Avantages neuroprotecteurs de l'exercice et de MitoQ sur la fonction de mémoire, la dynamique mitochondriale, le stress oxydatif et la neuroinflammation chez les rats vieillissants induits par le D-galactose, partie 3

3.4. Effet de l'exercice sur tapis roulant et de MitoQ sur l'expression de protéines inflammatoires et d'enzymes antioxydantes dans l'hippocampe de rats vieillissants induits par D-Gal

Il a été confirmé que TE et MitoQ affectent les protéines inflammatoires (COX-2, TNF-) et les enzymes antioxydantes (SOD-2, catalase) dans l'hippocampe de rats vieillissants (Figure 4).

Alors que les gens accordent davantage d’attention à la santé et à la longévité, les enzymes antioxydantes sont devenues un nutriment important dans notre alimentation quotidienne. Cela peut nous aider à résister aux dommages causés par les radicaux libres nocifs pour le corps, protégeant ainsi notre santé physique. Cependant, outre leur effet protecteur sur l’organisme, les enzymes antioxydantes sont également étroitement liées à notre mémoire.

Des études ont montré que les effets des radicaux libres peuvent non seulement affecter la santé physique, mais également notre cerveau. Les radicaux libres peuvent endommager nos cellules nerveuses et affecter directement notre mémoire et d’autres capacités cognitives. Cependant, les enzymes antioxydantes peuvent jouer un rôle clé dans la résistance aux dommages causés par les radicaux libres, gardant ainsi notre cerveau en bonne santé.

De plus, les enzymes antioxydantes contribuent également à favoriser la stabilité moléculaire, à prévenir l’inflammation et à réduire la mort des cellules neuronales. Ces effets contribuent tous à maintenir la santé de notre cerveau et peuvent contribuer à améliorer notre mémoire.

Certaines études ont également montré que si notre corps manque de suffisamment d’enzymes antioxydantes, cela peut entraîner un déclin cognitif, une perte de mémoire et d’autres maladies neurologiques. Par conséquent, consommer des aliments riches en enzymes antioxydantes, comme les légumes, les fruits, les noix et le poisson, contribue à protéger la santé de notre cerveau et à améliorer notre mémoire, nous rendant ainsi plus sains et plus énergiques.

En bref, les enzymes antioxydantes sont très importantes pour promouvoir à la fois notre santé physique et celle de notre cerveau. En consommant suffisamment de légumes, de fruits, de noix et de poisson, riches en enzymes antioxydantes, nous pouvons protéger notre corps et notre cerveau, améliorer notre mémoire et nous rendre plus sains et plus énergiques. On voit que nous devons améliorer notre mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car il a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et l'inflammation dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du cerveau. système nerveux. En outre, Cistanche peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Les niveaux d'expression des protéines inflammatoires différaient significativement entre les groupes de traitement (COX{{0}}, F4,34=148.171, p < {{10}}.0 01 ; TNF-, F4,34=33,645, p < 0,001). Les niveaux d'expression des enzymes antioxydantes différaient également de manière significative entre les groupes de traitement (SOD-2,F4,34=477,940, p < 0,001 ; catalase, F4,34=75,447, p < 0,001).

Les résultats du post-hoctest ont montré qu'il y avait un changement spectaculaire dans l'expression de COX-2, TNF-, SOD-2 et catalase entre les groupes Y-CON et D-CON.

Cependant, TE et MitoQ seuls ont réduit l'expression des protéines COX-2 et TNF régulée positivement par D-gal, et la combinaison de TE et de MitoQ a encore atténué les deux cytokines inflammatoires par rapport à MitoQ seul.

Ces résultats suggèrent que l'administration de D-gal induit une neuroinflammation, tandis que TE et MitoQ ont des effets anti-inflammatoires sur l'hippocampe. De plus, TE et MitoQ seuls ont augmenté la réduction induite par le D-gal de l'expression de la SOD-2 et de la protéine catalase.

La SOD-2 a encore augmenté dans le groupe D-COMBI par rapport au traitement par MitoQ seul et par TE seul. Ces résultats suggèrent que l'administration de D-gal induit également des ROS dans l'hippocampe, tandis que le traitement par TE et MitoQ rétablit le stress oxydatif induit par l'âge.

