Le trémélimumab était beaucoup plus fortement associé à la néphrite (ROR025=27,90, IC025=2,83), etc. (Fig. 1 et 2).