Neuromélanine dans la maladie de Parkinson : tyrosine hydroxylase et tyrosinase, partie 1

Abstrait:

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie liée au vieillissement et la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante après la maladie d'Alzheimer. Les principaux symptômes de la MP sont des troubles du mouvement accompagnés d'un déficit du neurotransmetteur dopamine (DA) dans le striatum dû à la mort cellulaire des neurones nigrostriataux DA.

Ces dernières années, de plus en plus d’études ont mis en évidence une relation étroite entre les troubles du mouvement et la mémoire. La mémoire et les capacités cognitives des personnes peuvent être améliorées grâce à un exercice approprié, mais une position assise prolongée et un manque d'exercice affecteront le système nerveux humain et entraîneront même un déclin cognitif, un affaiblissement de la mémoire et d'autres problèmes.

Tout d’abord, l’exercice peut favoriser la circulation sanguine dans le cerveau, augmentant ainsi l’apport de nutriments aux neurones, augmentant le métabolisme et favorisant la génération de nouveaux neurones. Cette amélioration peut augmenter la capacité et la flexibilité du cerveau tout en favorisant la formation et le maintien de réseaux neuronaux, améliorant ainsi la mémoire et les capacités d'apprentissage des personnes.

Deuxièmement, l'exercice peut également favoriser la circulation sanguine du corps et améliorer le métabolisme et le système immunitaire du corps, renforçant ainsi la résistance du corps et prévenant l'apparition de diverses maladies. Ces maladies affectent non seulement la santé physique des personnes, mais également leur cerveau, réduisant ainsi leurs capacités cognitives et leur mémoire.

De plus, grâce à un exercice approprié, les gens peuvent se libérer du stress physique et psychologique et soulager des émotions telles que l’anxiété, la tension et la dépression. Ces émotions affecteront non seulement l’état mental d’une personne, mais endommageront également le cerveau, affectant la mémoire et les capacités d’apprentissage des personnes. Par conséquent, un exercice approprié peut favoriser la santé physique et mentale et améliorer la mémoire et les capacités d’apprentissage des personnes.

En résumé, il existe une relation étroite entre les troubles du mouvement et la mémoire. Un exercice approprié peut favoriser la santé du corps et du cerveau et améliorer les capacités cognitives et la mémoire des personnes. Par conséquent, nous devons participer activement à des sports et maintenir un mode de vie sain pour améliorer notre santé physique et mentale et notre qualité de vie. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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Il existe deux principales caractéristiques histopathologiques dans la MP : les corps d'inclusion cytosoliques appelés corps de Lewy, constitués principalement de la protéine -synucléine, dont les oligomères produits par un mauvais repliement sont considérés comme neurotoxiques, provoquant la mort des cellules DA ; et des pigments noirs appelés neuromélanine (NM) qui sont contenus dans les neurones DA et diminuent nettement la PD.

La synthèse du NM humain est considérée comme similaire à celle de la mélanine dans les mélanocytes ; la synthèse de la mélanine dans la peau se fait via la DOPAquinone (DQ) par la tyrosinase, tandis que la synthèse de la NM dans la neurone DA via la DAquinone (DAQ) par la tyrosine hydroxylase (TH) et la décarboxylase de l'acide L-aminé aromatique (AADC).

La DA dans le cytoplasme est très réactive et est supposée être oxydée spontanément ou par une tyrosinase non identifiée en DAQ, puis synthétisée en NM. Il a été rapporté que l'accumulation intracellulaire de NM au-dessus d'un seuil spécifique est associée à la mort des neurones DA et aux phénotypes PD.

Cette revue rend compte des progrès récents dans la biosynthèse et la physiopathologie de la NM dans la MP.

Mots clés:

dopamine; lieu coeruleus; la mélanine; la neuromélanine; la norépinéphrine; Maladie de Parkinson ; substance noire ; la tyrosinase; tyrosine hydroxylase.

1. Neuromélanine (NM) dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie évolutive spécifique à l'homme, liée au vieillissement, et la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante après la maladie d'Alzheimer [1]. En 1817, James Parkinson publia à Londres « An Essay on the Shaking Palsy », la première description clinique complète d'un trouble appelé plus tard maladie de Parkinson. Les principaux symptômes de la MP sont des symptômes moteurs, tels que des tremblements, une bradykinésie, une rigidité et une instabilité posturale, ainsi que des symptômes non moteurs, notamment l'anosmie, la constipation, l'insomnie, les troubles du comportement en sommeil paradoxal (RBD), l'anxiété, la dépression, la fatigue et les troubles cognitifs. [1].

