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a b s t r a c t

Les ARN longs non codants (ARNlnc) sont des transcrits codants non protéiques ou à faible teneur en protéines qui contiennent plus de 200 nucléotides. Ils représentent une part importante de la sortie transcriptionnelle de la cellule et démontrent des attributs fonctionnels, à savoir. expression spécifique à un tissu, détermination du destin cellulaire, expression contrôlée, traitement et édition de l'ARN, compensation de dosage, empreinte génomique, traits évolutifs conservés, etc. Ces longs variants non codants sont bien associés à la pathogénicité de diverses maladies, notamment des troubles neurologiques comme la maladie d'Alzheimer la schizophrénie, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, etc. Les troubles neurologiques sont répandus et là connaître les mécanismes sous-jacents devient crucial. Les lncARN participent à la pathogenèse par une pléthore de mécanismes comme le leurre, l'échafaudage, le séquestrateur de mi-ARN, les modificateurs d'histone et l'interférence transcriptionnelle. Une connaissance détaillée du rôle des lncRNAs peut aider à les utiliser davantage comme nouveaux biomarqueurs pour les aspects thérapeutiques. Ici, dans cette revue, nous discutons de la régulation et des rôles fonctionnels des lncARN dans huit maladies neurologiques et troubles psychiatriques et des mécanismes par lesquels ils agissent. Avec ceux-ci, nous essayons d'établir leurs rôles en tant que marqueurs potentiels et outils de diagnostic viables dans ces troubles.

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1. Introduction

Il a maintenant été démontré que près de 90 % du génome humain est transcrit en molécules d'ARN [1], et seulement 1,2 % de ces transcrits sont traduits en molécules de protéines [2]. Auparavant, ces transcrits non codants étaient considérés comme les produits dégradés de la machinerie de traitement de l'ARN [3]. Cependant, les consortiums ENCODE ont rétabli que les transcriptions (principalement non codantes) couvrent 62 à 75 % du génome humain [4,5]. Une fois le projet du génome humain terminé, l'exploration de la biologie de ces énormes quantités d'ARN non codants (ARNnc) a commencé et a conduit au fait qu'ils servent de régulateurs importants de multiples fonctions physiologiques et cellulaires. En fonction de leur longueur, les ARNnc sont classés en petits transcrits non codants comme les miARN, les snARN, les ARN piwi et les longs ARN non codants (lncARN) (transcriptions de plus de 200 nucléotides) [6]. De nombreuses études ont démontré l'implication de petits ARNnc comme les microARN (miARN) dans diverses maladies complexes [1]. Simultanément, l'importance des lncARN en tant que régulateurs cruciaux dans le développement, la progression et la manifestation des maladies métaboliques a commencé à s'effilocher. Les LncRNA sont classés en différentes catégories en fonction de la longueur du transcrit, de l'association avec des gènes codant pour des protéines annotées, de l'association avec d'autres éléments d'ADN de fonction connue, de la ressemblance avec des ARN codant pour des protéines, de l'association avec des répétitions, de l'association avec une voie biochimique ou de la stabilité, de la conservation de la séquence et de la structure. , expression dans différents états biologiques, association avec des structures subcellulaires, localisation du génome et contexte, fonctionnement et mécanisme de ciblage [7,8]. Certaines des principales caractéristiques des lncRNA comprennent une mauvaise conservation des séquences dans la hiérarchie et des séquences avec moins d'exons. Les LncRNA peuvent ou non être poly-adénylés et ces molécules dépendent principalement de leur structure secondaire pour leur fonction et les profils d'expression des lncRNA sont spécifiques aux tissus [9]. Semblables aux ARNm, les ARNlnc sont transcrits par l'ARN polymérase II, coiffés aux 5 extrémités, épissés et possèdent des régions promotrices. La plupart d'entre eux sont également polyadénylés à la 3ème extrémité [10].

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Les rôles fonctionnels de ces lncARN peuvent être largement classés comme leurre, échafaudage, séquestrateur de mi-ARN, modificateurs d'histone et interférence transcriptionnelle [11,12]. Ils peuvent être agissant en cis ou en trans en fonction de leur silençage ou de l'activation de l'expression génique sur le même chromosome ou sur un chromosome différent [9]. Les LncRNA sont très hétérogènes et présentent des fonctions biologiques à multiples facettes et interagissent avec une variété d'autres protéines [11]. Selon leur localisation subcellulaire dans le noyau ou le cytoplasme, les lncARN peuvent interférer avec de nombreuses régulations génétiques transcriptionnelles et post-transcriptionnelles en recrutant ou en inhibant des facteurs de transcription [13,14], épissage alternatif 15], ainsi que la traduction des ARNm [5,11, 16]. Les transcriptions nucléaires, par exemple, peuvent médier les modifications génétiques épigénétiques [17, 18] ou l'activation et le silençage de la transcription, tandis que les lncARN cytoplasmiques interagissent souvent avec les miARN pour réguler post-transcriptionnellement l'expression des gènes ou agir comme des échafaudages moléculaires pour les complexes ARN-protéine [15, 19 ,20]. Divers modes de fonctionnement des lncRNA sont illustrés à la figure 1. Au cours de la dernière décennie, un grand nombre d'études fonctionnelles ont été établies et il est maintenant démontré que ces transcrits ont un rôle régulateur dans le réglage fin de divers processus biologiques. La prévalence mondiale des maladies neurodégénératives lui confère une importance capitale. La maladie d'Alzheimer (MA) représente plus de 60 % des 50 millions de patients atteints de démence dans le monde [21], tandis que plus de dix millions de personnes vivent avec la maladie de Parkinson (MP) [22]. L'occurrence mondiale de la maladie de Huntington (MH) a été estimée à 2,71 pour 100 000 (IC à 95 % : 1,55 à 4,72) sur la base d'une méta-analyse de 13 études [23]. La maladie des motoneurones comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA) a un taux d'incidence de 2,2 par 100 000 années-personnes (py) dans la population européenne, selon les estimations du consortium de registre européen nommé EURALS, 0,89 par 100 000 py en Asie de l'Est et 0,79 par 100 000 pa en Asie du Sud [24]. Selon l'OMS, un enfant sur 160 dans le monde souffre de troubles du spectre autistique (TSA) [25] tandis que plus de 264 millions de personnes de tous âges souffrent de dépression dans le monde [26]. Les LncRNA sont également impliqués dans les troubles neurologiques. Nous résumons ici l'implication des lncRNA dans huit troubles neurologiques et troubles psychiatriques, à savoir la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, la HD, la MP, le TSA, la SLA, le trouble dépressif majeur, les lésions cérébrales et les troubles neuroimmunologiques.

