Sénescence neurogliale, synucléinopathie et potentiel thérapeutique des sénolytiques dans la maladie de Parkinson, partie 2

Synucléinopathie astrocytes dans la maladie de Parkinson

Les astrocytes sont le type de cellule le plus abondant dans le SNC, constituant environ 20 à 40 % du cerveau des mammifères et sont environ cinq fois plus répandus que les neurones (Khakh et Sofroniew, 2015 ; Troncoso-Escudero et al., 2018 ; Giovannoni et Quintana, 2020). .

Les astrocytes sont des cellules qui jouent un rôle important dans le cerveau. Ils sont étroitement liés aux neurones pour former le fameux « réseau glial » et participent à diverses fonctions du cerveau. Ces dernières années, de nombreuses études ont montré que les astrocytes sont étroitement liés à la mémoire, affectant divers comportements et façons de penser dans nos vies.

Premièrement, les astrocytes facilitent la communication entre les neurones. Les neurones transmettent des informations via les synapses et les structures synaptiques des astrocytes et des neurones sont très proches. En conséquence, ils améliorent la communication entre les neurones, nous aidant ainsi à mieux traiter les informations et la mémoire.

Deuxièmement, les astrocytes peuvent éliminer les déchets métaboliques produits lors de l’activité neuronale. L'activité des neurones produit de grandes quantités de déchets tels que l'acide lactique et l'ammoniac. Si ces déchets ne peuvent pas être éliminés à temps, ils s’accumuleront dans le cerveau, affectant l’activité normale des neurones et entraînant un déclin de la mémoire. Les astrocytes peuvent éliminer les déchets et nous aider à maintenir une bonne mémoire.

De plus, les astrocytes peuvent également produire des facteurs neurotrophiques, tels que le BDNF. Ces facteurs peuvent favoriser les connexions entre les neurones et améliorer la mémoire. Des études ont montré que le BDNF sécrété par les astrocytes est étroitement lié à la mémoire et à l’apprentissage, et qu’il peut favoriser la prolifération des neurones et la formation de synapses.

En résumé, les astrocytes sont inextricablement liés à la mémoire. Ils peuvent favoriser la communication entre les neurones, éliminer les déchets métaboliques et produire des facteurs neurotrophiques qui nous aident à maintenir une bonne mémoire et des capacités d’apprentissage. Par conséquent, nous devons nous concentrer sur la protection de la santé des cellules cérébrales et sur le maintien d’un mode de vie positif afin que notre cerveau puisse fonctionner sainement et avec bonheur. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Il existe plus de vingt sous-populations structurelles et fonctionnelles différentes d'astrocytes dans le SNC humain adulte (Miller, 2018 ; Verkhratsky et Nedergaard, 2018). Malgré leur hétérogénéité, la fonction primordiale des astrocytes est de soutenir les neurones et de contribuer à garantir un environnement homéostatique dans le cerveau. À cette fin, les astrocytes remplissent de nombreuses fonctions.

Par exemple, ils contribuent au maintien de la BHE, favorisent la fonction synaptique normale, sécrètent des molécules neurotrophiques, modulent leur microenvironnement si nécessaire et participent à la régulation de la neurogenèse, de la sécrétion de lipoprotéines et du flux sanguin cérébral (Ding et al., 2021). De plus, dans des modèles expérimentaux de souris présentant des microglies ablatées ou dysfonctionnelles, les astrocytes sont devenus activés et phagocytés pour aider à compenser la perte microgliale (Konishi et al., 2020). Même dans leur état réactif, les astrocytes présentent une variabilité fonctionnelle.

Au repos (A0), les astrocytes peuvent entrer dans l'une des deux formes d'activation polarisées en fonction de leur profil d'expression génique en réponse à des stimuli : A1 ou A2. En termes généraux, A1 est neurotoxique et A2 est neuroprotecteur (Zamanian et al., 2012 ; Liddelow et Barres, 2017 ; Ding et al., 2021). Les astrocytes et les microglies partagent une relation étroite en matière de réactivité et de phagocytose. En termes simples, les microglies réactives donnent lieu à une réactivité des astrocytes (Liddelow et al., 2017).