La plupart des MP sont sporadiques sans antécédents familiaux (sPD). Seulement 5 à 15 % des cas sont des MP familiales (fPD) [2,3]. La physiopathologie de la MP a été étudiée par analyse biochimique de cerveaux post-mortem de la maladie de Parkinson au milieu du 20e siècle [4-7].

Bien que la physiopathologie de la MP reste inconnue, on pense que la maladie est causée par les effets combinés de facteurs environnementaux et génétiques. Les principaux symptômes de la MP, qui est un trouble du mouvement, sont connus pour être causés par une diminution du neurotransmetteur dopamine (DA) dans le striatum des noyaux gris centraux en raison de la neurodégénérescence des neurones nigrostriataux DA et d'une supplémentation en DA par le précurseur direct L{ {0}},4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) est toujours la référence en matière de pharmacothérapie de la MP après cinq décennies depuis les années 1970 [1,7,8].

Le traitement par L-DOPA est très efficace pour soulager de nombreux symptômes fondamentaux de la MP, mais il n'empêche pas la progression de la neurodégénérescence et entraîne plus tard une diminution de l'inefficacité et divers effets secondaires tels que la dyskinésie [7,8].

La découverte des gènes responsables ou de susceptibilité de diverses fPD, depuis la fin du 20e siècle, a grandement favorisé l'élucidation du mécanisme moléculaire de la sPD [3] ; la fPD est appelée dans l'ordre de découverte des locus génétiques tels que PARK1 ( -synucléine, SNCA [9,10]) et PARK2 (parkine, PRKN [3,11,12]). Plus de 20 PARK ont été signalés. L'abréviation PARK est dérivée du nom PARKinson.

Les mutations de certaines génésines fPD sont considérées comme causales et également liées aux loci de susceptibilité dans la sPD, par exemple, le gène -synucléine (SNCA et PARK1) [9,10], la parkine (PARK2) [3,11], la kinase putative 1 induite par le PTEN. (PINK1 et PARK6) [13,14] et la kinase 2 répétée riche en leucine (LRRK2 et PARK8) [15-18].

Il existe deux principales caractéristiques histopathologiques de la MP dans les neurones nigrostriatalDA dégénératifs, à savoir les corps de Lewy et la réduction de la neuromélanine (NM) dans la substance noire (SN)(Figure 1) : (1) Friedrich Heinrich a décrit des corps d'inclusion cytosoliques appelés corps de Lewy en 1912. 19]. Les corps de Lewy contiennent la protéine -synucléine comme composant protéique principal, et les oligomères fibrillaires de la protéine -synucléine produits par un mauvais repliement sont présumés être beneurotoxiques et provoquer la mort des cellules DA [20].

Il a été découvert, en 1997, que la mutation du gène -synucléine (SNCA) provoquait une fPD dominante (PARK1) dans laquelle les neurones dopaminergiques dégénératifs contenaient à la fois des corps de Lewy contenant de la -synucléine et un pigment noir NM (9, 10).

Pour ces raisons, la protéine -synucléine a été étudiée de manière approfondie dans la mort neuronale DA dans la sPD. Cependant, une question restante est de savoir si les corps de Lewy sont observés dans les fPD dominantes telles que PARK1 (SNCA), mais pas dans les fPD récessives telles que PARK2 (PARKIN). (2) Une NM de pigment noir, observée dans le SN humain, augmente progressivement au cours du vieillissement normal chez les sujets sains [21].

Le NM est riche dans le cerveau des humains, mais sa présence est également signalée dans le cerveau des singes, des souris, des rats, des chiens et des chevaux [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], en 1919, a rapporté que la NM diminuait nettement dans le SN des cerveaux atteints de MP.

Une diminution de la NM dans certains neurones nigrostriataux DA du SN pars compacta (SNpc), visible à l'œil nu, est le principal signe histopathologique de la MP. Différent des corps de Lewy, la NM est observée dans la sPD, la fPD dominante et la fPD récessive.

La NM est également contenue dans les neurones à noradrénaline (NE) du locus coeruleus humain (LC), où les neurones NE dégénèrent également dans la MP. Contrairement à la protéine -synucléine des corps de Lewy qui a reçu une grande attention, la biosynthèse et la physiopathologie de la NM dans la MP restent moins connus. L'une des raisons est que l'élucidation des structures chimiques du NM a été difficile en raison du petit contenu uniquement présent dans le cerveau humain post-mortem.