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2. Rôle des lncRNAs dans les troubles neurologiques

2.1. Rôle des lncARN dans la MA

La MA est principalement caractérisée par l'accumulation de plaques de bêta-amyloïde (A) dans le tissu cérébral et confère des contributions subtiles à la pathogenèse des maladies qui entraînent la démence [27]. Une protéase aspartique liée à la membrane b-site APP clivant l'enzyme 1 (BACE1) est responsable de la catalyse du clivage de la protéine précurseur amyloïde (APP) et de la production de plaques A. Un transcrit antisens conservé de BACE1, le brin antisens de l'enzyme de clivage de l'APP du site b (BACE 1- AS) est régulé positivement dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer [28,29]. BACE1-AS se lie aux transcrits de BACE1 et les stabilise, augmentant ainsi la synthèse de l'enzyme BACE1, et consécutivement les plaques A [28]. Il a été rapporté qu'un microARN miR- 485–5p inhibe l'expression de BACE1 en se liant de manière compétitive avec BACE1-AS [30]. Le lncRNA antisens to brain-derived neurotrophic factor (BDNF-AS) est un transcrit antisens du BDNF et régule négativement les niveaux de BDNF à la fois in vivo et in vitro [31], qui régule à la baisse un gène précoce immédiat, impliqué dans la synaptogenèse et la plasticité synaptique appelée protéine associée au cytosquelette régulée par l'activité (ARC) [32]. Le traitement avec A dans les cellules PC12 diminue la concentration de BDNF mais augmente le niveau de BDNF-AS. La répression du BDNF-AS augmente les niveaux de BDNF, ce qui favorise la viabilité cellulaire [33]. Le facteur 3 des cellules B précoces (EBF3) (également connu sous le nom d'olf), un facteur de transcription de liaison à l'ADN, est exprimé dans les neurones récepteurs olfactifs et leurs précurseurs [34] et est impliqué dans la neurogenèse, l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose [35,36]. . Le niveau d'EBF3 est élevé dans l'hippocampe des souris AD. L'ARNlnc EBF3-AS est transcrit à partir du brin opposé d'EBF3 et est régulé positivement dans l'hippocampe des souris APP/PS1. Dans les cellules SH-SY5Y humaines, le déficit en EBF3-AS diminue les niveaux d'EBF3 et inhibe l'apoptose induite par l'acide okadaïque (OA) ou A, montrant sa pertinence en tant que biomarqueur et cible thérapeutique de la MA [37]. L'ARN non codant nucléolaire long (LoNA) lncRNA se lie à la nucléoline et diminue son activité, régulant ainsi la transcription de l'ARNr. Il interagit également avec la fibrillarine et régule la méthylation de l'ARNr. La traduction des protéines au niveau du soma neuronal joue un rôle crucial dans le développement et la plasticité synaptiques. Au niveau de la traduction, LoNA a une activité régulatrice par modulation des composants ribosomiques et de leur assemblage [38–40]. La concentration de LoNA est significativement régulée positivement dans l'hippocampe des souris AD avec des niveaux réduits d'ADNr. Le silençage de l'ADNr est responsable du déficit ribosomique lié à la MA et a supprimé le rapport ARNr 28 S/18 S [41]. Abattre LoNA a montré la restauration des niveaux d'ARNr et l'amélioration des déficits cognitifs chez les souris AD [42]. L'ARNlnc lincRNA-Cox2 de souris a diverses fonctions d'induction et de répression des gènes immunitaires, car il interagit avec les ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes A/B et A2/B1 qui sont nécessaires à l'inhibition du gène cible [43]. L'autre antisens d'ARNlnc de souris UchL1 reste partiellement chevauché avec l'ARNm d'UchL1 et active les polysomes pour sa traduction [44]. Deux autres ARNnc de souris MIAT et Pnky sont impliqués dans l'engagement neurogène et la régulation de la neurogenèse des populations de cellules souches neurales embryonnaires et postnatales. Une MIAT dérégulée provoque un épissage défectueux de Wnt7b et a des effets pléiotropes sur le développement cérébral [45], tandis que la régulation de la neurogenèse médiée par Pnky des populations de cellules souches neurales embryonnaires et postnatales se fait par son interaction avec le facteur d'épissage PTBP1 [46]. L'ARNlnc PVT1 médie l'autophagie et protège les neurones de l'hippocampe de la plasticité synaptique altérée [47], tandis que l'ARNlnc Evf2 contrôle l'expression de Dlx5, Dlx6 et Gad1 en recrutant les facteurs de transcription DLX et MECP2 dans la région intergénique Dlx5/6 [48]. Un autre ARNlncARN cytoplasmique cérébral (BC)-200 (BCYRN1) est impliqué dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer en se liant à la poly(A)-binding protein 1 (PABP1), un régulateur de l'initiation de la traduction, après avoir été transporté sous forme de particules ribonucléoprotéiques vers la dendritique. processus. Ainsi, en régulant le processus de traduction, il module l'expression des gènes [49]. Il a également été constaté qu'il était associé à une localisation anormale des protéines en interagissant avec des protéines de liaison à l'ARN [50]. La dégénérescence synaptique ou dendritique peut avoir lieu par surexpression de BC -200, car elle suppose une localisation péricaryale en cluster dans un mécanisme de compensation du stress médié par la germination et le remodelage dendritiques [50]. Le niveau de BC -200 a également été trouvé plus élevé dans la région cérébrale affectée par la maladie d'Alzheimer dans la zone 9 de Brodmann chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux individus en bonne santé [50]. Une étude plus détaillée pourrait fournir des informations sur le rôle du BC-200 dans la pathogenèse de la MA [51].