En effet, les cytokines Il-1, TNF- et C1q, qui sont libérées par les microglies M1 réactives lors de conditions neurodégénératives chroniques, sont à la fois nécessaires et suffisantes pour produire des inastrocytes de phénotype A1 (Liddelow et al., 2017). Le blocage de la capacité des microglies à activer les astrocytes A1 aide à préserver la viabilité des neurones dopaminergiques in vivo (Hinkle et al., 2019).

Les astrocytes réactifs A1 contribuent à la pathologie de la MP en sécrétant une multitude de facteurs neurotoxiques et pro-inflammatoires qui inhibent la synaptogenèse et favorisent la mort neuronale dopaminergique (Liddelow et Barres, 2017).

À l’inverse, en réponse à une lésion traumatique ou ischémique du SNC, les microglies M2 induisent une régulation génétique positive et négative des astrocytes pour exercer un phénotype neuroprotecteur A2 (Hernández et al., 2021). Les astrocytes A2 deviennent réactifs en réponse à l'IL-1, à l'IL-6 sécrétées par les microglies et au facteur nucléaire IA (NFIA), ainsi qu'à l'inactivation de miR-21 (Suet al., 2019 ; Tchieu et al. ., 2019).

Le phénotype des astrocytes A1 a été observé dans des dastrocytes en culture traités avec des agrégats de -synucléine (Lee et al., 2010 ; Troncoso-Escudero et al., 2018). De plus, les dastrocytes en culture absorbent facilement les agrégats de -synucléine sécrétés directement à partir des neurones voisins co-cultivés pour adopter un phénotype A1 (Lee et al., 2010).

La synucléine sécrétée par les neurones se lie aux récepteurs de type toll (TLR) des astrocytes et favorise une réponse neuroinflammatoire accrue grâce à la signalisation TLR activée (Lee et al., 2010 ; Fellner et al., 2013 ; Rannikko et al., 2015 ; Booth et al. , 2017 ; Verkhratsky et Nedergaard, 2018).

La relation directe entre les agrégats de -synucléine et les astrocytes A1 réactifs a également été observée in vivo, via un modèle de souris transgénique exprimant la -synucléine humaine (Lee et al., 2010). De plus, lors des autopsies du cerveau de patients atteints de MP, des inclusions d'agrégats de synucléine ont été trouvées dans les astrocytes ainsi que dans les neurones (Wakabayashi et al., 2000 ; Hishikawa et al., 2001 ; Braaket al., 2007 ; Booth et al., 2017).

Lorsque la -synucléine mutée est exprimée sélectivement dans les astrocytes de souris, les astrocytes développent le phénotype A1, la neuroinflammation augmente, les microglies deviennent activées et les souris développent une paralysie (Gu et al., 2010).

Malgré les effets néfastes des astrocytes réactifs induits par la -synucléine, les astrocytes contribuent également à la dégradation et à l'élimination de la -synucléine mutée et y sont plus efficaces que les neurones (Tsunemi et al., 2020).

SÉNESCENCE CELLULAIRE DU CERVEAU DANS LA MALADIE DE PARKINSON

Introduction à la sénescence cellulaire

Trois destins attendent finalement les cellules très âgées ou endommagées : la sénescence, l'apoptose ou l'autophagie (Vicencio et al., 2008). L'autophagie (auto-alimentation) est en grande partie un mécanisme homéostatique par la destruction lysosomale des composants cellulaires anciens ou endommagés, permettant le recyclage des cellules. Cependant, des preuves récentes soutiennent également l’idée selon laquelle l’autophagie joue un rôle important dans la mort cellulaire des mammifères (Jung et al., 2020).

L'apoptose (autodestruction) est une mort cellulaire morphologiquement unique et génétiquement programmée. Il joue un rôle important dans le développement, le vieillissement et l'atrophie, afin de maintenir un niveau approprié de cellules (Elmore, 2007). Il joue également de nombreux rôles essentiels dans le fonctionnement du système immunitaire (Nagata et Tanaka, 2017).

Les cellules peuvent également entrer dans un état de sénescence (arrêt stable du cycle cellulaire) en réponse homéostatique à divers facteurs de stress pour atténuer la prolifération des cellules endommagées et prévenir la transformation néoplasique (Kritsilis et al., 2018).

Les cellules sénescentes sont métaboliquement actives, stables et viables, contrairement aux cellules destinées à la mort et au recyclage. La compréhension classique est que seules les cellules mitotiquement actives en périphérie peuvent entrer en sénescence en étant arrêtées en phase G1, contrairement aux cellules quiescentes qui s'arrêtent en G0 (Di Leonardo et al., 1994 ; Vicencio et al., 2008).