Cependant, les propriétés chimiques et la voie de biosynthèse du NM ont été élucidées au cours des deux dernières décennies sur la base du développement de la micro-analyse chimique du NM isolé du SN de cerveaux humains post-mortem [25-27], et la physiopathologie du NM a été étudiée. a également été progressivement élucidée.

Figure 1. Deux caractéristiques histopathologiques de la MP dans la DA nigrostriatale. Les oligomères fibrillaires produits par un mauvais repliement sont présumés être neurotoxiques et provoquer la mort des cellules DA.

La neuromélanine (NM) est également liée à la neurodégénérescence et à la mort des cellules DA, car la NM atténue le stress oxydatif pour la neuroprotection. a-Syn, a-synucléine; NM, neuromélanine ; TH : tyrosine hydroxylase ; AADDécarboxylase d'acides aminés aromatiques ; ROS, espèces réactives de l'oxygène.

2. Biosynthèse de la neuromélanine (NM) : tyrosine hydroxylase et tyrosinase

Il a été estimé que le NM pigmenté dans le SN humain provenait de la DA et de la cystéine dans un rapport molaire de 2 : 1 [27.

Il a été rapporté que divers métabolites catécholiques sont incorporés dans NM dans les neurones dopaminergiques SN et les neurones NE dans le LC, formés par désamination oxydative des catécholamines par la monoamine oxydase (MAO) et après réduction et oxydation par l'aldéhyde déshydrogénase (ALDHand aldéhyde réductase (AR ) : DOPA, acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) et 3,4dihydroxyphényléthanol (DOPET) comme métabolites de la dopamine ; acide 3,4-dihydroxymandélique (DOMA) et 3,4-dihydroxyphényléthylène ; glycol (DOPEG) sous forme de métabolites NE [27-30] (Figure 2).
Sur la base de ces résultats, il a été proposé que la voie de biosynthèse du NM via l'oxydation de la DA en DAquinone (DAÃ) ou l'oxydation de la NE en NEquinone soit similaire à celle de la biosynthèse de la mélanine impliquant la voie intrinsèque de la DOPAquinone (DQ) dans la peau et les cheveux humains [31] .

De plus, il a été suggéré que divers métabolites catécholiques sont incorporés dans le NM, notamment DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET et DOPEG, qui sont des métabolites de DA et NE formés par désamination oxydative par la monoamine oxydase suivie d'une oxydation/réduction 29] (Figure 3).

Figure 2. Métabolisme des catécholamines. (DOPA) 3,4-dihydroxyphénylalanine ; (DA) dopamine ; (NE) norépinéphrine ; (FR) épinéphrine; (3-OMD) 3-O-méthyldopa ; (3MT) 3-méthoxytyramine ; (DOPAL) 3,4-dihydroxyphénylacétaldéhyde ; (NMN) normétanéphrine ; (DOPEGAL) 3,4-dihydroxyphénylglycolaldéhyde ; (MN) métanéphrine ; (MOPAL) 3-méthoxy4-hydroxyphénylacétaldéhyde ; (DOPAC) acide 3,4-dihydroxyphénylacétique ; (DOPET) 3,4-dihydroxyphényléthanol ; (MOPEGAL) 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycolaldéhyde ; (DOMA)3,4-acide dihydroxymandélique ; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroxylphényléthylèneglycol/3,4-dihydroxyphénylglycol ; HVA : acide homovanillique ; MOPET : 3-méthoxy-4-hydroxyphényléthanol ; (VMA) acide vanillylmandélique ; (MOPEG/MHPG) 3-méthoxy-4-hydroxyphényléthylèneglycol/3-méthoxy-4-hydroxyphénylgycol. (TH) tyrosine hydroxylase ; (AADC) acide aminé aromatiquedécarboxylase ; (DBH)dopamine- -hydroxylase ; (PNMT) phényléthanolamine N-méthyltransférase ; (COMT) catéchol-O-méthyltransférase ; (MAO) monoamine oxydase ; (ALDH) aldéhyde déshydrogénase ; (AR) aldéhyde réductase. Les noms des enzymes sont indiqués en italique par souci de clarté. Adapté de [28] avec des modifications mineures.

Figure 3. Synthèse de la neuromélanine en SN ou LC. Participation possible de divers métabolites des catécholamines connus pour être présents dans diverses régions du cerveau qui peuvent être incorporés dans la NMin, la substance noire (SN) ou le locus coeruleus (LC).

En plus du DA et du NE et des dérivés Cys correspondants, ces autres métabolites seraient également incorporés dans le NM. (O) représente les oxydants. Pris

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