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L'homologue de BC-200 chez la souris, appelé BC1, se lie à la protéine du syndrome de l'X fragile (FMRP) et induit la traduction de l'APP [52]. L'agrégation de la plaque A est inhibée chez les souris Alzheimer lors de la déplétion du complexe BC1 ou BC1-FMRP. Il améliore également l'apprentissage et la mémoire chez la souris [52]. Le lncRNA-17A provoque un excès de production de A lorsqu'il est surexprimé. Il épisse également alternativement le récepteur GABA B (GABAB) et produit une variante isoforme de celui-ci en dirigeant le récepteur couplé à la protéine G 51 (GPR51). L'isoforme A du récepteur GABA ne peut pas se lier à cette variante d'isoforme et ne peut pas produire de récepteurs hétérodimères fonctionnels [53]. Un autre lncRNA, SNHG1 (petit gène hôte d'ARN nucléolaire 1) médie l'éponge miR-137 qui provoque une atténuation de l'effet médié par A en ciblant sélectivement la région non traduite d'un kringle de récepteur transmembranaire pro-apoptotique intrinsèque contenant la protéine transmembranaire 1 (KREMEN1) . Un traitement induit l'expression de SNHG1 tandis que sa répression dans les cellules traitées par A réduit l'effet de A sur le potentiel membranaire mitochondrial et la viabilité cellulaire [54–56]. Dans SH-SY5Y et les cellules neuronales primaires humaines, cela se produit par une éponge miR médiée par SNHG1-miR-137 qui cible sélectivement la région non traduite d'un récepteur transmembranaire avec une activité pro-apoptotique intrinsèque, appelée ciblage KREMEN1 [56 ]. SNHG1 interagit également avec ses partenaires protéiques MATR3, Ezh2 [56]. L'ARNlnc NAT-Rad18 est régulé positivement dans la maladie d'Alzheimer et régule de manière post-transcriptionnelle la protéine Rad -18, impliquée dans l'ubiquitination de l'antigène nucléaire cellulaire proliférant (PCNA), la réparation de l'ADN et les lésions nerveuses et augmente la sensibilité à l'apoptose neuronale et à la cellule la mort [57]. De même, l'ARNnc 51A, produit à partir de l'intron 1 du gène du récepteur 1 lié aux protéines de tri (SORL1), aide à l'accumulation d'A 42 en modifiant la forme épissée de l'ARNm de SORL1 [58]. Un lncRNA-GDNFOS (antisens du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale) chevauche le 5-UTR du GDNF (facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale) et régule négativement l'expression du GDNF et favorise la pathogenèse de la MA. Dans le gyrus temporal mature des patients atteints de MA, le peptide GDNF est régulé à la baisse, ce qui montre un arrêt de l'effet neuroprotecteur médié par le GDNF [59,60]. L'ARNlnc LRP1-AS diminue l'expression de LRP1 aux niveaux des protéines et de l'ARN ; LRP1-AS diminue la transcription de la transcription de LRP1 en réduisant l'activité du promoteur LRP1 induite par un complexe transcriptionnel constitué du facteur de transcription Srebp1, qui régule la transcription de LRP1 et de son partenaire d'interaction Hmgb2 [61]. Dans le cortex cérébral du cerveau de souris en développement, Sox2OT se lie aux protéines FUS et YY1 et favorise la neurogenèse et la différenciation neuronale en réprimant Sox2 [62]. Sox2OT est également exprimé de manière différentielle aux stades précoces et tardifs de la maladie chez la souris modèle AD, ce qui suggère son rôle potentiel en tant que biomarqueur dans la MA [63]. Le marqueur de différenciation du neuroblastome 29 (NDM29), transcrit par l'ARN polymérase III, conduit à induire la sécrétion d'Ac et la synthèse d'APP dans la MA [64]. L'ARNlnc H19 favorise la polarisation microgliale M1 dépendante de HDAC1- et provoque une neuroinflammation [65]. Il a été démontré que Lethe, un lncRNA chez la souris, régule la signalisation inflammatoire. L'interaction Lethe-RelA (sous-unité NF-B RelA) inhibe la liaison de RelA avec l'ADN et entrave par conséquent l'expression des gènes cibles [66]. L'lncRNA Dali est impliqué dans la régulation de la différenciation neuronale par la régulation de la méthylation de l'ADN des promoteurs associés aux îlots CpG par l'interaction de l'ADN méthyltransférase DNMT1 en trans [67]. Un autre lncRNA RMST est nécessaire pour la liaison des régions promotrices des facteurs de transcription neurogènes à Sox2 et est impliqué dans la régulation du destin des cellules souches neurales [68]. Le transcrit 1 de l'assemblage de parataches nucléaires lncRNA (NEAT1) se lie à NONO, SFPQ, PSF et Ezh2 et déplace SFPQ du promoteur IL8 vers les parataches, ce qui entraîne une activation transcriptionnelle de cytokines antivirales comme IL8 [69–73]. L'lncRNA MALAT1 est impliqué à la fois dans la réponse immunitaire et la régulation de la densité synaptique. Il favorise la régulation de la régulation à la hausse médiée par le glucose des cytokines inflammatoires IL-6 et TNF-alpha par l'activation de l'expression de SAA3 [74] et régule la densité synaptique en modulant le recrutement de la famille riche en sérine/arginine (SR) facteurs d'épissage pré-ARNm (SRSF1, SFPQ) au site de transcription [75–77]. Polymorphisme dans le gène lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 au niveau de rs7990916 (T > C) Fig. 2 – Divers rôles des lncRNA dans la maladie d'Alzheimer. est différentiellement présent chez les patients Alzheimer par rapport aux individus sains [78]. Zhou et al. ont trouvé 84 lncRNA majoritairement intergéniques régulés à la baisse et 24 régulés à la hausse chez les patients atteints de MA, l'un de ces lncRNA régulés à la baisse, n341006, montre une association avec la voie d'ubiquitination des protéines tandis qu'un autre lncRNA régulé à la hausse, n336934, est associé à l'homéostasie du cholestérol après le gène analyse d'enrichissement d'ensembles (GSEA) [79]. Zhang et al. ont découvert 114 transcrits d'ARNlnc significativement régulés à la baisse et 97 significativement régulés à la hausse à partir du modèle SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone 8) et SAMR1 (senescence-accelerated mouse resistant 1). Ces transcrits sont impliqués dans la voie de signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes, le terme du facteur de croissance nerveuse et la voie AD [80]. Le tableau 1 et la figure 2 résument divers mécanismes de régulation des ARNlnc dans la MA.