Cependant, les cellules post-mitotiques du système nerveux central sont désormais reconnues comme pouvant subir une sénescence (Baker et Petersen, 2018). Il existe des preuves de diaphonie et de voies de régulation partagées entre ces trois états du destin cellulaire, mais il y a encore beaucoup de choses qui ne sont pas encore comprises sur leurs relations les unes avec les autres (Abate et al., 2020).

En outre, il existe actuellement un débat sur le statut post-mitotique des neurones gliales et du SNC. Les cellules sénescentes s'accumulent au cours du vieillissement, à la fois en raison d'un taux de production accru et d'une diminution du taux de clairance (Karin et Alon, 2021).Bien que l'accumulation de cellules sénescentes soit associée à l'âge, elle ne dépend pas de l'âge. La sénescence est un état dynamique et spécifique au contexte qui implique de nombreuses voies biochimiques, telles que les voies de suppression tumorale p53/p21WAF1/CIP1 et p16INK4A/pRB (McConnell et al. ,1998 ; Kumari et Jat, 2021).

Les cellules sénescentes qui se forment en réponse au stress au cours des premiers stades de la vie, comme l'activation oncogénétique, l'inflammation ou les dommages à l'ADN, contribuent à des fonctions protectrices telles que la suppression des tumeurs, la cicatrisation des plaies, la prévention de la propagation des dommages tissulaires et l'embryogenèse (Storer et Keyes, 2014 ; Ovadya et Krizhanovsky, 2018).

Dans les états non pathologiques, les cellules sénescentes attirent le système immunitaire et sont éliminées (Langhi Prata et al., 2018). Il existe un seuil physiologique où les cellules sénescentes interfèrent avec leur élimination, décrit par la « théorie du seuil immunitaire de la charge cellulaire sénescente » récemment proposée (Tchkonia et coll., 2021).

Selon cette théorie, une fois que la saturation des cellules sénescentes dépasse le seuil d'abondance des cellules sénescentes, la propagation de la sénescence cellulaire dépasse la capacité du système immunitaire à les éliminer et la sénescence cellulaire devient « auto-amplifiée » et contribue aux maladies liées à l'âge (Tchkonia et al., 2021). .

La nature associée à l'âge de l'accumulation de cellules sénescentes et la théorie du seuil de la charge cellulaire sénescente en font un exemple clair de pléiotropie antagoniste évolutive (Mitteldorf, 2019).

Les cellules sénescentes ont des phénotypes caractéristiques marqués par un arrêt irréversible et permanent du cycle cellulaire, SASP, une perturbation de la forme et de la fonction mitochondriales normales, des changements métaboliques, des dommages à l'ADN génomique, une attrition des télomères, une épigénétique altérée, des mécanismes de réparation de l'ADN altérés, une protéostase altérée, une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS). ) production et augmentation des dommages induits par les ROS (Martínez-Cué et Rueda, 2020).

Les changements phénotypiques que subissent les cellules sénescentes permettent à la cellule d'influencer son environnement immédiat via SASP ainsi que d'assurer l'arrêt du cycle cellulaire (Birch et Gil, 2020). Le phénotype hypersécrétoire SASP est une caractéristique clé des cellules sénescentes.

La composition du SASP comprend des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IL-8ainsi que les facteurs de croissance de type insuline IGFBP3, IGFBP4 et IGFBP7, qui ont des propriétés pro-sénescence et suppressives de tumeur (Özcan et al. ., 2016 ; Soto-Gamez et Demaria, 2017). Outre les cytokines et les facteurs de croissance, la SASP comprend également des chimiokines, des métalloprotéinases matricielles et de nombreux autres constituants (Cuollo et al., 2020).

La composition exacte du SASP est dynamique et hétérogène selon le type de cellule sénescente, le moteur de la sénescence et le contexte cellulaire (Coppé et al., 2011 ; Maciel-Barón et al., 2016 ; Birch et Gil, 2020).

Le phénotype sécrétoire associé à la sénescence contribue à renforcer la sénescence cellulaire de sa source par le processus d'autocrinesénescence ainsi qu'à propager la sénescence aux cellules voisines non sénescentes via la sénescence paracrine (Hoare et Narita, 2013 ; Borodkina et al., 2018). SASP peut être activé de différentes manières, mais il a été avancé que les dommages à l’ADN constituent le principal facteur en amont (Kumari et Jat, 2021).