Figure 4. Effet de l'exercice sur tapis roulant et de MitoQ sur l'expression de protéines inflammatoires et d'enzymes antioxydantes dans l'hippocampe de rats vieillissants induits par D-gal. (A) Western blots représentatifs de protéines inflammatoires (COX-2, TNF-) et d'enzymes antioxydantes (SOD-2, Catalase). (B – E) Analyse densitométrique des bandes de Western blot normalisées à -Actine.

Les données présentées dans le Western blot sont des moyennes provenant de sept cerveaux de rats. -Actin a été étudié en tant que contrôle interne. Le test Bonferronipost hoc a été utilisé après ANOVA. Les valeurs sont des moyennes ± SEM. a Désigne une différence statistique par rapport au groupe Y-CON.

b Désigne une différence statistique par rapport au groupe D-CON. c Dénote une différence statistique par rapport au groupe D-TE. d Dénote une différence statistique par rapport au groupe D-MI (p < 0,05).

3.5. Effet de l'exercice sur tapis roulant et de MitoQ sur l'apprentissage et la mémoire chez les rats vieillissants induits par D-Gal

Pour déterminer les améliorations fonctionnelles du traitement TE et MitoQ dans l'hippocampe vieillissant induit par D-gal, nous avons effectué le labyrinthe d'eau de Morris et des tests d'évitement passif pour évaluer l'apprentissage et la mémoire (Figure 5).

Le test d'évitement passif a démontré des différences significatives entre les groupes de traitement (temps de latence de rétention, F4, 59=69,131, p < 0,001 ; Figure 5A). Le test post hoc a montré qu'une diminution significative du temps de latence de rétention a été observée dans le groupe D-CON par rapport au groupe Y-CON. Cependant, il y avait une augmentation significative du temps de latence de rétention dans le groupe D-TE, mais pas dans le groupe DMI, par rapport au groupe D-CON.

En plus des résultats du test du labyrinthe aquatique de Morris (Figure 5B, C), les temps de latence d'évasion et les distances d'évasion différaient de manière significative entre les groupes de traitement (temps de latence d'évasion, F4, 59=31, 565, p < 0. 001 ; distance de fuite, F4,59=10.833, p < 0,001).

Le test post-hoc a montré qu'il y avait une augmentation significative des temps de latence et des distances d'échappement dans le groupe D-CON par rapport au groupe Y-CON. Le temps de latence d'échappement a augmenté de manière significative dans les groupes D-TE et D-COMBI par rapport au groupe D-CON.

Cependant, la distance de fuite n'était pas significative dans tous les groupes d'intervention par rapport au groupe D-CON. Ces résultats suggèrent que le TE seul restaure la déficience de l'apprentissage et de la fonction de mémoire induite par le D-gal.

4. Discussion

Le déclin cognitif associé à l’âge est étroitement lié au vieillissement cérébral. Il est extrêmement utile de retarder le vieillissement cérébral, même si cela constitue une partie inévitable du processus de vieillissement.

Dans cette étude, nous avons étudié les effets préventifs du TE et du MitoQ sur les troubles cognitifs associés au vieillissement cérébral. Il a été constaté que le D-gal altère partiellement la dynamique mitochondriale en augmentant et en diminuant la fission et la fusion mitochondriales dans l'hippocampe, respectivement. De plus, le D-gal a augmenté l'inflammation et l'expression de NOX, entraînant une diminution de la fonction cognitive dépendante de l'hippocampe liée à l'apprentissage et à la mémoire.

Cependant, TE a restauré efficacement ces conditions pathologiques et a empêché le déclin cognitif. Le traitement MitoQ à lui seul a amélioré les effets du vieillissement sur l'inflammation et les enzymes antioxydantes, mais n'a pas induit de changements significatifs dans la dynamique mitochondriale ou la fonction cognitive.

Indépendamment des effets synergiques ou additifs des mesures de résultats liées au vieillissement cérébral, nos résultats suggèrent que TE ou MitoQ ont un rôle potentiel en tant que traitements non pharmacologiques pour prévenir ou ralentir le déclin cognitif lié au vieillissement.