Fig. 1 – Différents modes de fonctionnement des lncRNAs. I. Les LncRNA peuvent réguler les processus de transcription soit en agissant comme remodeleur de la chromatine, soit en modifiant les protéines histones. Il peut également servir d'échafaudage pour les protéines ou les chromatines. II. Les LncRNA peuvent également avoir des fonctions régulatrices post-transcriptionnelles. Il peut moduler l'épissage, aider à la dégénérescence de l'ARNm ou peut inhiber la traduction. Certains lncARN peuvent également générer des endo siARN. III. Au niveau de la traduction, il peut agir comme modulateur de l'activité protéique, échafaudage, leurre ou comme éponge miARN.

Fig. 2 – Divers rôles des lncRNAs dans la maladie d'Alzheimer.

2.2. Rôle des lncARN dans la MH

La HD est une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par des troubles psychiatriques, des dyskinésies progressives, une chorée et une démence, et est causée par une expansion anormale du trinucléotide CAG dans le premier exon du gène huntingtin. Le transcrit antisens du gène Htt appelé lncRNA HttAS_v1 a un niveau d'expression plus faible dans le cortex frontal des patients HD, ce qui entraîne une expression plus élevée de l'ARNm Htt et une pathogenèse HD [95]. Htt fonctionne comme un modulateur de la translocation nucléaire du répresseur transcriptionnel RE1 silencing transcription factor/neuronrestrictive silencer factor (REST/NRSF). Une mutation de Htt entraîne un transport nucléo-cytoplasmique anormal de REST/NRSF, conduisant à une expression anormale des gènes cibles REST [96,97]. Un autre ARNlnc antisens au facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF-OS) régule à la hausse la concentration de BDNF et a un rôle protecteur sur les neurones et améliore ainsi le phénotype de la maladie de Huntington [98]. La concentration de NEAT1 a été trouvée plus élevée chez les souris R6/2 et les patients MH [99]. Il est également essentiel pour la production et le maintien des corps sous-nucléaires trouvés dans les cellules de mammifères appelés parataches [100].

Tableau 1 – Rôle des lncRNAs dans la maladie d'Alzheimer.

Tableau 2 – Rôle des lncRNAs dans la maladie de Huntington

Les lncRNAs HAR1F et HAR1R, antisens du gène HAR1 (région accélérée humaine 1) sont impliqués dans la plasticité synaptique, la structure de la mémoire et la neurotransmission dans le cerveau mature, et sont régulés à la baisse dans le striatum du cerveau humain MH comme rapporté [101]. Dans le striatum de HD, il a été constaté qu'un échange nucléaire-cytoplasmique REST excessif réprime efficacement HAR1 de manière transcriptionnelle [102]. Un autre lncRNA DGCR5 (DiGeorge Critical Region 5) contient un site de liaison du génome pour REST et est régulé à la baisse dans la MH, jouant ainsi un rôle crucial dans la physiopathologie de la MH [103]. Il a également été constaté que REST inhibe la régulation à la baisse de l'ARNnc MEG3 (gène 3 exprimé de manière maternelle), qui est par ailleurs régulé à la baisse dans le tissu cérébral MH [104]. Dans des études récentes, il a été constaté que l'inactivation du gène lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 chez l'homme) dans le modèle de souris MH produit une neurotoxicité, mais la surexpression d'Abhd11os a un effet neuroprotecteur et neutralise la toxicité de l'ARNm Htt dans modèles murins de MH [105]. Un autre lncRNA TUG1, qui est régulé positivement dans la MH, interagit avec PRC2 après avoir été activé par p53 et régule les gènes en aval [104, 106]. L'lncRNA TUNA est fortement exprimé dans le thalamus et le striatum. La dérégulation de hTUNA dans le noyau caudé peut avoir une implication dans la physiopathologie de la MH [107]. Le tableau 2 et la figure 3 présentent les rôles des lncARN dans la maladie de Huntington.