Les voies NF-κBand JAK2/STAT1 sont les principaux régulateurs du SASP (Gao et al., 2021).

Par conséquent, l'expression de la SASP est influencée par des voies qui modulent les voies NF-κB et JAK2/STAT1, telles que la voie de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), la signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK), la voie de la phosphoinositide 3 kinase (PI3K), la Réponse aux dommages de l'ADN (DDR) et autophagie médiée par GATA4/p62- (SotoGamez et Demaria, 2017 ; Birch et Gil, 2020).

Sénescence microgliale dans la maladie de Parkinson

Les microglies sénescentes diffèrent des microglies activées. Les microglies subissent des changements non pathologiques liés à l'âge avancé qui les amènent à un état de sénescence, parfois appelé dystrophie, bien que la dystrophie ne fasse généralement référence qu'aux changements morphologiques des microglies sénescentes (Streit et al., 2004, 2009, 2014 ; Angelova et Brown, 2019). ; Shahidehpouret al., 2021).

Une dystrophie morphologique dramatique des microglies sénescentes n'est pas observée dans le cerveau des souris mais est observée chez l'homme (Streit et al., 2014).

Les microglies sénescentes subissent des changements morphologiques, fonctionnels et de distribution distincts liés à l'âge (Streit et al., 2014 ; Shaerzadeh et al., 2020 ; Braweket al., 2021). Par exemple, les microglies sénescentes présentent des somas sphériques gonflés, un cytoplasme fragmenté et perlé et une ramification réduite (processus très raccourcis, réduction du nombre de processus et réduction du nombre de branches par processus) (Shaerzadeh et al., 2020 ; Brawek et al. .,2021).

Les microglies sénescentes connaissent également un changement dans leur distribution uniforme, ce qui entraîne une augmentation de la densité spécifique à l'emplacement (Sikora et al., 2021).

Le nombre total augmente également avec l'âge, bien que cela semble discutable (Kodama et Gan, 2019 ; Ritzel et al., 2019 ; Sikora et al., 2021). Sur le plan fonctionnel, les microglies sénescentes ressemblent à un léger état d'activation (Lopes et al., 2008 ; Streit et coll., 2014 ; Rodriguez et coll., 2015).

Par exemple, il existe une proportion accrue de microglies sénescentes dans le cerveau âgé qui subissent des transitoires spontanés de Ca2+ par rapport aux cerveaux d'âge moyen ou jeunes chez la souris (Del Moral et al., 2019).

Les atteintes neurodégénératives suscitent encore une tentative de la part des microglies âgées d'augmenter leurs niveaux d'activation de base accrus. Par exemple, les modèles murins âgés de la maladie d'Alzheimer présentent un degré plus élevé de transitoires intracellulaires de Ca2+ dans les microglies sénescentes que ce qui est observé en raison du vieillissement seul (Brawek et al., 2014).

De plus, les microglies sénescentes ont un taux réduit de migration vers les zones blessées et un taux réduit de mouvement du processus vers la blessure (Wong, 2013 ; Brawek et al., 2021). De plus, les souris âgées ont une capacité phagocytaire microgliale altérée (Ritzel et al., 2019). À mesure que la proportion de microglies sénescentes s'accumule avec l'âge ou avec une maladie liée à l'âge, elles finissent par être plus nombreuses que les microglies saines et produisent une réponse neuroinflammatoire améliorée aux blessures, par rapport aux jeunes cerveaux (Sugama et al., 2003 ; Wasserman et Schlichter, 2008 ; Luo et al., 2010).

Ensemble, ces observations soutiennent la notion d'altération du fonctionnement des microglies sénescentes dans les cerveaux âgés. À mesure que le cerveau vieillit, il subit un stress oxydatif chronique de faible niveau et une inflammation qui en résulte (Streit et al., 2014).

Le vieillissement entraîne le passage des microglies neuroprotectrices aux microglies sénescentes, ainsi qu'une concentration accrue de microglies sénescentes dans le SNpc (Angelova et Brown, 2019). Dans le cadre du milieu inflammatoire du SNC lié à l'âge, les microglies sénescentes sécrètent de manière chronique des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6, l'IL-8, l'IL-1 et le TNF- (Sierra et al., 2007 ; Wong, 2013 ; Sikora et coll., 2021).