La dynamique mitochondriale déséquilibrée est étroitement liée à diverses maladies liées au vieillissement et est très importante pour la survie cellulaire (36,37). Dans cette étude, le groupe D-CON traité avec D-gal pour induire le vieillissement a présenté une expression accrue des protéines liées à la fission mitochondriale Drp1 et Fis1 et une expression diminuée des protéines liées à la fusion mitochondriale Mfn1, Mfn2 et Opa1.

Ces résultats indiquent qu'une fission mitochondriale excessive a entraîné une réduction partielle de la fonction mitochondriale. D'autre part, TE a diminué l'expression des protéines liées à la fission mitochondriale et a augmenté l'expression des protéines liées à la fusion mitochondriale, aidant ainsi à maintenir l'homéostasie mitochondriale.

Dans le résultat de MitoQ, seules la protéine de fusion Mfn1 et la protéine de fission Fis1 ont montré des tendances similaires à celles de TE, mais l'expression des autres protéines (Mfn2, Opa1 et Drp1) ne différait pas de celle du groupe D-CON.

Des études antérieures utilisant des systèmes de culture cellulaire ont démontré que MitoQ améliorait l'équilibre dynamique mitochondrial perturbé par le stress oxydatif [38], ainsi que la fission mitochondriale dans un modèle pharmacologique de la maladie de Parkinson, induisant une fragmentation mitochondriale [39], ce qui est incompatible avec nos résultats d'expériences in vivo en raison de facteurs méthodologiques. différences entre les expériences in vitro et in vivo.

Par conséquent, d'autres études utilisant notre modèle animal sont justifiées sur l'utilisation de MitoQ et la dynamique mitochondriale, y compris des considérations sur la dose et la durée du traitement.

L'analyse de NOX a révélé que le groupe D-CON présentait une expression accrue de p47 phox, gp91phox et p22 phox dans l'hippocampe par rapport au groupe Y-CON.

En outre, l’analyse IHC a révélé une immunoréactivité accrue de p22 phox dans le cortex cérébral et la région hippocampique CA3. Ces résultats sont cohérents avec une étude précédente rapportant que le D-gal augmentait l'expression de NOX dans un modèle de vieillissement induit par le D-gal (40).

D’autre part, TE a régulé négativement l’expression des sous-unités p47 phox, gp91 phox et p22phox de NOX2. En d’autres termes, TE a inhibé efficacement l’expression de NOX, ce qui peut induire des ROS.

Cette découverte concorde avec une étude dans laquelle l'entraînement physique a réduit l'activité des NOX et restauré la masse musculaire squelettique chez des rats souffrant d'insuffisance cardiaque (41) et avec une étude dans laquelle le TE a régulé négativement l'expression des NOX dans l'aorte d'un modèle d'obésité induite par un régime riche en graisses (42).

Notamment, MitoQ, qui a affecté la dynamique mitochondriale, a exercé un effet positif important sur l'activité des NOX. Le traitement par MitoQ seul a diminué l'activité des NOX, de manière similaire à celle du TE. Sans surprise, les mêmes résultats ont également été observés pour le traitement combiné TE et MitoQ.

Une étude pertinente a rapporté l'effet protecteur du MitoQ contre le stress oxydatif sur l'ADNmt via l'activation de la signalisation Nrf2/ARE, qui est un facteur décisif dans la protection des cellules contre le stress oxydatif (43).

Par conséquent, nos résultats suggèrent que l'exercice et MitoQ pourraient améliorer le stress oxydatif induit par le vieillissement via les voies de signal liées aux NOX [44, 45]. Pour étudier les effets du vieillissement induit par le D-gal sur la neuroinflammation, nous avons également analysé les modèles d'expression de la protéine spécifique aux astrocytes. le marqueur GFAP, les facteurs proinflammatoires COX-2 et TNF-, ainsi que les enzymes antioxydantes SOD-2 et la catalase dans le cortex cérébral et la DG de l'hippocampe.

Nous avons observé des changements morphologiques avec la coloration anti-GFAP ; les corps cellulaires et les dendrites étaient plus larges et plus fortement colorés dans le groupe D-CON par rapport au groupe Y-CON.