2.3. Rôle des lncARN dans la MP

La MP est une maladie neurodégénérative causée par l'épuisement des neurones sécrétant de la dopamine, qui entraîne une altération des capacités motrices. Les LncRNA ont un rôle crucial et un profil d'expression altéré dans la pathogenèse de la MP [108]. Il a été constaté que l'hydrolase L1 carboxy-terminale ubiquitine antisens de l'ARNlnc (AS-UchL1) augmentait l'expression de la protéine UchL1, qui est étroitement liée à la fonction cérébrale et aux maladies neurodégénératives, à un niveau post-transcriptionnel en fonction d'une séquence chevauchante 5r et d'un séquence SINEB2 inversée intégrée [67]. En tant que composant du réseau de gènes dépendant de Nurr-1-, l'ASUch1 régulé à la baisse provoque une diminution de la traduction de la protéine UchL1 dans les modèles neurochimiques de la MP. Cela conduit à l'inhibition du système ubiquitine-protéasome [109] (Fig. 5). Une fonction motrice altérée ou une libération anormale de dopamine est associée à une anomalie de l'expression de la kinase 1 induite par PTEN (PINK1) [110]. Il a été découvert qu'un ARN non codant spécifique à l'homme, NaPINK1, stabilise PINK1, augmentant ainsi son expression [111]. Le transcrit 1 de l'adénocarcinome pulmonaire associé aux métastases lncRNA (MALAT1) (également appelé NEAT2) est fortement exprimé dans les neurones et régule à la hausse la production de -synucléine lorsqu'il est surexprimé [75, 98]. Le ciblage de MALAT1 avec -asarone réduit son niveau et peut donc servir de cible thérapeutique potentielle pour la MP [112]. Un autre lncRNA HOTAIR de 2,2-kb de long (ARN intergénique antisens du transcrit Hox) est régulé à la hausse dans le modèle de la maladie de Parkinson chez la souris lors de l'injection intrapéritonéale de MPTP et stabilise la kinase de répétition riche en leucine 2 (LRRK{{43} }) impliqué dans l'initiation et le développement de la MP [113]. Il induit en outre l'apoptose neuronale [114]. Peu d'ARNlnc H19 conservés en amont 1 et 2 (Huc1 et Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 et TncRNA sont exprimés de manière différentielle dans la MP, suggérant leur implication dans la pathogenèse de la maladie, qui reste à découvrir [115]. Des études récentes ont montré que dans les cellules neuronales SH-SY5Y, les lncRNA AL049437 et SNGH1 contribuent à la cytotoxicité du MPP [116-118]. L'ARNlnc MAPT-AS1 (microtubule-associated protein tau antisense 1) est régulé à la baisse dans le cerveau des patients parkinsoniens et agit comme un régulateur épigénétique de l'expression de MAPT qui a un rôle pathogène dans la MP [119]. Dans les cellules SH-SY5Y traitées avec le MPP et dans la substantia nigra des patients atteints de MP, NEAT1 est significativement régulé à la hausse. Il favorise l'autophagie et a un rôle protecteur contre le stress oxydatif et les lésions neuronales [120-122]. Dans les cellules SH-SY5Y induites par le MPP, il a été démontré que LncRNA-p21 régule les lésions neuronales via l'axe miR-626-TRMP2 [123]. L'ARNlnc BACE1-AS réduit l'oxyde nitrique synthase et prévient le stress oxydatif en régulant positivement le microARN-34b-5p dans le modèle de rat PD [124]. LncRNA HAGLROS est régulé positivement dans les cellules SH-SY5Y et le modèle de souris PD et est associé à l'inhibition de l'apoptose et de l'autophagie par l'activation de la voie PI3K/Akt/mTOR et la régulation de l'axe miR-100/ATG10 [125]. Dans les modèles de MP de souris, l'ARNlnc H19 qui a été signalé précédemment dans plusieurs cancers et maladies cardiaques s'est avéré montrer un rôle protecteur contre l'apoptose et la perte neuronale dopaminergique en régulant miR- 301b-3p et miR{ {96}}–3p [126,127]. Encore une fois, dans des modèles murins de MP, l'ARNlnc GAS5 s'est avéré favoriser l'inflammation microgliale en régulant la voie NLRP3 en épongeant miR- 223–3p [128]. Dans les cellules SH-SY5Y du modèle de maladie de Parkinson traitées au MPP, NORAD s'est avéré régulé à la baisse. Il a des rôles protecteurs contre la cytotoxicité induite par le MPP [129]. L'ARNlnc UCA1 régule à la hausse la SNCA et favorise le développement de la MP [130]. L'ARNlnc LINC-PINT s'est avéré avoir une expression accrue dans la substance noire des patients atteints de MP. La déplétion médiée par l'ARNi de cet ARNlnc montre une mort accrue des cellules N2A et SHSY5Y en culture sous stress oxydatif, suggérant ainsi une fonction neuroprotectrice de LINC-PINT dans la physiopathologie de la MP [131]. l'inactivation d'AK021630 a entraîné une diminution de la masse mitochondriale, du potentiel transmembranaire mitochondrial (ψm), de la viabilité cellulaire et de la sécrétion de tyrosine hydroxylase (TyrH) dans la lignée cellulaire SH-SY5Y du neuroblastome humain suggérant le rôle protecteur d'AK021630 dans la MP [109, 133] et l'ARNlnc NR_030777 a montré un rôle protecteur dans la neurotoxicité induite par le paraquat en régulant Zfp326 et Cpne5 [133]. Dans la substantia nigra du modèle murin induit par le paraquat et le MPTP, les lncRNA liés à Nrf2- sont impliqués dans le stress oxydatif [134]. Chez les souris transgéniques anti-NGF AD11, l'ARNlnc Sox2OT est impliqué dans la régulation de l'expression du gène Sox2 co-transcrit pour réduire la neurogenèse [135]. Les lncARN UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, sont rapportés chez des patients parkinsoniens dans la population hongroise. Ils sont impliqués dans l'interférence avec l'affinité de liaison de facteurs de transcription comme HNF4A, entraînant potentiellement une expression anormale de gènes cibles, tels que BCYRN1 [136]. Les mécanismes de régulation de l'ARNlnc impliqués dans la MP sont répertoriés dans le tableau 3 et la figure 4.