Ils libèrent également une quantité réduite de cytokines anti-inflammatoires et des niveaux accrus de ROS, qui dépendent de Nox-2 (Angelova et Brown, 2019 ; Genget al., 2020).

Les sécrétions pro-inflammatoires des microglies sénescentes s'apparentent aux sécrétions pro-inflammatoires des microglies activées. Cependant, conformément à un état de sénescence, les microglies sénescentes présentent également des dommages à l'ADN génomique et mitochondrial ainsi qu'un raccourcissement des télomères (Costa et al., 2021 ; Hsiao et al., 2021).

Les microglies sénescentes ont également une expression régulée positivement de marqueurs sénescents tels que Bcl-2, la galactosidase associée à la sénescence (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, la lipofuscine et H2AX[pS139] (Ritzel et al., 2019 ).La réponse microgliale sénescente à une blessure est retardée et prolongée, ce qui contribue à façonner la nature chronique et lentement progressive de la MP (Luo et al., 2010 ; Damani et al., 2011).

L'importance d'un SNC âgé avec des microglies sénescentes dans la pathologie PD est clairement démontrée dans les modèles murins. Par exemple, une faible dose de roténone, un pesticide, a réduit le nombre de neurones dopaminergiques SNpc jusqu'à 30 % chez les vieux rats, mais s'est révélée bénigne lorsqu'elle a été administrée à de jeunes rats (Phinney et al., 2006).

De même, les souris âgées atteintes de microglies sénescentes liées à l'âge ont connu une réduction nettement plus sévère de la concentration des neurones dopaminergiques en réponse aux injections de MPTP que les souris néonatales (Sawada et al., 2007). Malgré la valeur des modèles de rongeurs-toxines dans l’étude de la maladie de Parkinson, il convient de noter qu’il existe certaines limites quant à leur applicabilité (Harms et al., 2021).

La maladie de Parkinson a été épidémiologiquement liée à l'exposition au fer (Angelova et Brown, 2019). L'analyse des tissus SNpc de patients atteints de MP post-mortem révèle également une concentration de fer élevée par rapport aux témoins (Angelova et Brown, 2019).

Bien qu'elles ne soient pas le principal type de cellules à stocker le fer dans le cerveau, les microglies sénescentes ont des niveaux accrus de ferritine, ce qui augmente leur exposition interne au stress oxydatif lié au fer (Lopes et al., 2008 ; Angelova et Brown, 2019 ; Galaris et al., 2019).

Le stress oxydatif dans les microglies, qu'il soit dû à des taux de fer élevés ou à des neurones dégénératifs catabolisants qui contiennent de la neuromélanine riche en fer, incite les microglies sénescentes à sécréter des facteurs pro-inflammatoires. Par conséquent, en plus du vieillissement et de la synucléinopathie, le fer intracellulaire contribue au sécrétome sénescent. Il existe des différences morphologiques et physiologiques entre les microglies mâles et femelles.

Les différences liées au sexe dans les microglies correspondent aux différences entre les sexes en matière de risque de MP. Les hommes ont entre 1,5 et 2 fois plus de risques de développer la maladie de Parkinson que les femmes (Wooten et al., 2004 ; Cerri et al., 2019). De plus, les œstrogènes sont neuroprotecteurs contre la MP (Lee et al., 2019).

On pense que les différences entre les sexes dans les microglies sont le résultat d’une stimulation par les œstrogènes (Cerri et al., 2019). Par exemple, il existe des preuves que le modèle murin femelle 6-OHDA de la MP présente des niveaux d'œstrogènes plus élevés que les mâles, ce qui incite leurs microglies activées à se polariser vers le phénotype neuroprotecteur M2 plutôt que vers le phénotype pro-inflammatoire M1 à dominante mâle (Siani et al. ., 2017).

Les différences entre les sexes en termes de réponse à l'inflammation cérébrale, de risque de MP et de physiologie microgliale dues à l'activité œstrogénique ont également été confirmées chez l'homme (Hanamsagar et al., 2017 ; Villa et al., 2018 ; Acosta-Martínez, 2020).