Ceci suggère que le vieillissement est étroitement lié à la gliose, dans laquelle l'activation des astrocytes dans le cortex cérébral et la DG de l'hippocampe entraîne une augmentation de la neuroinflammation.

TE et MitoQ ont régulé négativement l'expression de GFAP, diminuant ainsi la neuroinflammation. Ces résultats concordent avec la découverte selon laquelle le D-gal augmente l'expression du GFAP dans le tissu cérébral [46], que l'activité des astrocytes provoque des réponses immunitaires innées et adaptatives [47] et que les astrocytes dans le tissu cérébral lésé présentent une expression élevée du GFAP [48].

Cette étude a confirmé les conclusions d'études précédentes selon lesquelles le vieillissement est étroitement associé à la neuroinflammation. Cependant, nous avons également constaté que TE et MitoQ atténuaient efficacement cette neuroinflammation.

Plus précisément, le traitement MitoQ a démontré un effet plus net dans le cortex cérébral que dans le DG de l'hippocampe. Les facteurs proinflammatoires COX-2et TNF- ont démontré une expression élevée après le traitement par D-gal, mais TE et MitoQ ont efficacement atténué ce phénomène.

Les mécanismes sous-jacents aux effets anti-inflammatoires de l’exercice n’ont pas été élucidés. Cependant, si l’on considère l’hypothèse d’une réduction de graisse [49], l’augmentation des niveaux d’activité physique utilisera activement l’énergie stockée dans les adipocytes et la diminution de la masse grasse corporelle qui en résulterait pourrait être liée à une diminution des facteurs pro-inflammatoires sécrétés par les adipocytes.

De plus, le traitement TE et MitoQcombination a augmenté l'expression des enzymes antioxydantes SOD-2 et catalase. Cela concorde avec d'autres études rapportant une augmentation des niveaux d'enzymes antioxydantes chez les rats vieillissants après un exercice [50] ou un traitement MitoQ [51].

Ainsi, les résultats de notre étude indiquent que l’exercice et MitoQ ont contribué à réduire l’inflammation et à favoriser la fonction antioxydante des tissus cérébraux.

Nous avons utilisé le labyrinthe d'eau bien étudié de Morris et les tests d'évitement passif pour déterminer si TE et MitoQ pouvaient supprimer le déclin cognitif couramment observé au cours du vieillissement, y compris l'apprentissage et la mémoire.

Le groupe D-CON a mis beaucoup plus de temps (temps de latence d'évasion) et a parcouru plus loin (distance d'évasion) que le groupe Y-CON pour trouver la plate-forme d'évacuation dans le test du labyrinthe aquatique. Cela démontre que le vieillissement induit par le D-gal réduit la capacité d'apprentissage et de mémoire chez les animaux de laboratoire. D’un autre côté, TE a réduit le temps de latence d’échappement, démontrant que TE a efficacement restauré l’apprentissage spatial et la mémoire.

La distance de fuite a également légèrement augmenté, mais cela a été jugé dû à l'augmentation de la vitesse de déplacement des animaux après TE. De même, dans la tâche d'évitement passif, le groupe D-CON a mis moins de temps pour entrer dans la chambre arrière sombre depuis la chambre avant lumineuse (temps de latence de rétention) par rapport au groupe Y-CON, ce qui indique une mémoire altérée.

Les résultats du labyrinthe aquatique et des tests d'évitement passif suggèrent que l'ET peut inhiber efficacement le déclin cognitif, y compris l'apprentissage et la mémoire, qui peuvent survenir au cours du vieillissement. Une étude précédente a rapporté que l'administration de MitoQ pendant 5 mois améliorait la déficience de la rétention de la mémoire spatiale dans un modèle transgénique de la maladie d'Alzheimer [52].

Contrairement à cet apport à long terme, nos résultats ont montré qu'une période relativement plus courte de traitement par MitoQ n'a pas réussi à améliorer le déclin cognitif induit par l'âge. Étant donné que le traitement par MitoQ a des effets positifs sur l'inflammation, les NOX et les enzymes antioxydantes dans notre étude, une période plus longue de traitement par MitoQ peuvent être nécessaires pour prévenir les dysfonctionnements cognitifs liés au vieillissement.