Fig. 3 – Mécanismes de régulation des lncRNAs dans la MH

Fig. 4 - Vue en réseau des lncRNAs dans la MP et leur implication dans diverses fonctions biologiques telles que l'autophagie, l'apoptose, le stress oxydatif, la neuroinflammation et l'ubiquitination des protéines.

2.4. Rôle des lncRNAs dans la schizophrénie

Tableau 3 – Rôle des lncRNAs dans la maladie de Parkinson.

La schizophrénie est une maladie mentale caractérisée par des troubles neurocognitifs. La physiopathologie de la schizophrénie est causée à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux, y compris les lncARN [137-139]. Plusieurs ARNlnc ont une expression altérée à la fois dans la périphérie et dans le SNC des patients atteints de schizophrénie [138, 140–142]. Des études ont montré que l'ARNlnc MIAT (résidant sur le chromosome 22q12.1, près de la région candidate à la schizophrénie, le chromosome 22q11.2), est régulé à la baisse chez les patients schizophrènes [143]. Le polymorphisme G à T au niveau du MIAT SNP rs18944720 a également été lié à la susceptibilité à la schizophrénie paranoïde [144]. MIAT régule l'épissage alternatif dans la schizophrénie en se liant aux facteurs d'épissage, SF1, QKI, SRSF1 et CELF [143, 145, 146] et est exprimé dans les populations neuronales du SNC, où les transcrits matures sont localisés dans le noyau [147, 148]. Lors de l'activation neuronale, l'ARNlnc MIAT (également appelé Gomafu [143] ou RNCR2) est régulé à la baisse dans la schizophrénie [149] et agit comme un ARN endogène compétitif (ARNce) pour miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p ou miR-150, induit ainsi la prolifération cellulaire, l'apoptose, MIAT peut également se lier à l'homologue de tremblement du régulateur d'épissage (QKI) et SF1 et peut modifier l'expression des gènes dans le neurone ( figure 6). DISC1 (perturbé dans la schizophrénie 1), ERBB4 (homologue 4 de l'oncogène viral de la leucémie érythroblastique v-erb-a) et leurs variantes épissées alternativement sont tous régulés à la baisse en raison de la régulation à la hausse de MIAT dans la région post-mortem de l'hippocampe des patients schizophrènes [150– 152] car il agit comme un échafaudage pour affecter l'épissage alternatif de ces gènes liés à la schizophrénie, comme décrit précédemment [153, 154, 149]. Un nouvel ARNnc, EU358092 sur le chromosome 1p21.3, exprimé dans le SNC est associé à la schizophrénie par analyse bioinformatique et GWAS [155]. EU358092 a également montré une expression altérée dans les cellules neuronales humaines SHSY5Y en réponse aux médicaments psychoactifs [155], montrant ainsi des relations potentielles avec la pathologie de la schizophrénie.

Fig. 5 – Rôle régulateur de HOTAIR et As-UchL1 dans la MP.

Fig. 6 – Rôle régulateur du MIAT dans la schizophrénie.

2.5. Rôle des lncARN dans les TSA

Un groupe de troubles neurodéveloppementaux hétérogènes, caractérisés par des interactions sociales réciproques altérées, une communication et des comportements stéréotypés répétitifs, est défini comme un TSA [156]. Un total de 222 ARNlnc différentiellement exprimés ont été identifiés dans les TSA. Il a été démontré qu'un certain nombre d'ARNlnc exprimés de manière différentielle sont plus élevés chez les individus témoins que dans les échantillons autistes [157]. De nombreux ARNlnc exprimés de manière différentielle sont associés à des maladies neurodéveloppementales et psychiatriques. Par exemple, UBE3A (ubiquitine protéine ligase E3A) est impliquée dans le syndrome d'Angelman, qui partage des caractéristiques communes avec les TSA. Un lncRNA MSNP1AS de 3,9 kb, codé par le brin antisens du pseudogène moesin 1 (MSNP1), a été identifié dans des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) de TSA. Il régule le niveau de protéine moésine et est impliqué dans l'architecture neuronale et les réponses immunitaires. Dans le cortex temporal post-mortem, TSA, MSNP1AS est significativement régulé à la hausse [158, 159].