Sénescence astrocytes dans la maladie de Parkinson

La sénescence et la réactivité sont des destins distincts des cellules astrocytaires, mais elles partagent certaines caractéristiques communes. Une étude transcriptomique récente a révélé un large éventail de marqueurs liés à la sénescence régulés positivement dans les astrocytes sénescents tels que SA- -gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, les voies p53/p21WAF1 et p16INK4A/pRB, CYR61, CCND1, IGFNP5, et IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020).

Les astrocytes sénescents subissent également une régulation positive des protéines du groupe B à haute mobilité (HMGB), une production accrue de vimentine et de protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), en plus d'une expression réduite des facteurs neurotrophiques et de la protéine nucléaire lamine laminB1 (Han et al., 2020). Certains des gènes marqueurs inflammatoires régulés positivement sont partagés entre les astrocytes réactifs et sénescents.

Par exemple, les astrocytes des deux États connaissent une régulation positive des cytokines, des chimiokines, des protéases et des facteurs de croissance pro-inflammatoires (Maciel-Barón et al., 2016 ; Cohen et Torres, 2019 ; Simmnacher et al., 2020). La morphologie des astrocytes sénescents change pour devenir aplatie et agrandie, et avoir des lysosomes vacuolisés (Bitto et al., 2010 ; Cohenand Torres, 2019).

Le vieillissement normal donne lieu à des facteurs induisant la sénescence astrocytaire, tels qu'un ADN endommagé et des télomères raccourcis (Bhatet al., 2012 ; Kang et al., 2015). L’accumulation d’astrocytes sénescents se produit également dans les maladies neurodégénératives (Limbad et al., 2020). Par rapport au tissu témoin, le tissu SNpc de cinq patients atteints de MP post-mortem a présenté une forte augmentation des niveaux de p16INK4a et des composants SASP MMP-3, IL-6, IL1 et IL-8, ainsi que le niveau nucléaire réduit de lamine B1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

Il est intéressant de noter que la baisse des taux de lamine nucléaire B1 n'a été observée que dans les astrocytes, alors que les taux de lamine nucléaire B1 sont restés inchangés dans les tissus astrocytes voisins entre le PD SNpc et les tissus témoins (Chinta et al., 2018).

Ces résultats suggèrent que les astrocytes ont une susceptibilité particulièrement élevée à devenir sénescents dans la MP. De plus, plusieurs études ont montré que les astrocytes humains et de rongeurs en culture sont plus sensibles à la sénescence induite par les toxines que les fibroblastes (Bitto et al., 2010 ; Chinta et al., 2018). .

Cependant, une étude a montré que les neurones dans des cultures à long terme de cellules corticales primaires de rat sont devenus sénescents avant la névroglie (Moreno-blas et al., 2019). On pense que ce résultat aberrant était dû à un dysfonctionnement de l’autophagie associée à l’âge (Morenoblas et al., 2019).

Les astrocytes sénescents ont également une expression diminuée des transporteurs de glutamate et, par conséquent, favorisent la toxicité du glutamate et la mort ultérieure des neurones environnants (Limbad et al., 2020). Le paraquat est un herbicide toxique largement utilisé et possède une structure chimique similaire à la neurotoxine dopaminergique MPTP (Wang et al., 2017).

La question de savoir si l'exposition professionnelle chronique au paraquat est causale dans la MP chez l'homme est débattue. Bien que le lien entre le paraquat et la MP chez l'homme ait semblé fort dans le passé, la perspective la plus actuelle considère que la corrélation est faible (Weed, 2021). Quoi qu'il en soit, le paraquat a été utilisé avec succès pour des modèles animaux de MP, reproduisant des caractéristiques importantes de la maladie telles que l'augmentation des niveaux de -synucléine et des agrégations de -synucléine dans les neurones SNpc, conduisant à une perte de neurones dopaminergiques et à une altération du mouvement (Cristóvão et al., 2020).

Les hiPSC qui ont été différenciées en astrocytes et exposées au paraquat cessent de proliférer et présentent des taux accrus de SA- -gal, p16INK4a et IL6, indiquant un état de sénescence (Chinta et al., 2018). Les astrocytes dérivés de hiPSC présentaient également un nombre accru de foyers 53BP1 en raison de la régulation positive de la signalisation des dommages à l'ADN, qui stimule l'expression de la SASP (Chinta et al., 2018).

Il a également été démontré que d'autres produits chimiques toxiques pour l'environnement associés à la maladie de Parkinson, comme le pesticide roténone et la 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-pdioxine (TCDD), provoquent une sénescence prématurée des astrocytes humains de manière dose-dépendante ( Wan et al., 2014 ; González-Barbosa et al., 2017 ; Simmnacheret et al., 2020).