L'hippocampe est généralement considéré comme la région cérébrale la plus importante pour l'apprentissage et la mémoire [53]. Considérant que les animaux présentant une lésion de l'hippocampe présentent un apprentissage et une mémoire réduits [54], les effets d'amélioration cognitive et de mémoire de l'ET peuvent être compris en termes d'augmentation de la neuroplasticité et de la neurogenèse et de diminution du stress oxydatif et de l'inflammation.

Cependant, malgré la réduction du stress oxydatif et de l’inflammation, MitoQ n’a pas montré d’effet clair sur l’apprentissage et la mémoire. Ces résultats sont cohérents avec une étude précédente portant sur des souris âgées (19 mois), dans laquelle l'exercice, mais pas un régime contenant des antioxydants, a amélioré la fonction de mémoire [6].

Nous supposons qu'une explication possible de la raison pour laquelle le MitoQ n'a pas amélioré le dysfonctionnement cognitif induit par l'âge était que, contrairement au TE, le MitoQ n'améliore pas la fonction circulatoire (comme l'augmentation de l'apport d'oxygène et de nutriments et l'élimination des déchets et du CO2 via la contraction musculaire), et , en particulier, n'a aucun effet sur le métabolisme énergétique dans le cerveau (comme une augmentation des niveaux de neurotransmetteurs ou de facteurs neurotrophiques, tels que le facteur de croissance nerveuse ou le facteur neurotrophique dérivé du cerveau) [55-57].

Cela ne reste cependant qu’une hypothèse puisque ces facteurs n’ont pas été examinés dans la présente étude. Néanmoins, nos résultats suggèrent que MitoQ n’a pas affecté la neuroplasticité et la neurogenèse nécessaires à l’amélioration de la fonction cognitive réelle.

5. Conclusions

Dans cette étude, nous avons confirmé que le vieillissement induit par le D-gal était associé à des troubles cognitifs affectant l'apprentissage et la mémoire en raison d'un déséquilibre entre la fusion et la fission mitochondriales, une inflammation accrue, une réduction des niveaux d'enzymes antioxydantes et l'activation des NOX. Cependant, l’ET a amélioré ces effets pathologiques et prévenu le déclin cognitif lié au vieillissement cérébral.

Le traitement par MitoQ a montré des effets positifs sur l’inflammation, les enzymes antioxydantes et l’expression de NOX, mais n’a pas amélioré la dynamique mitochondriale ni les capacités cognitives. À son tour, contrairement à notre hypothèse, la combinaison de TE et MitoQ n'a induit aucun effet synergique ou additif sur les mesures de résultats que nous avons étudiées dans cette étude.

Cependant, nos résultats démontrent qu’un traitement avec des antioxydants ciblant les mitochondries, tels que MitoQ, peut produire des effets positifs. En particulier, l’activité physique, telle que l’ET, prévient plus efficacement les déficiences cognitives liées au vieillissement, notamment l’apprentissage et la mémoire. Par conséquent, nous proposons que l'importance de l'activité physique régulière soit soulignée en tant que traitement non pharmacologique efficace pour améliorer et prévenir le déclin cognitif chez les personnes âgées.

Contributions des auteurs : Conceptualisation, J.-HJ, J.-YC et E.-BK ; Méthodologie, J.-HK ; Administration de projets, J.-YC ; Surveillance, E.-BK; Validation, J.-HK et JSY ; Rédaction-projet original,J.-HJ et J.-HK ; Rédaction-révision et édition, JSY, J.-YC et E.-BK Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Cette recherche a été financée par la subvention de recherche de l’Université de Daejeon (numéro de subvention 20180160).

Déclaration du comité d'examen institutionnel : l'étude a été approuvée par le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'université nationale sportive de Corée (code de protocole KNSU-IACUC-2018-05).

Déclaration de disponibilité des données : Les données présentées dans cette étude sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant.

Remerciements : Nous remercions Dong-Won Kim pour son aide dans l'expérience de transfert Western et la manipulation des animaux.