2.6. Rôle des lncRNAs dans la SLA

La maladie neurodégénérative SLA se caractérise par la paralysie progressive des membres et des muscles et la dégénérescence des motoneurones spontanés qui entraîne des difficultés à avaler la parole et à respirer. La première mutation causale identifiée dans la SLA et la démence fronto-temporale était l'amplification répétée d'un motif à six nucléotides (GGGGCC) dans le gène codant pour la protéine C9ORF72 (chromosome 9 ORF 72) [160,161]. La transcription bidirectionnelle au locus C9ORF72 qui produit à la fois des ARN sens et antisens [162] est localisée dans le noyau [163] et les deux sont élevées chez les patients SLA et l'ARNnc antisens peut inhiber l'expression de l'ARNm C9ORF72. Bien qu'il ait été constaté que le gène corrigé lié à la maladie dans le fibroblaste ne peut pas guérir la maladie [163]. Deux protéines de liaison à l'ARN localisées dans les noyaux, à savoir TDP43 (TAR DNA-binding domain protein 43) et FUS/TLS (fusionné dans le sarcome/traduit dans le liposarcome) s'accumulent anormalement dans le cytosol et conduisent à un mauvais repliement de wtSOD1 (superoxyde de Cu/Zn de type sauvage dismutase) dans la SALS (SLA sporadique) et la FALS non-SOD1 (SLA familiale), contribuant ainsi à la physiopathologie de la SLA [164]. Il a été découvert que les ARNlnc recrutent FUS / TLS au locus génomique de la cycline D1 pour réprimer la transcription de la cycline D1 [165, 166]. (Fig. 7)

2.7. Rôle des lncRNA dans les troubles psychiatriques

Un trouble psychiatrique courant, le trouble dépressif majeur (TDM) est associé à des niveaux significativement plus élevés de morbidité, d'incapacité et de mortalité [167]. Trois lncARN aux positions chr10 :874 695–874 794, chr10 :75 873 456–75 873 642 et chr3 :47 048 304–47 048 512 sont identifiés comme interagissant avec les transcriptions codantes et sont impliqués dans le trouble dépressif majeur [168]. Cui et al. ont montré que six lncRNA (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 et NONHSAT142707) étaient régulés à la baisse chez les patients atteints de TDM [193]. Ces lncARN ont également montré une expression réduite dans le trouble anxieux généralisé (GAD) [194]. Dans une autre recherche, Li et al. a montré 9 lncARN (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 (P < 0. 05) sont considérablement régulés à la baisse dans les PBMC de Patients atteints de TDM [195].En utilisant l'analyse de l'expression pangénomique sur microréseau et l'analyse du réseau de co-expression lncRNA-ARNm, Liu et al ont montré que les lncRNA situés à chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 et chr3:47,048,304– 47 048 512 peut être crucial dans la régulation de l'expression des ARNm dans le MDD [196].

2.8. Rôle des lncRNAs dans les lésions cérébrales

L'AVC est la deuxième cause de décès dans le monde et est causé par des lésions hémorragiques ou une ischémie cérébrale dans le cerveau [169,170]. Des modèles d'expression temporelle et spatiale spécifiques des lncARN ont été trouvés dans les lésions d'ischémie cérébrale ainsi que dans les lésions cérébrales causées par l'ischémie hypoxique [171–175]. La physiopathologie post-ischémique peut être modulée par les activités des protéines modificatrices de la chromatine (CMP) des lncRNA. Après une ischémie focale, les ARNlnc se sont avérés dérégulés chez le rat par l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne [171]. Ces lncRNAs étaient homologues aux gènes codant pour les protéines [171]. Il a en outre été montré qu'après une ischémie cérébrale, 177 des 2497 ARNlnc exprimés dans le cortex cérébral de rat présentaient une forte liaison à la protéine d'hélice amphipathique jumelée Sin3A (Sin3A) ou aux corépresseurs du facteur de transcription silencieux RE-1 (correct) [172 ]. Il a été récemment découvert que dans un modèle in vitro de lésion de reperfusion ischémique, miR- 377 ainsi que lncRNA peuvent moduler les ARNm Ncam1 et Negr1 pour maintenir la structure et la fonction neuronales pendant le développement neuronal [173]. Dans les cerveaux hypoxiques-ischémiques de rats, un total de 322 ARNlnc comprenant l'ARNlnc BC088414 (lié aux gènes impliqués dans l'apoptose) se sont avérés exprimés de manière différentielle [175]. En dehors de ceux-ci, après un AVC ischémique, les lncARN sélectifs endothéliaux se sont avérés fonctionner comme une classe de nouveaux régulateurs principaux dans les pathologies endothéliales cérébrovasculaires [174].

Fig. 7 – Rôle régulateur des lncRNAs dans la SLA

Tableau 4 – Rôle des lncARN dans la schizophrénie, les troubles du spectre autistique, les troubles psychiatriques et d'autres troubles neuroimmunologiques.