Le stress oxydatif et l’inflammation qui en résulte associés aux maladies neurodégénératives, à l’âge avancé non pathologique et à l’exposition aux toxines environnementales entraînent des niveaux élevés d’astrocytes sénescents (Bitto et al., 2010 ; Si et al., 2021).

Par exemple, l’hormone angiotensine II a été impliquée dans la production de radicaux libres intracellulaires, l’augmentation du stress oxydatif, la promotion du dysfonctionnement mitochondrial et l’accélération de l’inflammation liée au vieillissement (Benigni et al., 2010).

Il a également été démontré que l'angiotensine II provoque une sénescence dans les astrocytes humains cultivés d'une manière dépendante de la concentration en produisant un stress oxydatif superoxyde (Liu et al., 2011). Le transcriptome des astrocytes humains fœtaux rendus sénescents par une exposition transitoire au stress oxydatif a été caractérisé.

Sans surprise, les gènes associés au développement et à la différenciation neuronale ont été régulés négativement, ainsi que certains gènes liés à la réponse aux blessures, tandis que les gènes pro-inflammatoires ont été régulés positivement (Crowe et al., 2016).

INTERACTIONS ENTRE LA SYNUCLÉINOPATHIE ET ​​LA SÉNESCENCE NEUROGLIAL DANS LA MALADIE DE PARKINSON

Un cercle vicieux et auto-amplifiant

Les connexions physiologiques entre la névroglie sénescente et le développement de la synucléinopathie neuronale sont des cascades de stress oxydatif et d'inflammation.

Le cerveau est un organe hautement métaboliquement actif et consomme environ 20 % de l'oxygène basal chez l'homme (Cobley et al., 2018). Les radicaux libres sont abondants dans le cerveau et sont nécessaires à la délicate signalisation redox qui est essentielle à de nombreuses fonctions du SNC (Cobley et al., 2018 ; Franco et Vargas, 2018 ; van Leeuwenet al., 2020). Cependant, lorsque l’équilibre oxydatif favorise le stress cellulaire, des dommages cellulaires en résultent.

Selon la théorie des radicaux libres du vieillissement, une conséquence du métabolisme aérobie au cours de la vie est un dommage oxydatif qui entraîne le processus de vieillissement (Harman, 1956). Il a été démontré que le stress oxydatif du système nerveux central induit une sénescence neurogliale.

Les effets spécifiques du stress oxydatif sur les neuroglies qui conduisent à un état de sénescence comprennent des changements morphologiques, une fonction mitochondriale perturbée, une signalisation cellulaire altérée, un métabolisme cellulaire altéré, un ADN endommagé, des télomères raccourcis, une structure chromatine altérée, une protéostasie altérée et une DDR altérée (Correia-Melo et Passos, 2015 ; Vasileiou et al.,2019 ; Martínez-Cué et Rueda, 2020).

Le SASP pro-inflammatoire des astrocytes et des microglies sénescentes contribue à l'inflammation chronique de bas grade associée au vieillissement du SNC (Norden et Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué et Rueda, 2020). . L'inflammation du SNC contribue à la toxicité de la -synucléine qui entraîne la -synucléinopathie dans la MP.

La neuroinflammation est de plus en plus reconnue comme l'un des principaux contributeurs à la pathologie de la MP plutôt que comme un simple sous-produit du processus pathologique lui-même (Harms et al., 2021 ; Hirsch et Standaert, 2021). La neuroinflammation dans la MP implique à la fois le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. puisque le compromis BBB lié à la MP facilite l’entrée des cellules immunitaires périphériques dans le SNC (de Vries et al., 2012 ; Cardinale et al., 2021).

Les deux protéines du récepteur de type Nod (NLR), NLRP3 et NLRC4, font partie du système immunitaire inné, sont des activateurs de l'inflammasome dans la microglie et les astrocytes et activent la caspase-1 (Freeman et al., 2017).

L'activation de NLRP3 dans la microglie par les ROS conduit à la libération des cytokines pro-inflammatoires IL-1 et IL-18 (Kam et al., 2020). ROS peut également activer NLRC4 dans les astrocytes, provoquant également la libération d'IL-1 et d'IL-18 (Lim et al., 2019).

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