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude ; dans la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données ; dans la rédaction du manuscrit, ou dans la décision de publier les résultats.

Références

1. Keller, JN Neuropathologie liée à l'âge, déclin cognitif et maladie d'Alzheimer. Vieillissement Res. Rév.2006, 5, 1–13. [Référence croisée]

2. Rowe, JW ; Kahn, RL Vieillir avec succès. Gérontologue 1997, 37, 433-440. [Référence croisée] [PubMed]

3. Van Praag, H. ; Lucero, MJ; Oui, GW ; Stecker, K. ; Heivand, N. ; Zhao, C. ; Yip, E. ; Afanador, M. ; Schroeter, H. ; Hammerstone, J.; et al. Le flavanol (-)épicatéchine d'origine végétale améliore l'angiogenèse et la rétention de la mémoire spatiale chez la souris. J. Neurosci. 2007, 27, 5869-5878. [Référence croisée] [PubMed]

4. Yook, JS ; Rakwal, R. ; Shibata, J. ; Takahashi, K. ; Koizumi, H. ; Shima, T. ; Ikemoto, MJ ; Oharomari, LK ; McEwen, BS; Le soja, H.Leptin dans l'hippocampe, médie les bienfaits d'un exercice léger grâce à un antioxydant sur la neurogenèse et la mémoire. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2019, 116, 10988-10993. [Référence croisée] [PubMed]

5. Bhattacharya, savoirs traditionnels ; Pence, B.D. ; Ossira, JM; Gibbons, TE; Pérez, S. ; McCusker, RH; Kelley, KW; Johnson, RW; Woods, JA; Rhodes, JS L'exercice, mais pas le (-)-épigallocatéchine -3-gallate ou -alanine, améliore la forme physique, la plasticité cérébrale et les performances comportementales chez la souris. Physiol. Comportement. 2015, 145, 29-37. [Référence croisée] [PubMed]

6. Gibbons, TE; Pence, B.D. ; Pierre, G. ; Ossira, JM; Mach, SC ; Bhattacharya, savoirs traditionnels ; Pérez, S. ; Martin, SA ; McCusker, RH; Kelley,KW; et coll. La course volontaire sur roue, mais pas un régime contenant du (-)-épigallocatéchine-3-gallate et -alanine, améliore l'apprentissage, la mémoire et la neurogenèse de l'hippocampe chez les souris âgées. Comportement. Cerveau Res. 2014, 272, 131-140. [Référence croisée] [PubMed]

7. Nam, SM; Seo, M. ; Référencement, JS ; Rhim, H. ; Nahm, SS ; Cho, IH ; Chang, BJ; Kim, HJ ; Choi, SH; Non, SY L'acide ascorbique atténue le vieillissement cérébral induit par le D-galactose en augmentant la neurogenèse hippocampique et en améliorant la fonction de mémoire. Nutriments 2019,11, 176. [CrossRef] [PubMed]

8. Archer, SL Dynamique mitochondriale – fission et fusion mitochondriales dans les maladies humaines. N. Engl. J.Méd. 2013, 369, 2236-2251.[CrossRef]

9. Hall, AR ; Burke, N. ; Dongworth, RK ; Hausenloy, DJ Protéines de fusion et de fission mitochondriales : nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre les maladies cardiovasculaires. Frère. J. Pharmacol. 2014, 171, 1890-1906. [Référence croisée]

10. Zhan, M. ; Brooks, C. ; Liu, F. ; Soleil, L. ; Dong, Z. Dynamique mitochondriale : mécanismes de régulation et rôle émergent en physiopathologie rénale. Rein Int. 2013, 83, 568-581. [Référence croisée]

11. Tenu, Nouveau-Mexique ; Houtkooper, RH Voies de contrôle de la qualité des mitochondries en tant que déterminants de la santé métabolique. Essais biologiques 2015, 37,867–876. [Référence croisée] [PubMed]

12. López-Otín, C. ; Blasco, MA ; Perdrix, L. ; Serrano, M. ; Kroemer, G. Les caractéristiques du vieillissement. Cellule 2013, 153, 1194-1217. [CrossRef][PubMed]

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