2.9. Rôle des lncRNAs dans les troubles neuroimmunologiques

Les LncRNA sont également associés à des troubles neuroimmunologiques [176, 177]. Un lncRNA obtenu à partir du promoteur T précoce (TEA) de la souris a été trouvé dans la régulation de l'utilisation du promoteur en aval [178]. Un bon nombre d'ARNlnc doivent être exprimés dynamiquement dans le processus de différenciation qui sont imbriqués dans des introns du gène IL2RA, l'ARNlnc M21981 est significativement régulé positivement lors de l'activation des lymphocytes T, ce qui suggère en partie son rôle régulateur dans la pathogenèse des troubles neuroimmunologiques . Les LncRNA ont montré une relation de régulation significative dans la sclérose en plaques, une maladie auto-immune complexe. Dans les cellules mononucléaires du sang périphérique de patients atteints de sclérose en plaques, un total de 2 353 ARNlnc régulés positivement et 389 ARNlnc régulés négativement ont été identifiés [179]. Trois lncARN, à savoir 7SK petit nucléaire (ARN RN7SK), la taurine régulée positivement 1 (TUG1) et NEAT1, se sont avérés régulés positivement chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente par rapport aux témoins sains [180]. Le lncRNA linc-MAF-4 qui régule la différenciation Th1/Th2 a été trouvé dans la pathogenèse de la sclérose en plaques via un processus de ciblage du MAF [181]. Le tableau 4 résume le rôle de l'ARNnc dans quatre maladies neurologiques, à savoir la schizophrénie, les TSA, les troubles psychiatriques et les troubles neuroimmunologiques.

Fig. 8 – Rôle régulateur de divers lncRNAs contre les troubles neurologiques et psychiatriques.

3. Aspects cliniques et thérapeutiques potentiels

Les LncRNA sont apparus ces derniers jours comme de nouvelles cibles pour le diagnostic et le traitement d'une gamme de maladies humaines [197-200], en particulier contre un éventail de troubles neurologiques (Fig. 8). Les niveaux de transcrits d'ARNlnc et leurs modifications post-transcriptionnelles peuvent être déterminés à l'aide de la PCR, du séquençage d'ARN, des puces à ADN et des techniques d'analyse de cellule unique, comme le séquençage d'ARNc. Le trafic intracellulaire d'ARNlnc peut être mesuré par le contenu des microvésicules dans le sang et le liquide céphalo-rachidien [201]. Les balises moléculaires oligonucléotidiques et les nanoparticules de points quantiques qui servent de nouvelles sondes d'imagerie moléculaire sont utilisées pour visualiser les ARNlnc avec un potentiel d'utilisation supplémentaire en imagerie in vivo en temps réel. Cela peut être utilisé dans une approche clinique en utilisant des lncRNA comme marqueurs moléculaires. Comme par exemple Kam et al. ont rapporté des balises moléculaires FIT-PTA pour la détection d'un lncRNA CCAT1 dans les cellules vivantes ainsi que dans des échantillons de tissu du côlon d'adénocarcinome humain [202]. En tant que stratégie thérapeutique, la nucléase à doigts de zinc recombinante (ZFN) ayant la propriété d'introduire des éléments déstabilisants de l'ARN a montré des résultats prometteurs pour faire taire l'ARNlnc NEAT2 [203]. Les stratégies in vitro initiales telles que l'utilisation de thérapies basées sur le ZFN pour les troubles neurologiques, qui incluent une stratégie axée sur les lymphocytes T pour le glioblastome (NCT01082926), montrent la voie à d'autres potentiels thérapeutiques prometteurs. Le ciblage des enzymes épigénétiques puisque ces enzymes ont des rôles régulateurs dans le contexte de la maladie, a montré des preuves claires de l'expression altérée des lncRNAs [204]. En résumé, il y avait eu des preuves de l'utilisation des lncRNA comme cibles thérapeutiques potentielles, qui doivent être étudiées plus avant à l'avenir.

Supplément Cistanche près de moi-Améliorer la mémoire

4. Conclusion

Les anomalies métaboliques sont diversement complexes et sont déterminées par des réseaux complexes et des échanges croisés entre plusieurs entités cellulaires et tissulaires. Les LncRNA jouent un rôle dans le réglage fin du métabolisme cellulaire. Leur découverte a donné un nouveau changement de paradigme dans la compréhension du réglage fin des processus cellulaires. La facilité de disponibilité et l'avènement des méthodologies d'identification des lncRNA avec un très faible nombre de copies ont donné de nouvelles opportunités pour les établir en tant que marqueurs. Les lncARN ont également des fonctions de régulation intracellulaires à multiples facettes et des capacités pour modifier la communication et les interactions intercellulaires [182]. Les demi-vies de ces molécules d'ARN sont relativement plus courtes que celles des transcrits codant pour les protéines. Mais leur association avec des protéines de liaison à l'ARN et leur repliement en structure secondaire leur confèrent une stabilité et une résistance accrues contre la dégradation par les RNases. En raison de sa structure secondaire et de sa queue poly-A, les lncARN sont capables de survivre dans les fluides corporels [183]. Il a été démontré que les lncRNA peuvent être détectés dans une large gamme de fluides corporels extracellulaires tels que le sang total, le plasma, le sérum, l'urine, la salive, le suc gastrique et affichent une altération dynamique des maladies [11, 184-186]. Les LncARN peuvent également pénétrer dans la circulation sanguine encapsulés dans des exosomes [187] et des vésicules extracellulaires ou peuvent être libérés des corps apoptotiques [188]. Par conséquent, avec ces propriétés, les lncARN sont des transcrits particulièrement intéressants pour servir de nouvelle classe de marqueurs/biomarqueurs pronostiques et diagnostiques non invasifs [184, 189, 190] et ils ont été bien établis dans divers troubles neurologiques [191, 192]. Ici, nous avons essayé d'examiner divers aspects des lncRNA et leurs rôles dans la régulation de diverses maladies neurologiques, y compris les troubles neurodégénératifs. Ici, dans cette revue, nous avons essayé d'examiner le potentiel de divers ARNnc pour être utilisés comme cibles thérapeutiques et marqueurs de diagnostic dans un large éventail de diverses maladies neurologiques et neurodégénératives.

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